აპოპტოზის მორფოლოგიური გამოვლინებები. აპოპტოზი - ფუნქციები, მექანიზმები უჯრედის აპოპტოზის ეტაპები
![აპოპტოზის მორფოლოგიური გამოვლინებები. აპოპტოზი - ფუნქციები, მექანიზმები უჯრედის აპოპტოზის ეტაპები](https://i0.wp.com/tiensmed.ru/news/uimg/ac/apoptoz-w2c.jpg)
აპოპტოზი
სხეულში უჯრედების სიკვდილი შეიძლება მოხდეს 2 გზით: ნეკროზიდა აპოპტოზი.
აპოპტოზი– ეს არის უჯრედის სიკვდილის სახეობა, რომელშიც თავად უჯრედი აქტიურად მონაწილეობს მისი სიკვდილის პროცესში, ე.ი. ხდება უჯრედების თვითგანადგურება. აპოპტოზი, ნეკროზისგან განსხვავებით, აქტიური პროცესია; ეტიოლოგიური ფაქტორების ზემოქმედების შემდეგ, იწყება გენეტიკურად დაპროგრამებული რეაქციების კასკადი, რომელსაც თან ახლავს გარკვეული გენების გააქტიურება, ცილების, ფერმენტების სინთეზი, რაც იწვევს უჯრედების ეფექტურ და სწრაფ მოცილებას. ქსოვილი.
აპოპტოზის მიზეზები.
1. ემბრიოგენეზის დროს აპოპტოზი მნიშვნელოვან როლს ასრულებს სხვადასხვა ქსოვილის პრიმორდიების განადგურებასა და ორგანოების წარმოქმნაში.
2. დაბერებული უჯრედები, რომლებმაც დაასრულეს განვითარების ციკლი, მაგალითად, ლიმფოციტები, რომლებმაც ამოწურეს ციტოკინების მარაგი, განიცდიან აპოპტოზს.
3. მზარდ ქსოვილებში ქალიშვილი უჯრედების გარკვეული ნაწილი განიცდის აპოპტოზს. მომაკვდავი უჯრედების პროცენტული მაჩვენებელი შეიძლება დარეგულირდეს სისტემური და ადგილობრივი ჰორმონებით.
4. აპოპტოზის მიზეზი შეიძლება იყოს მავნე ფაქტორების სუსტი ზემოქმედება, რამაც უფრო დიდი ინტენსივობით შეიძლება გამოიწვიოს ნეკროზი (ჰიპოქსია, მაიონებელი გამოსხივება, ტოქსინები და ა.შ.)
აპოპტოზის პათოგენეზი:
უჯრედი განიცდის აპოპტოზს, თუ ბირთვში მოხდა დნმ-ის დაზიანება, რომლის გამოსწორება შეუძლებელია სარემონტო სისტემის მიერ. ამ პროცესს აკონტროლებს ცილა, რომელიც კოდირებულია p53 გენით. თუ შეუძლებელია დნმ-ის დეფექტის აღმოფხვრა, აპოპტოზის პროგრამა აქტიურდება p53 ცილის გავლენით.
ბევრ უჯრედს აქვს რეცეპტორები, რომელთა ზემოქმედება იწვევს აპოპტოზის გააქტიურებას. ყველაზე შესწავლილი არის Fas რეცეპტორი, რომელიც გვხვდება ლიმფოციტებზე და სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი-ალფა (TNF-α) რეცეპტორი, რომელიც გვხვდება ბევრ უჯრედზე. ეს რეცეპტორები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ავტორეაქტიული ლიმფოციტების მოცილებაში და უჯრედების პოპულაციის ზომის მუდმივობის რეგულირებაში უკუკავშირით.
აპოპტოზი შეიძლება გააქტიურდეს სხვადასხვა მეტაბოლიტებითა და ჰორმონებით: ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინები, სტეროიდული ჰორმონები, აზოტის ოქსიდი (NO) და თავისუფალი რადიკალები.
უჯრედის აპოპტოზი აქტიურდება ქსოვილებში ჟანგბადის ნაკლებობისას. მისი გააქტიურების მიზეზი შესაძლოა იყოს თავისუფალი რადიკალების მოქმედება, ენერგიაზე დამოკიდებული დნმ-ის აღდგენის პროცესების დარღვევა და ა.შ.
უჯრედები, რომლებმაც დაკარგეს კონტაქტი უჯრედგარე მატრიქსთან, სარდაფურ მემბრანასთან ან მეზობელ უჯრედებთან, განიცდიან აპოპტოზს. სიმსივნურ უჯრედებში აპოპტოზის ამ მექანიზმის დაკარგვა იწვევს მეტასტაზების უნარის გაჩენას.
ზოგიერთ ვირუსულ ცილას შეუძლია უჯრედის აპოპტოზის გააქტიურება ინფიცირებულ უჯრედში ვირუსის თვითშეკრების შემდეგ. მეზობელი უჯრედების მიერ აპოპტოზური სხეულების შეწოვა იწვევს მათ ვირუსით დაინფიცირებას. შიდსის ვირუსს ასევე შეუძლია გაააქტიუროს არაინფიცირებული უჯრედების აპოპტოზი, რომლებსაც აქვთ CD4 რეცეპტორი ზედაპირზე.
ასევე არსებობს ფაქტორები, რომლებიც ხელს უშლის აპოპტოზს. ბევრ მეტაბოლიტს და ჰორმონს, მაგალითად, სასქესო ჰორმონებს და პროანთებითი ციტოკინებს, შეუძლიათ აპოპტოზის შენელება. აპოპტოზი შეიძლება მკვეთრად შენელდეს უჯრედების სიკვდილის მექანიზმის დეფექტების გამო, მაგალითად, p53 გენის მუტაციით ან გენების გააქტიურებით, რომლებიც აფერხებენ აპოპტოზს (bcl-2). ბევრ ვირუსს აქვს აპოპტოზის დათრგუნვის უნარი უჯრედის გენომში საკუთარი დნმ-ის ინტეგრირების შემდეგ საკუთარი სტრუქტურული ცილების სინთეზის პერიოდში.
აპოპტოზის მორფოლოგიური გამოვლინებები
აპოპტოზს აქვს თავისი განმასხვავებელი მორფოლოგიური ნიშნები, როგორც სინათლის ოპტიკურ, ასევე ულტრასტრუქტურულ დონეზე. ყველაზე მკაფიოდ მორფოლოგიური ნიშნები ვლინდება ელექტრონული მიკროსკოპით. უჯრედი, რომელიც განიცდის აპოპტოზს, ახასიათებს:
უჯრედის შეკუმშვა.უჯრედი მცირდება ზომით; ციტოპლაზმა უფრო მკვრივი ხდება; ორგანელები, რომლებიც შედარებით ნორმალურად გამოიყურება, უფრო კომპაქტურად არიან განლაგებული. ვარაუდობენ, რომ უჯრედის ფორმისა და მოცულობის დარღვევა ხდება აპოპტოზურ უჯრედებში ტრანსგლუტამინაზასა და ცისტეინის პროტეაზების (კასპაზების) გააქტიურების შედეგად. ფერმენტების პირველი ჯგუფი იწვევს ციტოპლაზმურ პროტეინებში ჯვარედინი კავშირების წარმოქმნას, რაც იწვევს უჯრედის მემბრანის ქვეშ ერთგვარი მემბრანის წარმოქმნას, როგორიცაა კერატინიზებული ეპითელური უჯრედები, ხოლო ფერმენტების მეორე ჯგუფი ანადგურებს ციტოზოლში არსებულ ცილებს.
ქრომატინის კონდენსაცია.ეს არის აპოპტოზის ყველაზე დამახასიათებელი გამოვლინება. დნმ იშლება ენდონუკლეაზებით იმ ადგილებში, რომლებიც აკავშირებენ ცალკეულ ნუკლეოსომებს, რის შედეგადაც წარმოიქმნება დიდი რაოდენობით ფრაგმენტები, რომლებშიც ბაზის წყვილების რაოდენობა იყოფა 180-200-ზე, რომლებიც შემდეგ კონდენსირდება ბირთვის მემბრანის ქვეშ. ბირთვი შეიძლება დაიშალოს ორ ან მეტ ფრაგმენტად.
აპოპტოზური სხეულების ფორმირება.აპოპტოზურ უჯრედში წარმოიქმნება უჯრედის მემბრანის ღრმა ინვაგინაციები, რაც იწვევს უჯრედის ფრაგმენტების გამოყოფას, ე.ი. მემბრანით გარშემორტყმული აპოპტოზური სხეულების წარმოქმნა, რომელიც შედგება ციტოპლაზმისა და მჭიდროდ განლაგებული ორგანელებისგან, ბირთვული ფრაგმენტებით ან მის გარეშე.
ფაგოციტოზიაპოპტოზური უჯრედები ან სხეულები განხორციელებულია მიმდებარე ჯანსაღი უჯრედებით, როგორც მაკროფაგებით, ასევე პარენქიმებით. აპოპტოზური სხეულები სწრაფად ნადგურდება ლიზოსომებში და მიმდებარე უჯრედები ან მიგრირებენ ან იყოფიან, რათა შეავსონ უჯრედის სიკვდილით დაცლილი სივრცე.
ჰემატოქსილინით და ეოზინით შეღებვისას აპოპტოზი გამოვლინდება ცალკეულ უჯრედებში ან უჯრედების მცირე ჯგუფებში. აპოპტოზურ უჯრედებს აქვთ მრგვალი ან ოვალური ფორმა, ინტენსიურად ეოზინოფილური ციტოპლაზმა ბირთვული ქრომატინის მკვრივი ფრაგმენტებით. ვინაიდან უჯრედების შეკუმშვა და აპოპტოზური სხეულების წარმოქმნა ხდება სწრაფად და ისევე სწრაფად ფაგოციტოზდება, იშლება ან გამოიყოფა ორგანოს სანათურში, აპოპტოზი ვლინდება ჰისტოლოგიურ პრეპარატებში მისი მნიშვნელოვანი სიმძიმის შემთხვევაში. გარდა ამისა, აპოპტოზს - ნეკროზისგან განსხვავებით - არასოდეს ახლავს ანთებითი რეაქცია, რაც ასევე ართულებს მის ჰისტოლოგიურ გამოვლენას.
აპოპტოზის ადრეულ სტადიაზე უჯრედების იდენტიფიცირებისთვის გამოიყენება სპეციალური იმუნოჰისტოქიმიური კვლევები, მაგალითად, გააქტიურებული კასპაზების გამოვლენა ან TUNEL მეთოდი, რომელიც ასახავს ენდონუკლეაზებით გატეხილ დნმ-ს.
აპოპტოზის მნიშვნელობა.
1. აპოპტოზს დიდი მნიშვნელობა აქვს ემბრიოგენეზში (იმპლანტაციისა და ორგანოგენეზის ჩათვლით). უჯრედთაშორის სივრცეებში დაქვეითებულმა სიკვდილმა შეიძლება გამოიწვიოს სინდაქტილია, ხოლო ჭარბი ეპითელიუმის აპოპტოზის არარსებობა პალატინის პროცესების ან ნერვული მილის მიმდებარე ქსოვილების შერწყმისას იწვევს ორივე მხარეს ქსოვილების შერწყმის დარღვევას, რაც გამოიხატება ნაპრალით. მყარი სასი და დეფექტი ქსოვილებში, რომელიც ზღუდავს ზურგის არხს, შესაბამისად (spina bifida).
2. აპოპტოზი მნიშვნელოვან როლს ასრულებს უჯრედული შემადგენლობის მუდმივობის შენარჩუნებაში, განსაკუთრებით ჰორმონებისადმი მგრძნობიარე ქსოვილებში. აპოპტოზის შენელება იწვევს ქსოვილების ჰიპერპლაზიას, აჩქარებას - ატროფიას. ის მონაწილეობს მენსტრუალური ციკლის დროს ენდომეტრიუმის გამოყოფაში, მენოპაუზის დროს საკვერცხეებში ფოლიკულების ატრეზიაში და ლაქტაციის შეწყვეტის შემდეგ მკერდის ქსოვილის რეგრესიაში.
3. ამჟამად შესწავლილია დიდი რაოდენობით მედიკამენტები, რომლებიც მიზნად ისახავს გარკვეულ ქსოვილებში აპოპტოზის რეგულირებას. ამრიგად, იმუნოკომპეტენტური უჯრედების დაჩქარებული აპოპტოზი შეიძლება გამოყენებულ იქნას აუტოიმუნური დაავადებების სამკურნალოდ და ტრანსპლანტაციის უარყოფის თავიდან ასაცილებლად, ხოლო აპოპტოზის შენელება შეიძლება გამოყენებულ იქნას იშემიის, გაზრდილი გარეგანი წნევის ან დროებით არააქტიურ ქსოვილებში აპოპტოზის თავიდან ასაცილებლად. ვირუსული ინფექციების დროს აპოპტოზის შენელება ხელს უშლის ინფექციის გავრცელებას მეზობელ უჯრედებზე.
4. ყველა სიმსივნეში სიმსივნურ უჯრედებში აპოპტოზი დაქვეითებულია. ეს დაშლა შეიძლება მოხდეს აპოპტოზის სხვადასხვა სტადიაზე, მაგალითად, შეიძლება მოხდეს p53 გენის მუტაცია, რაც იწვევს იმ ფაქტს, რომ მუტანტის p53 ცილა დაგროვდება უჯრედში ჭარბი რაოდენობით, მაგრამ არ გამოიწვევს აპოპტოზს, მიუხედავად დეფექტებისა. უჯრედის გენომი, რომელიც გამოიწვევს დარღვეული გენომის მქონე უჯრედების გამრავლებას და ყოველი შემდგომი გაყოფით დნმ-ის დარღვევები დაგროვდება. ზოგჯერ ნორმალური, ან „ველური“ p53 ცილა შეიძლება დაგროვდეს სიმსივნურ უჯრედებში, თუ აპოპტოზის მექანიზმის რღვევა სხვა დონეზე ხდება. ქრონიკული ლიმფოიდური ლეიკემიის დროს შეინიშნება bcl-2 გენის პროდუქტების დაგროვება, რაც იწვევს სიმსივნური უჯრედების სიცოცხლის ხანგრძლივობის პათოლოგიურ გახანგრძლივებას და უჯრედების წინააღმდეგობას სხვადასხვა პროაპოპტოზური ფაქტორების მიმართ. ზოგჯერ ირღვევა სიგნალების გადაცემა უჯრედის სიკვდილის რეცეპტორებიდან, მაგალითად, TNF-α რეცეპტორებიდან. TNF-α მონაწილეობს უჯრედების პოპულაციების უკუკავშირის რეგულირებაში. პოპულაციის ყველა უჯრედი გამოყოფს TNF-α მცირე რაოდენობით; რაც უფრო მეტი უჯრედია ქსოვილში, მით უფრო მაღალია TNF-α კონცენტრაცია და, შესაბამისად, აპოპტოზის დონე. ამ გზით, ბალანსი მიიღწევა უჯრედების პროლიფერაციასა და უჯრედის სიკვდილს შორის. სიმსივნური უჯრედები ამ ციტოკინის ზემოქმედებით კარგავენ აპოპტოზის უნარს და ის დიდი რაოდენობით გროვდება სიმსივნურ ქსოვილში. შედეგად, TNF-α იწყებს სისხლში დიდი რაოდენობით შეღწევას და იწვევს პარენქიმული უჯრედების აპოპტოზს ბევრ ორგანოში, რაც იწვევს კახექსიას.
აპოპტოზის განმარტება.აპოპტოზი არის უჯრედების მემკვიდრეობით დაპროგრამებული სიკვდილის ფენომენი. ყოველი უჯრედი დაბადებისას, თითქოსდა, დაპროგრამებულია თვითგანადგურებისთვის. მისი ცხოვრების პირობა ამ სუიციდური პროგრამის დაბლოკვაა.
აპოპტოზი ხდება უჯრედებში:
მოხუცებმა, რომლებმაც თავიანთი სარგებლობა გადააჭარბეს;
დარღვეული დიფერენციაციის მქონე უჯრედები;
გენეტიკური დარღვევების მქონე უჯრედები;
ვირუსებით ინფიცირებული უჯრედები.
აპოპტოზის მორფოლოგიური ნიშნები.
უჯრედების შეკუმშვა;
ბირთვის კონდენსაცია და ფრაგმენტაცია;
ციტოჩონჩხის განადგურება;
უჯრედის მემბრანის ბულოზური პროტრუზია.
აპოპტოზის მახასიათებლები - აპოპტოზი არ იწვევს ანთებას მიმდებარე ქსოვილებში, მიზეზი არის მემბრანის შენარჩუნება და → ციტოპლაზმაში დამაზიანებელი ფაქტორების იზოლაცია პროცესის დასრულებამდე (O 2 -, H 2 O 2, ლიზოსომური ფერმენტები). ეს თვისება აპოპტოზის მნიშვნელოვანი დადებითი თვისებაა, ნეკროზისგან განსხვავებით. ნეკროზის დროს მემბრანა დაუყოვნებლივ ზიანდება (ან იშლება). ამიტომ ნეკროზის დროს გამოიყოფა ციტოპლაზმის შიგთავსი (O 2 -, H 2 O 2, ლიზოსომური ფერმენტები). მეზობელი უჯრედების დაზიანება და ანთებითი პროცესი ხდება. აპოპტოზის მნიშვნელოვანი მახასიათებელია მომაკვდავი უჯრედების მოცილება ანთების განვითარების გარეშე.
აპოპტოზის პროცესი -შეიძლება დაიყოს 2 (ორ) ეტაპად:
1. აპოპტოზური სიგნალების ფორმირება და გატარება – გადაწყვეტილების მიღების ფაზა.
2. ფიჭური სტრუქტურების დემონტაჟი - ეფექტური ფაზა.
1 ფაზა – გადაწყვეტილების მიღება (=აპოპტოზური სიგნალების ფორმირება და მიღება). ეს არის აპოპტოზის სტიმულის მიღების ეტაპი. სტიმულის ბუნებიდან გამომდინარე, შეიძლება იყოს ორი (2) ტიპის სასიგნალო გზა:
1) დნმ-ის დაზიანებარადიაციის შედეგად ტოქსიკური აგენტების, გლუკოკორტიკოიდების და ა.შ.
2) "უჯრედების სიკვდილის რეგიონის" რეცეპტორების გააქტიურება. უჯრედის სიკვდილის რეგიონის რეცეპტორები არის რეცეპტორების ჯგუფი ნებისმიერი უჯრედის მემბრანებზე, რომლებიც აღიქვამენ პროაპოპტოზურ სტიმულს. თუ ასეთი რეცეპტორების რაოდენობა და აქტივობა იზრდება, მაშინ იზრდება აპოპტიკურად მომაკვდავი უჯრედების რაოდენობა. "უჯრედების სიკვდილის რეგიონის" რეცეპტორებს მიეკუთვნება: ა) TNF-R (აკავშირებს სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორს და ააქტიურებს აპოპტოზს); ბ) ფას-რ (კ); გ) CD45-R (აკავშირებს ანტისხეულებს და ააქტიურებს აპოპტოზს).
სიგნალის სახეობიდან გამომდინარე გამოირჩევა აპოპტოზის 2 (ორი) ძირითადი მეთოდი: ა) დნმ-ის დაზიანების შედეგად;
ბ) „უჯრედების სიკვდილის რეგიონის“ რეცეპტორების დამოუკიდებელი გააქტიურების შედეგად დნმ-ის დაზიანების გარეშე.
მე-2 ფაზა – ეფექტორი (= ფიჭური სტრუქტურების დემონტაჟი. ეფექტორის ფაზის ძირითადი მონაწილეები:
ცისტეინის პროტეაზები (კასპაზები);
ენდონუკლეაზები;
სერინი და ლიზოსომური პროტეაზები;
Ca++ გააქტიურებული პროტეაზები (კალპეინი)
მაგრამ! მათ შორის, ფიჭური სტრუქტურების დემონტაჟის მთავარი ფაქტორებია კასპაზები.
კასპაზების კლასიფიკაცია - 3 (სამი) ჯგუფი:
ეფექტორის კასპასები - კასპასები 3, 6, 7.
ეფექტური კასპაზების გააქტიურების ინდუქტორები – კასპაზები 2, 8, 9, 10. = ციტოკინების აქტივატორები – კასპაზები 1, 4, 5, 13.
ეფექტორული კასპაზები არის კასპაზები 3, 6, 7. ესენი არიან აპოპტოზის უშუალო შემსრულებლები. ეს კასპაზები უჯრედში არააქტიურ მდგომარეობაშია. გააქტიურებული ეფექტორი კასპაზები იწყებენ პროტეოლიზური მოვლენების ჯაჭვს, რომლის მიზანია უჯრედის "დემონტაჟი". ისინი აქტიურდებიან ეფექტური კასპაზების გააქტიურების ინდუქტორებით.
ეფექტური კასპაზების გააქტიურების ინდუქტორები - კასპაზები 2, 8, 9, 10. ძირითადი ინდუქტორები არიან კასპასები 8 და 9. ისინი ააქტიურებენ ეფექტურ კასპაზებს. მექანიზმი არის ასპარტის ფუძეების დაშლა, რასაც მოჰყვება აქტიური ქვედანაყოფების დიმერიზაცია. ეს კასპაზები ჩვეულებრივ არააქტიურია უჯრედებში და არსებობს პროკასპაზების სახით.
გარკვეული ინდუქტორების გააქტიურება დამოკიდებულია სასიგნალო გზის ტიპზე:
1. როდესაც ხდება დნმ-ის დაზიანება, გააქტიურებულია სასიგნალო გზა No1, გააქტიურებულია კასპაზა No9.
2. უჯრედების სიკვდილის რეცეპტორების გააქტიურებისას ჩართულია სასიგნალო გზა No2, აქტიურდება კასპაზა No8.
სასიგნალო გზა No1 (დაკავშირებული დნმ-ის დაზიანებასთან)
დნმ-ის დაზიანება
p53 გენის გააქტიურება და შესაბამისი ცილის წარმოება
BCL-2 ოჯახის პროაპოპტოზური გენების აქტივაცია (BAX და BID)
ამ გენების ცილების ფორმირება
Caspase 9 გააქტიურება
Caspase 3-ის გააქტიურება
სიგნალის გზა No2
(ასოცირებულია "უჯრედების სიკვდილის რეგიონის" გააქტიურებასთან)
ლიგანდი + "უჯრედების სიკვდილის რეგიონის" რეცეპტორები
კასპაზის ნომერი 8-ის გააქტიურება
კასპაზის ნომერი 3 დამოუკიდებელი გააქტიურება
სხვა კასპაზებისა და პროტეაზების გააქტიურება
აპოპტოზის რეგულირება.ბოლო წლების კვლევებმა გამოიწვია აპოპტოზის მოდელის შექმნა. ამ მოდელის მიხედვით, დაბადებისას ყველა უჯრედი დაპროგრამებულია თვითგანადგურებისთვის. ამიტომ მისი ცხოვრების პირობა ამ სუიციდური პროგრამის დაბლოკვაა. აპოპტოზის რეგულირების მთავარი ამოცანაა ეფექტური კასპაზების არააქტიურ მდგომარეობაში შენარჩუნება, მაგრამ მათი სწრაფად გადაქცევა აქტიურ ფორმად შესაბამისი ინდუქტორების მინიმალური მოქმედების საპასუხოდ.
აქედან მოდის აპოპტოზის ინჰიბიტორებისა და აქტივატორების კონცეფცია.
აპოპტოზის ინჰიბიტორები (=ანტიაპოპტოზური ფაქტორები). აპოპტოზის ყველაზე სერიოზული ინჰიბიტორები მოიცავს ზრდის ფაქტორებს. სხვა: ნეიტრალური ამინომჟავები, თუთია, ესტროგენები, ანდროგენები, ზოგიერთი ცილა.
მაგალითი: IAP ოჯახის ცილები თრგუნავენ 3 და 9 კასპაზების აქტივობას. გახსოვდეთ: ამ ცილებიდან ერთ-ერთი (სურვინი) გვხვდება სიმსივნურ უჯრედებში. ის ასოცირდება სიმსივნური უჯრედების რეზისტენტობასთან ქიმიოთერაპიის მიმართ
აპოპტოზის აქტივატორები (=პრო-აპოპტოზური ფაქტორები). ეს არის პროაპოპტოზური გენები და მათი პროდუქტები: ა) BCL-2 ოჯახის გენები (BAX და BID); ბ) Rb და P53 გენები (გამომწვევი აპოპტოზი, თუ უჯრედი შეჩერებულია საგუშაგოს მექანიზმით.
Შემაჯამებელი. მრავალი დაავადების, მათ შორის სიმსივნეების პათოგენეზი დაკავშირებულია უჯრედების აპოპტოზის უნარის დაქვეითებასთან. აქედან გამომდინარეობს დაზიანებული უჯრედების დაგროვება და სიმსივნის წარმოქმნა.
უჯრედის დაყოფის პათოფიზიოლოგია
მთავარი განსხვავება ჯანსაღი და სიმსივნური უჯრედის დაყოფას შორის:
ჯანსაღი უჯრედის დაყოფა რეგულირდება პარაკრინული და ენდოკრინული წესით. უჯრედი ემორჩილება ამ სიგნალებს და იყოფა მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ სხეულს სჭირდება მოცემული ტიპის ახალი უჯრედების ფორმირება.
სიმსივნური უჯრედების დაყოფა რეგულირდება ავტოკრინული წესით. სიმსივნური უჯრედი თავად გამოიმუშავებს მიტოგენურ სტიმულატორებს და მათი გავლენით იყოფა. ის არ რეაგირებს პარაკრინულ და ენდოკრინულ სტიმულებზე.
არსებობს სიმსივნური უჯრედების ტრანსფორმაციის 2 (ორი) მექანიზმი:
1. ონკოგენების გააქტიურება.
2. სუპრესორული გენების ინაქტივაცია.
ონკოგენის აქტივაცია
პირველ რიგში, 2 (ორი) ძირითადი ცნება: = პროტო-ონკოგენები;
ონკოგენები.
პროტო-ონკოგენები ნორმალური, ხელუხლებელი გენებია, რომლებიც აკონტროლებენ ჯანსაღი უჯრედების გაყოფას.
პროტო-ონკოგენები მოიცავს გენებს, რომლებიც აკონტროლებენ განათლებას და მუშაობას:
1. ზრდის ფაქტორები.
2. მემბრანული რეცეპტორები ზრდის ფაქტორებისთვის, მაგალითად ტიროზინ კინაზას რეცეპტორები.
3. რას ცილები.
4. MAP კინაზები, მონაწილეები MAP კინაზას კასკადში.
5. AP-1 ტრანსკრიფციის ფაქტორები.
ონკოგენები დაზიანებული პროტო-ონკოგენებია. პროტო-ონკოგენის დაზიანების და ონკოგენად გარდაქმნის პროცესს ონკოგენის აქტივაცია ეწოდება.
ონკოგენის გააქტიურების მექანიზმები.
1. პრომოტორის ჩართვა (ჩასმა). პრომოტორი არის დნმ-ის რეგიონი, რომელსაც პროტო-ონკოგენური რნმ პოლიმერაზა უკავშირდება. აუცილებელი პირობაა პრომოტორი პროტო-ონკოგენთან ახლოს იყოს. აქედან გამომდინარეობს ვარიანტები: ა) პრომოტორი – ონკორნავირუსების დნმ-ის ასლი; ბ) „გამხსნელი გენები“ - დნმ-ის სექციები, რომლებსაც შეუძლიათ გადაადგილება და ინტეგრირება უჯრედის გენომის სხვადასხვა ნაწილში.
2. ამპლიფიკაცია – პროტოონკოგენების რაოდენობის ზრდა ან პროტოონკოგენების ასლების გამოჩენა. პროტო-ონკოგენებს ჩვეულებრივ აქვთ მცირე აქტივობა. ასლების რაოდენობის ან გარეგნობის მატებასთან ერთად, მათი საერთო აქტივობა მნიშვნელოვნად იზრდება და ამან შეიძლება გამოიწვიოს უჯრედის სიმსივნის ტრანსფორმაცია.
3. პროტო-ონკოგენების ტრანსლოკაცია. ეს არის პროტო-ონკოგენის მოძრაობა ლოკუსში მოქმედი პრომოტორით.
4. პროტოონკოგენების მუტაციები.
ონკოგენების წარმოება. ონკოგენები ქმნიან საკუთარ ცილებს. ამ ცილებს "ონკოპროტეინებს" უწოდებენ.
ონკოპროტეინების სინთეზს ეწოდება "აქტიური უჯრედული ონკოგენების გამოხატვა".
ონკოპროტეინები ძირითადად პროტო-ონკოგენური ცილების ანალოგებია: ზრდის ფაქტორები, Ras ცილები, MAP კინაზები, ტრანსკრიფციის ფაქტორები. მაგრამ არსებობს რაოდენობრივი და ხარისხობრივი განსხვავებები ონკოგენებსა და პროტო-ონკოგენურ ცილებს შორის.
განსხვავებები ონკოპროტეინებსა და პროტო-ონკოგენის ნორმალურ წარმოებას შორის:
1. ონკოპროტეინების გაზრდილი სინთეზი პროტო-ონკოგენური ცილების სინთეზთან შედარებით.
2. ონკოპროტეინებს აქვთ სტრუქტურული განსხვავებები პროტო-ონკოგენური ცილებისგან.
ონკოპროტეინების მოქმედების მექანიზმი.
1. ონკოპროტეინები უკავშირდებიან ზრდის ფაქტორების რეცეპტორებს და ქმნიან კომპლექსებს, რომლებიც მუდმივად წარმოქმნიან სიგნალებს უჯრედების გაყოფისთვის.
2. ონკოპროტეინები ზრდის რეცეპტორების მგრძნობელობას ზრდის ფაქტორების მიმართ ან ამცირებს მგრძნობელობას ზრდის ინჰიბიტორების მიმართ.
3. ონკოპროტეინებს თავად შეუძლიათ იმოქმედონ როგორც ზრდის ფაქტორები.
სუპრესორული გენების ინაქტივაცია
სუპრესორული გენები: რბ და p53.
მათი პროდუქტები არის შესაბამისი ცილები.
სუპრესორული გენების ინაქტივაცია (მემკვიდრეობითი ან შეძენილი) იწვევს დაზიანებული დნმ-ის მქონე უჯრედების მიტოზში გადასვლას, ამ უჯრედების რეპროდუქციას და დაგროვებას. ეს არის სიმსივნის წარმოქმნის შესაძლო მიზეზი.
სიმსივნის ზრდა: განმარტება, ავთვისებიანი დაავადებების რაოდენობის გაზრდის მიზეზები
სიმსივნე არის პათოლოგიური წარმონაქმნი, რომელიც განსხვავდება სხვა პათოლოგიური წარმონაქმნებისაგან შეუზღუდავი უკონტროლო ზრდის მემკვიდრეობით ფიქსირებული უნარით.
სხვა პათოლოგიური წარმონაქმნებია ჰიპერპლაზია, ჰიპერტროფია, რეგენერაცია დაზიანების შემდეგ.
მოსახლეობაში ავთვისებიანი დაავადებების რაოდენობის ზრდის მიზეზები:
1. სიცოცხლის ხანგრძლივობის გაზრდა.
2. დიაგნოსტიკის ხარისხის გაუმჯობესება → კიბოს გამოვლენის გაზრდა.
3. ეკოლოგიური მდგომარეობის გაუარესება, გარემოში კანცეროგენული ფაქტორების შემცველობის გაზრდა.
კეთილთვისებიანი და ავთვისებიანი სიმსივნეები
სიმსივნეების ერთიანი კლასიფიკაცია ჯერ არ არის შექმნილი. მიზეზი:
1. სხვადასხვა სიმსივნეებისთვის დამახასიათებელი ნიშნების მრავალფეროვნება.
2. მათი ეტიოლოგიისა და პათოგენეზის არასაკმარისი ცოდნა.
თანამედროვე კლასიფიკაცია ეფუძნება სიმსივნეების ძირითად მორფოლოგიურ და კლინიკურ ნიშნებს.
კლინიკური მახასიათებლების მიხედვით, ყველა სიმსივნე იყოფა კეთილთვისებიან და ავთვისებიანად.
კეთილთვისებიანი სიმსივნეები:
1. სიმსივნური უჯრედები მორფოლოგიურად იდენტურია ან მსგავსია ნორმალური წინამორბედი უჯრედების.
2. სიმსივნური უჯრედების დიფერენციაციის ხარისხი საკმაოდ მაღალია.
3. ზრდის ტემპი ნელია, მრავალი წლის განმავლობაში.
4. ზრდის ბუნება ექსპანსიურია, ე.ი. სიმსივნის ზრდის დროს მეზობელი ქსოვილები შორდება, ზოგჯერ შეკუმშულია, მაგრამ ჩვეულებრივ არ ზიანდება.
5. მიმდებარე ქსოვილებიდან დემარკაცია ნათელია.
6. მეტასტაზების უნარი არ არსებობს.
7. არ არის გამოხატული არასასურველი ეფექტი სხეულზე. გამონაკლისი: სიმსივნეები, რომლებიც მდებარეობს სასიცოცხლო ცენტრებთან ახლოს. მაგალითი: თავის ტვინის სიმსივნე, რომელიც ახშობს ნერვულ ცენტრებს.
ავთვისებიანი სიმსივნეები.
1. სიმსივნური უჯრედები მორფოლოგიურად განსხვავდება ნორმალური წინამორბედი უჯრედებისგან (ხშირად ამოცნობის მიღმა).
2. სიმსივნური უჯრედების დიფერენციაციის ხარისხი დაბალია.
3. ზრდის ტემპი სწრაფია.
4. ზრდის ბუნება ინვაზიურია, ე.ი. სიმსივნე იზრდება მეზობელ სტრუქტურებში. ხელშემწყობი ფაქტორები:
სიმსივნური უჯრედები იძენენ სიმსივნური კვანძიდან გამოყოფის და აქტიურად გადაადგილების უნარს;
სიმსივნური უჯრედების "კარცინოაგრესინების" წარმოქმნის უნარი. ეს არის ცილები, რომლებიც შეაღწევენ მიმდებარე ნორმალურ ქსოვილში და ასტიმულირებენ სიმსივნური უჯრედების ქიმიოტაქსიას.
შემცირდა უჯრედის ადჰეზიის ძალები. ეს ხელს უწყობს სიმსივნური უჯრედების გამოყოფას პირველადი კვანძიდან და მათ შემდგომ მოძრაობას.
კონტაქტური დამუხრუჭების შემცირება.
5. მიმდებარე ქსოვილებიდან დემარკაცია – არა.
6. გამოხატულია მეტასტაზების უნარი.
7. ორგანიზმზე ზემოქმედება არახელსაყრელია, განზოგადებული.
საიტი იძლევა საცნობარო ინფორმაციას მხოლოდ საინფორმაციო მიზნებისთვის. დაავადების დიაგნოსტიკა და მკურნალობა უნდა ჩატარდეს სპეციალისტის მეთვალყურეობის ქვეშ. ყველა წამალს აქვს უკუჩვენება. საჭიროა სპეციალისტის კონსულტაცია!
რა არის აპოპტოზი?
აპოპტოზი– უჯრედის ფიზიოლოგიური სიკვდილი, რომელიც გენეტიკურად დაპროგრამებული თვითგანადგურების ერთგვარია.ტერმინი "აპოპტოზი" ბერძნულიდან ითარგმნება როგორც "ჩავარდნა". ტერმინის ავტორებმა ეს სახელი დაარქვეს უჯრედების დაპროგრამებული სიკვდილის პროცესს, რადგან მას უკავშირდება გაცვეთილი ფოთლების შემოდგომა. გარდა ამისა, თავად სახელი ახასიათებს პროცესს, როგორც ფიზიოლოგიურ, თანდათანობით და აბსოლუტურად უმტკივნეულო.
ცხოველებში, აპოპტოზის ყველაზე ნათელი მაგალითი, როგორც წესი, არის ბაყაყის კუდის გაქრობა თათიდან ზრდასრულამდე მეტამორფოზის დროს.
როდესაც ბაყაყი იზრდება, კუდი მთლიანად ქრება, რადგან მისი უჯრედები განიცდიან თანდათანობით აპოპტოზს - დაპროგრამებულ სიკვდილს და სხვა უჯრედების მიერ განადგურებული ელემენტების შეწოვას.
გენეტიკურად დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილის ფენომენი გვხვდება ყველა ევკარიოტში (ორგანიზმები, რომელთა უჯრედებსაც აქვთ ბირთვი). პროკარიოტებს (ბაქტერიებს) აქვთ აპოპტოზის თავისებური ანალოგი. შეგვიძლია ვთქვათ, რომ ეს ფენომენი დამახასიათებელია ყველა ცოცხალი არსებისთვის, გარდა ისეთი განსაკუთრებული უჯრედული სიცოცხლის ფორმებისა, როგორიცაა ვირუსები.
როგორც ცალკეულ უჯრედებს (ჩვეულებრივ დეფექტურ) ასევე მთლიან კონგლომერატებს შეუძლიათ აპოპტოზი გაიარონ. ეს უკანასკნელი განსაკუთრებით დამახასიათებელია ემბრიოგენეზისთვის. მაგალითად, მკვლევარების ექსპერიმენტებმა დაამტკიცა, რომ ემბრიოგენეზის დროს აპოპტოზის გამო ქათმის თითებს შორის გარსები ქრება.
მეცნიერები ამბობენ, რომ ადამიანებში ისეთი თანდაყოლილი ანომალიები, როგორიცაა თითების და ფეხის თითების შერწყმა, ასევე წარმოიქმნება ემბრიოგენეზის ადრეულ სტადიაზე ნორმალური აპოპტოზის დარღვევის გამო.
აპოპტოზის თეორიის აღმოჩენის ისტორია
გენეტიკურად დაპროგრამებული უჯრედების სიკვდილის მექანიზმებისა და მნიშვნელობის შესწავლა გასული საუკუნის სამოციან წლებში დაიწყო. მეცნიერებს აინტერესებდათ ის ფაქტი, რომ უმეტესი ორგანოების უჯრედული შემადგენლობა ორგანიზმის მთელი სიცოცხლის მანძილზე თითქმის ერთნაირია, მაგრამ სხვადასხვა ტიპის უჯრედების სასიცოცხლო ციკლი მნიშვნელოვნად განსხვავდება. ამ შემთხვევაში, ბევრი უჯრედი მუდმივად იცვლება.ამრიგად, ყველა ორგანიზმის ფიჭური შემადგენლობის შედარებით მუდმივობა ინარჩუნებს ორი საპირისპირო პროცესის დინამიურ ბალანსს - უჯრედების გამრავლებას (გაყოფა და ზრდა) და მოძველებული უჯრედების ფიზიოლოგიური სიკვდილი.
ტერმინის ავტორს ეკუთვნის ბრიტანელი მეცნიერები - ჯ.კერი, ე.უილი და ა.კერი, რომლებმაც პირველად წამოაყენეს და დაასაბუთეს უჯრედების ფიზიოლოგიურ სიკვდილს (აპოპტოზს) და მათ პათოლოგიურ სიკვდილს (ნეკროზი) შორის ფუნდამენტური განსხვავების კონცეფცია. .
2002 წელს, კემბრიჯის ლაბორატორიის მეცნიერებმა, ბიოლოგებმა ს. ბრენერმა, ჯ. სულსტონმა და რ. ჰორვიცმა, მიიღეს ნობელის პრემია ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში ორგანოთა განვითარების გენეტიკური რეგულირების ძირითადი მექანიზმების აღმოჩენისთვის და უჯრედების დაპროგრამებული სიკვდილის შესწავლისთვის.
დღეს ათიათასობით სამეცნიერო ნაშრომი ეძღვნება აპოპტოზის თეორიას, რომელიც ავლენს მისი განვითარების ძირითად მექანიზმებს ფიზიოლოგიურ, გენეტიკურ და ბიოქიმიურ დონეზე. მისი მარეგულირებლების აქტიური ძებნა მიმდინარეობს.
განსაკუთრებით საინტერესოა კვლევები, რომლებიც შესაძლებელს ხდის აპოპტოზის რეგულაციის პრაქტიკულად გამოყენებას ონკოლოგიური, აუტოიმუნური და ნეიროდისტროფიული დაავადებების სამკურნალოდ.
მექანიზმი
აპოპტოზის განვითარების მექანიზმი დღემდე არ არის ბოლომდე შესწავლილი. დადასტურებულია, რომ პროცესი შეიძლება გამოწვეული იყოს ნეკროზის გამომწვევი ნივთიერებების უმეტესობის დაბალი კონცენტრაციით.თუმცა, უმეტეს შემთხვევაში, გენეტიკურად დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილი ხდება მაშინ, როდესაც სიგნალები მიიღება მოლეკულებიდან - ფიჭური რეგულატორებიდან, როგორიცაა:
- ჰორმონები;
- ანტიგენები;
- მონოკლონური ანტისხეულები და ა.შ.
დამახასიათებელია, რომ აპოპტოზის განვითარების სიგნალი შეიძლება იყოს ან გამააქტიურებელი ნივთიერებების არსებობა ან გარკვეული ნაერთების არარსებობა, რომლებიც ხელს უშლიან უჯრედების დაპროგრამებული სიკვდილის განვითარებას.
უჯრედის რეაქცია სიგნალზე დამოკიდებულია არა მხოლოდ მის სიძლიერეზე, არამედ უჯრედის ზოგად საწყის მდგომარეობაზე, მისი დიფერენციაციის მორფოლოგიურ მახასიათებლებზე და სასიცოცხლო ციკლის სტადიაზე.
მისი განხორციელების ეტაპზე აპოპტოზის ერთ-ერთი ძირითადი მექანიზმია დნმ-ის დეგრადაცია, რაც იწვევს ბირთვულ ფრაგმენტაციას. დნმ-ის დაზიანების საპასუხოდ, დამცავი რეაქციები იწყება მისი აღდგენისკენ.
დნმ-ის აღდგენის წარუმატებელი მცდელობები იწვევს უჯრედის ენერგიის სრულ დაქვეითებას, რაც ხდება მისი სიკვდილის პირდაპირი მიზეზი.
აპოპტოზის მექანიზმი - ვიდეო
ფაზები და ეტაპები
არსებობს აპოპტოზის სამი ფიზიოლოგიური ფაზა:1. სიგნალიზაცია (სპეციალიზებული რეცეპტორების გააქტიურება).
2. ეფექტორი (ერთჯერადი აპოპტოზის გზის ფორმირება ჰეტეროგენული ეფექტორის სიგნალებიდან და რთული ბიოქიმიური რეაქციების კასკადის გაშვება).
3. დეჰიდრატაცია (სიტყვასიტყვით დეჰიდრატაცია - უჯრედის სიკვდილი).
გარდა ამისა, მორფოლოგიურად განასხვავებენ პროცესის ორ ეტაპს:
1.
პირველი ეტაპი - პრეაპოპტოზი. ამ ეტაპზე უჯრედის ზომა მცირდება მისი შეკუმშვის გამო და ხდება შექცევადი ცვლილებები ბირთვში (ქრომატინის დატკეპნა და მისი დაგროვება ბირთვის პერიფერიაზე). გარკვეული სპეციფიკური რეგულატორების ზემოქმედების შემთხვევაში, აპოპტოზი შეიძლება შეჩერდეს და უჯრედი განაახლებს ნორმალურ ფუნქციონირებას.
2.
მეორე ეტაპი არის თავად აპოპტოზი. უჯრედის შიგნით, უხეში ცვლილებები ხდება მის ყველა ორგანელებში, მაგრამ ყველაზე მნიშვნელოვანი გარდაქმნები ვითარდება ბირთვში და მისი გარე მემბრანის ზედაპირზე. უჯრედის მემბრანა კარგავს ღრძილებს და ნორმალურად იკეცება, მის ზედაპირზე წარმოიქმნება ბუშტები - უჯრედი თითქოს დუღს და შედეგად იშლება ეგრეთ წოდებულ აპოპტოზურ სხეულებად, შეიწოვება ქსოვილის მაკროფაგებით და/ან მეზობელი უჯრედებით.
აპოპტოზის მორფოლოგიურად განსაზღვრულ პროცესს ჩვეულებრივ ერთიდან სამ საათამდე სჭირდება.
უჯრედების ნეკროზი და აპოპტოზი. მსგავსებები და განსხვავებები
ტერმინები ნეკროზი და აპოპტოზი ეხება უჯრედების აქტივობის სრულ შეწყვეტას. თუმცა, აპოპტოზი ეხება ფიზიოლოგიურ სიკვდილს, ხოლო ნეკროზი მის პათოლოგიურ სიკვდილს.აპოპტოზი არის გენეტიკურად დაპროგრამებული არსებობის შეწყვეტა, ანუ, განსაზღვრებით, მას აქვს განვითარების შინაგანი მიზეზი, ხოლო ნეკროზი ხდება უჯრედის გარე უკიდურესად ძლიერი ფაქტორების გავლენის შედეგად:
- ნუტრიენტების ნაკლებობა;
- ტოქსინებით მოწამვლა და ა.შ.
გარდა ამისა, ნეკროზისა და აპოპტოზის პროცესების დროს უჯრედების სიკვდილი მორფოლოგიურად განსხვავდება - პირველი ახასიათებს შეშუპებას, ხოლო მეორეს დროს უჯრედი იკუმშება და მისი გარსები სქელდება.
აპოპტოზის დროს ხდება უჯრედული ორგანელების სიკვდილი, მაგრამ მემბრანა ხელუხლებელი რჩება, რის შედეგადაც წარმოიქმნება ეგრეთ წოდებული აპოპტოზური სხეულები, რომლებიც შემდგომ შეიწოვება სპეციალიზებული უჯრედების - მაკროფაგების ან მეზობელი უჯრედების მიერ.
ნეკროზის დროს უჯრედის მემბრანა იშლება და უჯრედის შიგთავსი გამოდის. იწყება ანთებითი რეაქცია.
თუ უჯრედების საკმარისად დიდმა რაოდენობამ განიცადა ნეკროზი, ანთება ვლინდება უძველესი დროიდან ცნობილი დამახასიათებელი კლინიკური სიმპტომებით, როგორიცაა:
- ტკივილი;
- სიწითლე (სისხლძარღვების გაფართოება დაზარალებულ ტერიტორიაზე);
- შეშუპება (ანთებითი შეშუპება);
- ტემპერატურის ადგილობრივი და ზოგჯერ ზოგადი მატება;
- იმ ორგანოს მეტ-ნაკლებად გამოხატული დისფუნქცია, რომელშიც მოხდა ნეკროზი.
ბიოლოგიური მნიშვნელობა
![](https://i0.wp.com/tiensmed.ru/news/uimg/ac/apoptoz-w2c.jpg)
1. ემბრიოგენეზის დროს ორგანიზმის ნორმალური განვითარების განხორციელება.
2. მუტაციური უჯრედების გამრავლების პრევენცია.
3.
იმუნური სისტემის რეგულირება.
4.
ორგანიზმის ნაადრევი დაბერების პრევენცია.
ეს პროცესი წამყვან როლს ასრულებს ემბრიოგენეზში, რადგან ბევრი ორგანო და ქსოვილი განიცდის მნიშვნელოვან ტრანსფორმაციას ემბრიონის განვითარების დროს. ბევრი თანდაყოლილი დეფექტი გამოწვეულია არასაკმარისი აპოპტოზური აქტივობით.
როგორც დეფექტური უჯრედების დაპროგრამებული თვითგანადგურება, ეს პროცესი არის ძლიერი ბუნებრივი დაცვა კიბოს წინააღმდეგ. მაგალითად, ადამიანის პაპილომავირუსი ბლოკავს უჯრედულ რეცეპტორებს, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან აპოპტოზზე და, ამრიგად, იწვევს საშვილოსნოს ყელის და ზოგიერთი სხვა ორგანოს კიბოს განვითარებას.
ამ პროცესის წყალობით ხდება T- ლიმფოციტების კლონების ფიზიოლოგიური რეგულირება, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან სხეულის უჯრედულ იმუნიტეტზე. უჯრედები, რომლებსაც არ შეუძლიათ საკუთარი სხეულის ცილების ამოცნობა (და მათი დაახლოებით 97% მთლიანობაში მწიფდება) განიცდიან აპოპტოზს.
აპოპტოზის უკმარისობა იწვევს მძიმე აუტოიმუნურ დაავადებებს, ხოლო მისი გაძლიერება შესაძლებელია იმუნოდეფიციტის მდგომარეობებში. მაგალითად, შიდსის სიმძიმე კორელაციაშია T- ლიმფოციტებში ამ პროცესის გაძლიერებასთან.
გარდა ამისა, ამ მექანიზმს დიდი მნიშვნელობა აქვს ნერვული სისტემის ფუნქციონირებისთვის: ის პასუხისმგებელია ნეირონების ნორმალურ ფორმირებაზე და ასევე შეიძლება გამოიწვიოს ნერვული უჯრედების ადრეული განადგურება ალცჰეიმერის დაავადების დროს.
სხეულის დაბერების ერთ-ერთი თეორია არის აპოპტოზის თეორია. უკვე დადასტურებულია, რომ ის არის ქსოვილების ნაადრევი დაბერების საფუძველი, სადაც უჯრედების სიკვდილი შეუქცევად რჩება (ნერვული ქსოვილი, მიოკარდიუმის უჯრედები). მეორეს მხრივ, არასაკმარისმა აპოპტოზმა შეიძლება ხელი შეუწყოს დაბერებული უჯრედების ორგანიზმში დაგროვებას, რომლებიც ჩვეულებრივ ფიზიოლოგიურად იღუპებიან და იცვლება ახლით (შემაერთებელი ქსოვილის ადრეული დაბერება).
აპოპტოზის თეორიის როლი მედიცინაში
მედიცინაში აპოპტოზის თეორიის როლი არის აპოპტოზის შესუსტებით ან, პირიქით, გაძლიერებით გამოწვეული მრავალი პათოლოგიური მდგომარეობის სამკურნალოდ და პროფილაქტიკისთვის ამ პროცესის რეგულირების გზების პოვნის შესაძლებლობა.კვლევა ერთდროულად ტარდება მრავალი მიმართულებით. უპირველეს ყოვლისა, უნდა აღინიშნოს სამეცნიერო კვლევები მედიცინის ისეთ მნიშვნელოვან სფეროში, როგორიცაა ონკოლოგია. ვინაიდან სიმსივნის ზრდა გამოწვეულია მუტაციური უჯრედების გენეტიკურად დაპროგრამებული სიკვდილის დეფექტით, შესწავლილია აპოპტოზის სპეციფიკური რეგულირების შესაძლებლობა სიმსივნურ უჯრედებში მისი აქტივობის გაზრდით.
ონკოლოგიაში ფართოდ გამოყენებული ზოგიერთი ქიმიოთერაპიული პრეპარატის მოქმედება ეფუძნება აპოპტოზის პროცესების გაძლიერებას. ვინაიდან სიმსივნური უჯრედები უფრო მიდრეკილია ამ პროცესისადმი, შეირჩევა ნივთიერების დოზა, რომელიც საკმარისია პათოლოგიური უჯრედების მოსაკლავად, მაგრამ შედარებით უვნებელია ნორმალურისთვის.
მედიცინისთვის ასევე უაღრესად მნიშვნელოვანია კვლევები, რომლებიც სწავლობენ აპოპტოზის როლს გულის კუნთოვანი ქსოვილის დეგენერაციაში სისხლის მიმოქცევის უკმარისობის გავლენის ქვეშ. ჩინელმა მეცნიერთა ჯგუფმა (Lv X, Wan J, Yang J, Cheng H, Li Y, Ao Y, Peng R) გამოაქვეყნა ახალი ექსპერიმენტული მონაცემები, რომლებიც ადასტურებენ კარდიომიოციტებში აპოპტოზის ხელოვნურად შემცირების შესაძლებლობას გარკვეული ინჰიბიტორული ნივთიერებების შემოღებით.
თუ ლაბორატორიულ ობიექტებზე თეორიული კვლევა კლინიკურ პრაქტიკაში იქნება გამოყენებული, ეს იქნება დიდი წინგადადგმული ნაბიჯი გულის კორონარული დაავადების წინააღმდეგ ბრძოლაში. ეს პათოლოგია სიკვდილის მიზეზებს შორის პირველ ადგილს იკავებს ყველა მაღალგანვითარებულ ქვეყანაში, ამიტომ თეორიიდან პრაქტიკაზე გადასვლა ძნელი იქნება გადაჭარბებული.
კიდევ ერთი ძალიან პერსპექტიული მიმართულებაა ამ პროცესის რეგულირების მეთოდების შემუშავება ორგანიზმის დაბერების შესანელებლად. თეორიული კვლევა ტარდება პროგრამის შესაქმნელად, რომელიც აერთიანებს დაბერებული უჯრედების აპოპტოზის აქტივობის გაზრდას და ახალგაზრდა უჯრედული ელემენტების პროლიფერაციის გაზრდას. თეორიულ დონეზე აქ მიღწეულია გარკვეული პროგრესი, მაგრამ თეორიიდან პრაქტიკულ გადაწყვეტილებებზე გადასვლა ჯერ კიდევ შორსაა.
გარდა ამისა, ფართომასშტაბიანი სამეცნიერო კვლევები ტარდება შემდეგ სფეროებში:
- ალერგოლოგია;
- იმუნოლოგია;
- ინფექციური დაავადებების მკურნალობა;
- ტრანსპლანტოლოგია;
აპოპტოზი არის დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილი (დაწყებული უჯრედშორისი ან უჯრედშორისი ფაქტორების გავლენით), რომლის განვითარებაში აქტიურ როლს ასრულებენ სპეციალური და გენეტიკურად დაპროგრამებული უჯრედშიდა მექანიზმები.. ის, ნეკროზისგან განსხვავებით, არის აქტიური პროცესი, რომელიც მოითხოვს გარკვეულ ენერგიის მოხმარება. თავდაპირველად, ისინი ცდილობდნენ განასხვავონ ცნებები " დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილი"და" აპოპტოზი": პირველი ტერმინი მოიცავდა უჯრედების ელიმინაციას ემბრიოგენეზში, ხოლო მეორე - მხოლოდ მომწიფებული დიფერენცირებული უჯრედების პროგრამირებულ სიკვდილს. ახლა ცხადი გახდა, რომ ამაში პრაქტიკულობა არ არის (უჯრედების სიკვდილის განვითარების მექანიზმები ერთი და იგივეა) და ეს ორი ცნება სინონიმი გახდა, თუმცა ეს ასოციაცია უდავო არ არის.
სანამ დავიწყებთ მასალის წარმოდგენას აპოპტოზის როლის შესახებ უჯრედის (და ორგანიზმის) სიცოცხლეში ნორმალურ და პათოლოგიურ პირობებში, განვიხილავთ აპოპტოზის მექანიზმს. მათი განხორციელება შეიძლება წარმოდგენილი იყოს შემდეგი ეტაპების ეტაპობრივი განვითარების სახით:
ეტაპი 1 – დაწყების (ინდუქციის) ეტაპი .
აპოპტოზის მასტიმულირებელი სიგნალის წარმოშობიდან გამომდინარე, არსებობს:
აპოპტოზის უჯრედშიდა სტიმული. მათ შორის ყველაზე ცნობილია სხვადასხვა სახის გამოსხივება, ჭარბი H+, აზოტის ოქსიდი, ჟანგბადისა და ლიპიდების თავისუფალი რადიკალები, ჰიპერთერმია და ა.შ. ქრომოსომის დაზიანება(დნმ-ის რღვევა, მისი კონფორმაციის დარღვევა და ა.შ.) და უჯრედშიდა გარსები(განსაკუთრებით მიტოქონდრია). ანუ, ამ შემთხვევაში, აპოპტოზის მიზეზი არის „თვითონ უჯრედის არადამაკმაყოფილებელი მდგომარეობა“ (მუშკამბიროვი ნ.პ., კუზნეცოვი ს.ლ., 2003). უფრო მეტიც, უჯრედის სტრუქტურების დაზიანება საკმაოდ ძლიერი უნდა იყოს, მაგრამ არა დესტრუქციული. უჯრედმა უნდა შეინარჩუნოს ენერგია და მატერიალური რესურსები აპოპტოზის გენების და მისი მოქმედი მექანიზმების გასააქტიურებლად. უჯრედშორისი გზა დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილის სტიმულირებისთვის შეიძლება დასახელდეს როგორც " აპოპტოზი შიგნიდან»;
აპოპტოზის ტრანსმემბრანული სტიმულიანუ, ამ შემთხვევაში ის გააქტიურებულია გარე „სიგნალიზაციით“, რომელიც გადაეცემა მემბრანული ან (ნაკლებად ხშირად) უჯრედშიდა რეცეპტორებით. უჯრედი შეიძლება საკმაოდ სიცოცხლისუნარიანი იყოს, მაგრამ მთელი ორგანიზმის ან აპოპტოზის „მცდარი“ სტიმულირების თვალსაზრისით, ის უნდა მოკვდეს. ამ ტიპის აპოპტოზს ეწოდება " აპოპტოზი ბრძანებით».
ტრანსმემბრანული სტიმული იყოფა:
« უარყოფითი» სიგნალები. უჯრედის ნორმალური ფუნქციონირებისთვის, მისი გაყოფისა და გამრავლების რეგულირებისთვის აუცილებელია მასზე ზემოქმედება სხვადასხვა ბიოლოგიურად აქტიური ნივთიერების რეცეპტორების მეშვეობით: ზრდის ფაქტორები, ციტოკინები, ჰორმონები. სხვა ეფექტებთან ერთად, ისინი თრგუნავენ უჯრედების სიკვდილის მექანიზმებს. და ბუნებრივია, ამ ბიოლოგიურად აქტიური ნივთიერებების დეფიციტი ან არარსებობა ააქტიურებს უჯრედების დაპროგრამებული სიკვდილის მექანიზმებს;
« დადებითი» სიგნალები. სასიგნალო მოლეკულებს, როგორიცაა TNFα, გლუკოკორტიკოიდები, ზოგიერთი ანტიგენი, ადჰეზიური ცილები და ა.შ., უჯრედულ რეცეპტორებთან ურთიერთქმედების შემდეგ, შეუძლიათ აპოპტოზის პროგრამის გააქტიურება.
უჯრედის მემბრანებზე არის რეცეპტორების ჯგუფი, რომელთა ამოცანაა აპოპტოზის განვითარების სიგნალის გადაცემა, ეს არის მთავარი, შესაძლოა, ერთადერთი ფუნქციაც კი. ეს არის, მაგალითად, DR ჯგუფის ცილები (სიკვდილის რეცეპტორები - ” სიკვდილის რეცეპტორები"): DR 3, DR 4, DR 5. ყველაზე კარგად შესწავლილი არის Fas რეცეპტორი, რომელიც ჩნდება უჯრედების ზედაპირზე (ჰეპატოციტები) სპონტანურად ან აქტივაციის გავლენის ქვეშ (მომწიფებული ლიმფოციტები). Fas რეცეპტორი, მკვლელი T უჯრედის Fas რეცეპტორთან (ლიგანდთან) ურთიერთქმედებისას იწყებს სამიზნე უჯრედის სიკვდილის პროგრამას. თუმცა, Fas რეცეპტორის ურთიერთქმედება Fas ლიგანდთან იმუნური სისტემისგან იზოლირებულ ადგილებში მთავრდება თავად T-მკვლელის სიკვდილით (იხ. ქვემოთ).
უნდა გვახსოვდეს, რომ ზოგიერთ აპოპტოზის სასიგნალო მოლეკულას, სიტუაციიდან გამომდინარე, შეუძლია, პირიქით, დაბლოკოს უჯრედების დაპროგრამებული სიკვდილის განვითარება. ამბივალენტურობა(საპირისპირო თვისებების ორმაგი გამოვლინება) დამახასიათებელია TNF, IL-2, interferon γ და სხვ.
ერითროციტების, თრომბოციტების, ლეიკოციტების, აგრეთვე ფილტვის და კანის უჯრედების გარსებზე სპეციალური მარკერის ანტიგენები. ისინი სინთეზირებენ ფიზიოლოგიურ აუტოანტისხეულებიდა ისინი ასრულებენ როლს ოპსონინები, ხელს უწყობს ამ უჯრედების ფაგოციტოზს, ე.ი. უჯრედის სიკვდილი ხდება აუტოფაგოციტოზი. აღმოჩნდა, რომ მარკერის ანტიგენები ჩნდება „ძველი“ (რომლებმაც გაიარეს ონტოგენეტიკური განვითარება) და დაზიანებული უჯრედების ზედაპირზე, ხოლო ახალგაზრდა და დაუზიანებელ უჯრედებს არ აქვთ. ამ ანტიგენებს უწოდებენ "დაბერების და დაზიანებული უჯრედების მარკერის ანტიგენებს" ან "მესამე ზოლის ცილას". მესამე ზოლის ცილის გამოჩენა კონტროლდება უჯრედის გენომით. ამიტომ, აუტოფაგოციტოზი შეიძლება ჩაითვალოს დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილის ვარიანტად.
შერეულისიგნალები. ეს არის პირველი და მეორე ჯგუფის სიგნალების კომბინირებული ეფექტი. მაგალითად, აპოპტოზი ხდება ლიმფოციტებში, რომლებიც გააქტიურებულია მიტოგონით (დადებითი სიგნალი), მაგრამ არ არის კონტაქტში ანტიგენთან (უარყოფითი სიგნალი).
ეტაპი 2 – პროგრამირების ეტაპი (აპოპტოზის მექანიზმების კონტროლი და ინტეგრაცია).
ეს ეტაპი ხასიათდება ორი დიამეტრალურად საპირისპირო პროცესით, რომლებიც შეინიშნება დაწყების შემდეგ. ან ხდება:
აპოპტოზის გამომწვევი სიგნალის განხორციელება მისი პროგრამის გააქტიურებით (ეფექტორები არიან კასპაზები და ენდონუკლეაზები);
აპოპტოზის ტრიგერის ეფექტი დაბლოკილია.
არსებობს პროგრამირების ეტაპის შესრულების ორი ძირითადი, მაგრამ არა ურთიერთგამომრიცხავი ვარიანტი (ნახ. 14):
ბრინჯი. 14. კასპასის კასკადი და მისი სამიზნეები
R – მემბრანული რეცეპტორი; K – კასპაზა, AIF – მიტოქონდრიული პროტეაზა; ციტატა C - ციტოქრომი c; Apaf-1 - ციტოპლაზმური ცილა; IAPs - კასპაზის ინჰიბიტორები
1. პირდაპირი სიგნალის გადაცემა (უჯრედის გენომის გვერდის ავლით აპოპტოზის ეფექტური მექანიზმების გააქტიურების პირდაპირი გზა) რეალიზდება:
ადაპტერის ცილები. მაგალითად, ასე იწვევენ აპოპტოზს მკვლელი T უჯრედები. ის ააქტიურებს კასპაზა-8-ს (ადაპტერის პროტეინს). TNF შეიძლება იმოქმედოს ანალოგიურად;
ციტოქრომ C და პროტეაზა AIF (მიტოქონდრიული პროტეაზა). ისინი გამოდიან დაზიანებული მიტოქონდრიიდან და ააქტიურებენ კასპაზა-9-ს;
გრანზიმები. მკვლელი T უჯრედები სინთეზირებენ პროტეინს პერფორინს, რომელიც ქმნის არხებს სამიზნე უჯრედის პლაზმალმაში. ამ არხებით უჯრედში შედიან პროტეოლიზური ფერმენტები. გრანზიმები, გამოიყოფა იგივე T-მკვლელის მიერ და ისინი ააქტიურებენ კასპაზის ქსელის კასკადს.
2. არაპირდაპირი სიგნალის გადაცემა. იგი ხორციელდება უჯრედის გენომის გამოყენებით:
გენების რეპრესია, რომლებიც აკონტროლებენ ცილების სინთეზს, რომლებიც აფერხებენ აპოპტოზს (გენები Bcl-2, Bcl-XL და სხვ.). Bcl-2 ცილები ნორმალურ უჯრედებში არის მიტოქონდრიული მემბრანის ნაწილი და ხურავს არხებს, რომლებითაც ციტოქრომ C და AIF პროტეაზა გამოდის ამ ორგანელებისგან;
ექსპრესია, გენების გააქტიურება, რომლებიც აკონტროლებენ აპოპტოზის აქტივატორი ცილების სინთეზს (გენები Bax, Bad, Bak, Rb, P 53 და სხვ.). ისინი, თავის მხრივ, ააქტიურებენ კასპაზებს (k-8, k-9).
ნახ. სურათი 14 გვიჩვენებს კასპაზის აქტივაციის კასპაზის პრინციპის სავარაუდო დიაგრამას. ჩანს, რომ საიდანაც არ უნდა დაიწყოს კასკადი, მისი საკვანძო წერტილია კასპაზა 3. მას ასევე ააქტიურებენ კასპაზები 8 და 9. საერთო ჯამში კასპაზის ოჯახში 10-ზე მეტი ფერმენტია. ლოკალიზებულია უჯრედის ციტოპლაზმაში არააქტიურ მდგომარეობაში (პროკასპაზები). ამ კასკადში ყველა კასპასის პოზიცია ბოლომდე არ არის განმარტებული, ამიტომ მათი რიცხვი არ არის დიაგრამაში. როგორც კი კასპაზები 3,7,6 (შესაძლოა მათი სხვა ტიპები) გააქტიურდება, ხდება აპოპტოზის მე-3 სტადია.
ეტაპი 3 – პროგრამის განხორციელების ეტაპი (აღმასრულებელი, მოქმედი).
უშუალო შემსრულებელი (უჯრედის „აღმსრულებელი“) არის ზემოხსენებული კასპაზები და ენდონუკლეაზები. მათი მოქმედების (პროტეოლიზის) გამოყენების ადგილებია (სურ. 14):
ციტოპლაზმური ცილები – ციტოჩონჩხის ცილები (ფოდრინი და აქტინი). ფოდრინის ჰიდროლიზი ხსნის უჯრედის ზედაპირის ცვლილებას - პლაზმალემის „გოფრირებას“ (მასზე ინვაგინაციებისა და პროტრუზიების გამოჩენა);
ციტოპლაზმური მარეგულირებელი ზოგიერთი ფერმენტის ცილები: ფოსფოლიპაზა A 2, პროტეინ კინაზა C და სხვ.;
ბირთვული ცილები. ბირთვული ცილების პროტეოლიზი დიდ როლს თამაშობს აპოპტოზის განვითარებაში. განადგურებულია სტრუქტურული ცილები, რეპლიკაციისა და აღმდგენი ფერმენტების ცილები (დნმ-პროტეინ კინაზები და სხვ.), მარეგულირებელი ცილები (pRb და სხვ.) და ენდონუკლეაზას ინჰიბიტორი ცილები.
ბოლო ჯგუფის ინაქტივაცია - ენდონუკლეაზას ინჰიბიტორი ცილები იწვევს ენდონუკლეაზების გააქტიურებას, მეორე.იარაღი » აპოპტოზი. ამჟამად ენდონუკლეაზები და, კერძოდ, სა 2+ , მგ 2+ - დამოკიდებული ენდონუკლეაზა, ითვლება უჯრედების დაპროგრამებული სიკვდილის ცენტრალურ ფერმენტად. ის არ ყოფს დნმ-ს შემთხვევით ადგილებში, არამედ მხოლოდ დამაკავშირებელ რეგიონებში (ნუკლეოსომებს შორის დამაკავშირებელი უბნები). ამიტომ, ქრომატინი არ ლიზდება, არამედ მხოლოდ ფრაგმენტირებულია, რაც განსაზღვრავს აპოპტოზის განმასხვავებელ, სტრუქტურულ მახასიათებელს.
უჯრედში ცილისა და ქრომატინის განადგურების გამო წარმოიქმნება და მისგან იშლება სხვადასხვა ფრაგმენტები – აპოპტოზური სხეულები. ისინი შეიცავს ციტოპლაზმის ნარჩენებს, ორგანელებს, ქრომატინს და ა.შ.
ეტაპი 4 – ეტაპი აპოპტოზური სხეულების მოცილება (უჯრედის ფრაგმენტები).
ლიგანდები გამოხატულია აპოპტოზური სხეულების ზედაპირზე და აღიარებულია ფაგოციტების რეცეპტორებით. მკვდარი უჯრედის ფრაგმენტების გამოვლენის, შთანთქმის და მეტაბოლიზმის პროცესი შედარებით სწრაფად მიმდინარეობს. ეს ხელს უწყობს მკვდარი უჯრედის შიგთავსის გარემოში შეღწევას და ამით, როგორც ზემოთ აღინიშნა, ანთებითი პროცესი არ განვითარდება. უჯრედი „მშვიდად“ გადის, „მეზობლების“ შეწუხების გარეშე („ჩუმად თვითმკვლელობა“).
დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილი მნიშვნელოვანია ბევრისთვის ფიზიოლოგიური პროცესები . ასოცირებული აპოპტოზთან:
ნორმალური მორფოგენეზის პროცესების შენარჩუნება- დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილი ემბრიოგენეზის (იმპლანტაციის, ორგანოგენეზის) და მეტამორფოზის დროს;
ფიჭური ჰომეოსტაზის შენარჩუნება(გენეტიკური დარღვევების მქონე და ვირუსებით ინფიცირებული უჯრედების ელიმინაციის ჩათვლით). აპოპტოზი ხსნის მიტოზის ფიზიოლოგიურ ინვოლუციას და დაბალანსებას მომწიფებულ ქსოვილებსა და ორგანოებში. მაგალითად, უჯრედების სიკვდილი აქტიურად მრავლდება და თვითგანახლებადი პოპულაციები - ნაწლავის ეპითელური უჯრედები, მომწიფებული ლეიკოციტები, ერითროციტები. ჰორმონზე დამოკიდებული ინვოლუცია - ენდომეტრიუმის სიკვდილი მენსტრუალური ციკლის ბოლოს;
უჯრედების ჯიშების შერჩევა პოპულაციაში.მაგალითად, იმუნური სისტემის ანტიგენ-სპეციფიკური კომპონენტის ფორმირება და მისი ეფექტური მექანიზმების განხორციელების კონტროლი. აპოპტოზის დახმარებით ხდება სხეულისთვის არასაჭირო და საშიში (ავტოაგრესიული) ლიმფოციტების კლონები. შედარებით ცოტა ხნის წინ (Griffith T.S., 1997) აჩვენა დაპროგრამებული უჯრედების სიკვდილის მნიშვნელობა "იმუნოლოგიურად პრივილეგირებული" უბნების (თვალისა და სათესლე ჯირკვლების შიდა გარემო) დაცვაში. ამ ზონების ჰისტო-ჰემატოლოგიური ბარიერების გავლისას (რაც იშვიათად ხდება), ეფექტური T-ლიმფოციტები იღუპებიან (იხ. ზემოთ). მათი სიკვდილის მექანიზმების გააქტიურება უზრუნველყოფილია ბარიერული უჯრედების Fas ლიგანდის ურთიერთქმედებით T ლიმფოციტის Fas რეცეპტორებთან, რითაც ხელს უშლის აუტოაგრესიის განვითარებას.
აპოპტოზის როლი პათოლოგიაში და აპოპტოზის დაქვეითებასთან დაკავშირებული სხვადასხვა დაავადების ტიპები წარმოდგენილია დიაგრამის სახით (სურ. 15) და ცხრილი 1.
რა თქმა უნდა, აპოპტოზის მნიშვნელობა პათოლოგიაში ნაკლებია, ვიდრე ნეკროზის (შესაძლოა ეს გამოწვეულია ასეთი ცოდნის ნაკლებობით). თუმცა მის პრობლემას პათოლოგიაშიც ოდნავ განსხვავებული ხასიათი აქვს: იგი ფასდება აპოპტოზის სიმძიმით - გაძლიერება ან შესუსტება გარკვეულ დაავადებებში.
პროცესს, რომლითაც უჯრედს შეუძლია თავის მოკვლა, ეწოდება დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილი (PCD). ამ მექანიზმს აქვს რამდენიმე სახეობა და მნიშვნელოვან როლს ასრულებს სხვადასხვა ორგანიზმების ფიზიოლოგიაში, განსაკუთრებით მრავალუჯრედოვანი. PGC-ის ყველაზე გავრცელებული და კარგად შესწავლილი ფორმა არის აპოპტოზი.
რა არის აპოპტოზი
აპოპტოზი არის უჯრედების თვითგანადგურების კონტროლირებადი ფიზიოლოგიური პროცესი, რომელსაც ახასიათებს მისი შიგთავსის თანდათანობითი განადგურება და ფრაგმენტაცია მემბრანული ვეზიკულების (აპოპტოზური სხეულების) წარმოქმნით, რომლებიც შემდგომ შეიწოვება ფაგოციტების მიერ. გენეტიკურად დაფუძნებული ეს მექანიზმი აქტიურდება გარკვეული შიდა თუ გარე ფაქტორების გავლენის ქვეშ.
ამ ტიპის სიკვდილით, უჯრედული შიგთავსი არ სცილდება გარსს და არ იწვევს ანთებას. აპოპტოზის დისრეგულაცია იწვევს სერიოზულ პათოლოგიებს, როგორიცაა უჯრედების უკონტროლო გაყოფა ან ქსოვილის დეგენერაცია.
აპოპტოზი არის უჯრედის დაპროგრამებული სიკვდილის რამდენიმე ფორმადან (PCD) მხოლოდ ერთ-ერთი, ამიტომ ამ ცნებების გათანაბრება მცდარია. უჯრედული თვითგანადგურების ცნობილ ტიპებს ასევე მიეკუთვნება მიტოზური კატასტროფა, აუტოფაგია და დაპროგრამებული ნეკროზი. PGC-ის სხვა მექანიზმები ჯერ არ არის შესწავლილი.
უჯრედის აპოპტოზის მიზეზები
დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილის მექანიზმის გამომწვევი მიზეზი შეიძლება იყოს როგორც ბუნებრივი ფიზიოლოგიური პროცესები, ასევე პათოლოგიური ცვლილებები, რომლებიც გამოწვეულია შიდა დეფექტებით ან გარე არახელსაყრელი ფაქტორების ზემოქმედებით.
ჩვეულებრივ, აპოპტოზი აბალანსებს უჯრედების გაყოფის პროცესს, არეგულირებს მათ რაოდენობას და ხელს უწყობს ქსოვილების განახლებას. ამ შემთხვევაში, PCD-ის მიზეზი არის გარკვეული სიგნალები, რომლებიც შედის ჰომეოსტაზის კონტროლის სისტემაში. აპოპტოზის დახმარებით ნადგურდება უჯრედები, რომლებიც ერთჯერადია ან დაასრულეს თავიანთი ფუნქცია. ამრიგად, ლეიკოციტების, ნეიტროფილების და უჯრედული იმუნიტეტის სხვა ელემენტების გაზრდილი შემცველობა ინფექციასთან ბრძოლის დასრულების შემდეგ აღმოიფხვრება ზუსტად აპოპტოზის გამო.
დაპროგრამებული სიკვდილი რეპროდუქციული სისტემების ფიზიოლოგიური ციკლის ნაწილია. აპოპტოზი ჩართულია ოოგენეზის პროცესში და ასევე ხელს უწყობს კვერცხუჯრედის სიკვდილს განაყოფიერების არარსებობის შემთხვევაში.
ვეგეტატიური სისტემების სასიცოცხლო ციკლში უჯრედული აპოპტოზის მონაწილეობის კლასიკური მაგალითია შემოდგომის ფოთოლცვენა. თავად ტერმინი მომდინარეობს ბერძნული სიტყვიდან აპოპტოზი, რომელიც სიტყვასიტყვით ითარგმნება როგორც „ჩავარდნა“.
აპოპტოზი გადამწყვეტ როლს ასრულებს ემბრიოგენეზსა და ონტოგენეზში, როდესაც ხდება სხეულის ქსოვილების ჩანაცვლება და გარკვეული ორგანოების ატროფია. ამის მაგალითია ზოგიერთი ძუძუმწოვრის თითებს შორის გარსების გაქრობა ან ბაყაყის მეტამორფოზის დროს კუდის სიკვდილი.
აპოპტოზი შეიძლება გამოწვეული იყოს უჯრედში დეფექტური ცვლილებების დაგროვებით, რომლებიც გამოწვეულია მუტაციებით, დაბერებით ან მიტოზური შეცდომებით. PCD-ის მიზეზი შეიძლება იყოს არახელსაყრელი გარემო (კვებითი კომპონენტების ნაკლებობა, ჟანგბადის დეფიციტი) და პათოლოგიური გარეგანი ზემოქმედება შუამავლობით ვირუსებით, ბაქტერიებით, ტოქსინებით და ა.შ. გარდა ამისა, თუ მავნე მოქმედება ძალიან ინტენსიურია, უჯრედს არ აქვს დრო გადასატანად. გამოდის აპოპტოზის მექანიზმიდან და კვდება პათოლოგიური პროცესის - ნეკროზის განვითარების შედეგად.
აპოპტოზის დროს უჯრედებში მორფოლოგიური და სტრუქტურულ-ბიოქიმიური ცვლილებები
აპოპტოზის პროცესს ახასიათებს მორფოლოგიური ცვლილებების გარკვეული ნაკრები, რაც შეიძლება შეინიშნოს ქსოვილის მომზადებაში in vitro მიკროსკოპის გამოყენებით.
უჯრედის აპოპტოზის დამახასიათებელი ძირითადი ნიშნებია:
- ციტოჩონჩხის რესტრუქტურიზაცია;
- ფიჭური შიგთავსის დატკეპნა;
- ქრომატინის კონდენსაცია;
- ძირითადი ფრაგმენტაცია;
- უჯრედის მოცულობის შემცირება;
- მემბრანის კონტურის დანაოჭება;
- უჯრედის ზედაპირზე ვეზიკულების წარმოქმნა,
- ორგანელების განადგურება.
ცხოველებში ეს პროცესები მთავრდება აპოპტოციტების წარმოქმნით, რომლებიც შეიძლება შეიწოვოს როგორც მაკროფაგებმა, ასევე მეზობელი ქსოვილის უჯრედებმა. მცენარეებში აპოპტოზური სხეულების წარმოქმნა არ ხდება და პროტოპლასტის დეგრადაციის შემდეგ უჯრედის კედლის სახით ჩონჩხი შენარჩუნებულია.
მორფოლოგიური ცვლილებების გარდა, აპოპტოზს თან ახლავს მოლეკულურ დონეზე რიგი გადაკეთებები. იზრდება ლიპაზასა და ნუკლეაზას აქტივობა, რაც იწვევს ქრომატინის და მრავალი ცილის ფრაგმენტაციას. cAMP-ის შემცველობა მკვეთრად იზრდება, იცვლება უჯრედის მემბრანის სტრუქტურა. მცენარეთა უჯრედებში შეინიშნება გიგანტური ვაკუოლების წარმოქმნა.
რით განსხვავდება აპოპტოზი ნეკროზისგან?
მთავარი განსხვავება აპოპტოზსა და ნეკროზს შორის არის უჯრედების დეგრადაციის მიზეზი. პირველ შემთხვევაში, განადგურების წყაროა თავად უჯრედის მოლეკულური ხელსაწყოები, რომლებიც მუშაობენ მკაცრი კონტროლის ქვეშ და საჭიროებენ ATP ენერგიას. ნეკროზით, სასიცოცხლო აქტივობის პასიური შეწყვეტა ხდება გარე მავნე ზემოქმედების გამო.
აპოპტოზი არის ბუნებრივი ფიზიოლოგიური პროცესი, რომელიც შექმნილია იმისთვის, რომ არ დააზიანოს მიმდებარე უჯრედები. ნეკროზი არის უკონტროლო პათოლოგიური ფენომენი, რომელიც ხდება კრიტიკული დაზიანებების შედეგად. ამიტომ გასაკვირი არ არის, რომ აპოპტოზის და ნეკროზის მექანიზმი, მორფოლოგია და შედეგები დიდწილად საპირისპიროა. თუმცა, ასევე არსებობს საერთო მახასიათებლები.
დაზიანების შემთხვევაში უჯრედები ააქტიურებენ დაპროგრამებული სიკვდილის მექანიზმს, მათ შორის ნეკროზული განვითარების თავიდან ასაცილებლად. თუმცა, ბოლო კვლევებმა აჩვენა, რომ არსებობს ნეკროზის კიდევ ერთი არაპათოლოგიური ფორმა, რომელიც ასევე კლასიფიცირებულია როგორც PCC.
აპოპტოზის ბიოლოგიური მნიშვნელობა
მიუხედავად იმისა, რომ აპოპტოზი იწვევს უჯრედების სიკვდილს, მისი როლი მთელი ორგანიზმის ნორმალური ფუნქციონირების შენარჩუნებაში ძალიან დიდია. PGC მექანიზმის წყალობით, შემდეგი ფიზიოლოგიური ფუნქციები ხორციელდება:
- უჯრედების გამრავლებასა და სიკვდილს შორის ბალანსის შენარჩუნება;
- ქსოვილებისა და ორგანოების განახლება;
- დეფექტური და "ძველი" უჯრედების აღმოფხვრა;
- დაცვა პათოგენური ნეკროზის განვითარებისგან;
- ემბრიონ- და ონტოგენეზის დროს ქსოვილებისა და ორგანოების ცვლილება;
- არასაჭირო ელემენტების ამოღება, რომლებმაც შეასრულეს თავიანთი ფუნქცია;
- ორგანიზმისთვის არასასურველი ან საშიში უჯრედების ელიმინაცია (მუტანტი, სიმსივნე, ვირუსით ინფიცირებული);
- ინფექციის განვითარების პრევენცია.
ამრიგად, აპოპტოზი არის უჯრედული ქსოვილის ჰომეოსტაზის შენარჩუნების ერთ-ერთი გზა.
უჯრედების სიკვდილის ეტაპები
ის, რაც უჯრედს ემართება აპოპტოზის დროს, არის სხვადასხვა ფერმენტებს შორის მოლეკულური ურთიერთქმედების რთული ჯაჭვის შედეგი. რეაქციები ხდება კასკადის სახით, როდესაც ზოგიერთი ცილა ააქტიურებს სხვებს, რაც ხელს უწყობს სიკვდილის სცენარის თანდათანობით განვითარებას. ეს პროცესი შეიძლება დაიყოს რამდენიმე ეტაპად:
- ინდუქცია.
- პროაპოპტოზური ცილების გააქტიურება.
- კასპასების გააქტიურება.
- უჯრედული ორგანელების განადგურება და რესტრუქტურიზაცია.
- აპოპტოციტების ფორმირება.
- უჯრედის ფრაგმენტების მომზადება ფაგოციტოზისთვის.
თითოეული ეტაპის გაშვებისთვის, განხორციელებისთვის და კონტროლისთვის აუცილებელი ყველა კომპონენტის სინთეზი გენეტიკურად არის განსაზღვრული, რის გამოც აპოპტოზს უწოდებენ დაპროგრამებულ უჯრედულ სიკვდილს. ამ პროცესის გააქტიურება ხდება მარეგულირებელი სისტემების მკაცრი კონტროლის ქვეშ, სხვადასხვა PGC ინჰიბიტორების ჩათვლით.
უჯრედის აპოპტოზის მოლეკულური მექანიზმები
აპოპტოზის განვითარება განისაზღვრება ორი მოლეკულური სისტემის კომბინირებული მოქმედებით: ინდუქციური და ეფექტიანი. პირველი ბლოკი პასუხისმგებელია ZGK-ის კონტროლირებად გაშვებაზე. მასში შედის ეგრეთ წოდებული სიკვდილის რეცეპტორები, Cys-Asp პროტეაზები (კასპაზები), რიგი მიტოქონდრიული კომპონენტები და პროაპოპტოზური ცილები. ინდუქციური ფაზის ყველა ელემენტი შეიძლება დაიყოს ტრიგერებად (ინდუქციაში მონაწილე) და მოდულატორებად, რომლებიც უზრუნველყოფენ სიკვდილის სიგნალის გადაცემას.
ეფექტორის სისტემა შედგება მოლეკულური ხელსაწყოებისგან, რომლებიც უზრუნველყოფენ უჯრედული კომპონენტების დეგრადაციას და რესტრუქტურიზაციას. პირველ და მეორე ფაზებს შორის გადასვლა ხდება პროტეოლიზური კასპაზის კასკადის ეტაპზე. ეფექტური ბლოკის კომპონენტების გამო ხდება უჯრედების სიკვდილი აპოპტოზის დროს.
აპოპტოზის ფაქტორები
სტრუქტურული, მორფოლოგიური და ბიოქიმიური ცვლილებები აპოპტოზის დროს ხორციელდება სპეციალიზებული ფიჭური ხელსაწყოების გარკვეული ნაკრებით, რომელთა შორის ყველაზე მნიშვნელოვანია კასპაზები, ნუკლეაზები და მემბრანული მოდიფიკატორები.
კასპაზები არის ფერმენტების ჯგუფი, რომლებიც წყვეტენ პეპტიდურ ობლიგაციებს ასპარაგინის ნარჩენებზე, ანაწილებენ ცილებს დიდ პეპტიდებად. აპოპტოზის დაწყებამდე ისინი იმყოფებიან უჯრედში არააქტიურ მდგომარეობაში ინჰიბიტორების გამო. კასპაზების მთავარი სამიზნე ბირთვული ცილებია.
ნუკლეაზები პასუხისმგებელნი არიან დნმ-ის მოლეკულების ჭრაზე. განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია აპოპტოზის განვითარებაში აქტიური ენდონუკლეაზა CAD, რომელიც არღვევს ქრომატინის ნაწილებს დამაკავშირებელ მიმდევრობებში. შედეგად წარმოიქმნება ფრაგმენტები 120-180 ნუკლეოტიდური წყვილის სიგრძით. პროტეოლიზური კასპაზებისა და ნუკლეაზების კომპლექსური მოქმედება იწვევს ბირთვულ დეფორმაციას და ფრაგმენტაციას.
უჯრედის მემბრანის მოდიფიკატორები - არღვევენ ბილიპიდური შრის ასიმეტრიას, აქცევენ მას ფაგოციტური უჯრედების სამიზნედ.
აპოპტოზის განვითარებაში მთავარი როლი ეკუთვნის კასპაზებს, რომლებიც თანდათან ააქტიურებენ დეგრადაციისა და მორფოლოგიური რესტრუქტურიზაციის ყველა შემდგომ მექანიზმს.
კასპაზების როლი უჯრედების სიკვდილში
კასპაზის ოჯახი მოიცავს 14 ცილას. ზოგიერთი მათგანი არ მონაწილეობს აპოპტოზში, დანარჩენები კი იყოფა 2 ჯგუფად: ინიციატორი (2, 8, 9, 10, 12) და ეფექტორი (3, 6 და 7), რომლებსაც სხვაგვარად მეორე დონის კასპაზებს უწოდებენ. ყველა ეს ცილა სინთეზირებულია როგორც წინამორბედები - პროკასპაზები, გააქტიურებული პროტეოლიზური გაყოფით, რომლის არსი არის N-ტერმინალური დომენის გამოყოფა და დარჩენილი მოლეკულის ორ ნაწილად დაყოფა, შემდგომში ასოცირებული დიმერებად და ტეტრამერებად.
ინიციატორი კასპაზები აუცილებელია ეფექტორული ჯგუფის გასააქტიურებლად, რომელიც ავლენს პროტეოლიზურ აქტივობას სხვადასხვა სასიცოცხლო უჯრედული ცილების წინააღმდეგ. მეორე დონის კასპაზების სუბსტრატები მოიცავს:
- დნმ-ის აღმდგენი ფერმენტები;
- p-53 ცილის ინჰიბიტორი;
- პოლი(ADP-რიბოზა) პოლიმერაზა;
- DNase ინჰიბიტორი DFF (ამ ცილის განადგურება იწვევს CAD ენდონუკლეაზას გააქტიურებას) და ა.შ.
ეფექტური კასპაზების სამიზნეების საერთო რაოდენობა მოიცავს 60-ზე მეტ ცილას.
უჯრედული აპოპტოზის დათრგუნვა ჯერ კიდევ შესაძლებელია ინიციატორი პროკასპაზების აქტივაციის სტადიაზე. როდესაც ეფექტიანი კასპაზები მოქმედებენ, პროცესი შეუქცევადი ხდება.
აპოპტოზის გააქტიურების გზები
სიგნალის გადაცემა უჯრედის აპოპტოზის გამოსაწვევად შეიძლება განხორციელდეს ორი გზით: რეცეპტორული (ან გარე) და მიტოქონდრიული. პირველ შემთხვევაში, პროცესი გააქტიურებულია სიკვდილის სპეციფიკური რეცეპტორების საშუალებით, რომლებიც აღიქვამენ გარე სიგნალებს, რომლებიც წარმოადგენენ TNF ოჯახის ცილებს ან Fas ლიგანდებს, რომლებიც მდებარეობს მკვლელი T უჯრედების ზედაპირზე.
რეცეპტორი მოიცავს 2 ფუნქციურ დომენს: ტრანსმემბრანულ დომენი (განკუთვნილია ლიგანდთან კომუნიკაციისთვის) და უჯრედის შიგნით ორიენტირებულ „სიკვდილის დომენი“, რომელიც იწვევს აპოპტოზს. რეცეპტორული გზის მექანიზმი ემყარება DISC კომპლექსის ფორმირებას, რომელიც ააქტიურებს ინიციატორი კასპაზებს 8 ან 10.
ასამბლეა იწყება სიკვდილის დომენის ურთიერთქმედებით უჯრედშიდა ადაპტერ პროტეინებთან, რომლებიც თავის მხრივ აკავშირებენ ინიციატორი პროკასპაზებს. როგორც კომპლექსის ნაწილი, ეს უკანასკნელი გარდაიქმნება ფუნქციურად აქტიურ კასპაზებად და იწვევს შემდგომ აპოპტოზურ კასკადს.
შიდა გზის მექანიზმი ეფუძნება პროტეოლიზური კასკადის გააქტიურებას სპეციალური მიტოქონდრიული ცილების მიერ, რომელთა გამოშვება კონტროლდება უჯრედშიდა სიგნალებით. ორგანელური კომპონენტების გასვლა ხდება უზარმაზარი ფორების წარმოქმნით.
გაშვებაში განსაკუთრებული როლი ეკუთვნის ციტოქრომს c. ციტოპლაზმაში მოხვედრისას ელექტრული სატრანსპორტო ჯაჭვის ეს კომპონენტი უკავშირდება Apaf1 ცილას (აპოპტოზური ფაქტორის გამააქტიურებელი პროტეაზა), რაც იწვევს ამ უკანასკნელის გააქტიურებას. შემდეგ Apaf1 აკავშირებს ინიციატორი პროკასპაზები 9, რომლებიც იწვევს აპოპტოზს კასკადური მექანიზმის მეშვეობით.
შიდა გზას აკონტროლებს Bcl12 ოჯახის ცილების სპეციალური ჯგუფი, რომელიც არეგულირებს მიტოქონდრიის მემბრანთაშორის კომპონენტების ციტოპლაზმაში გამოყოფას. ოჯახი შეიცავს როგორც პრო-აპოპტოზურ, ისე ანტიაპოპტოზურ პროტეინებს, რომელთა ბალანსი განსაზღვრავს პროცესის დაწყებას თუ არა.
ერთ-ერთი ძლიერი ფაქტორი, რომელიც იწვევს აპოპტოზს მიტოქონდრიული მექანიზმის საშუალებით, არის რეაქტიული ჟანგბადის სახეობები. კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი ინდუქტორი არის p53 ცილა, რომელიც ააქტიურებს მიტოქონდრიულ გზას დნმ-ის დაზიანების არსებობისას.
ზოგჯერ უჯრედის აპოპტოზის გამოწვევა ერთდროულად აერთიანებს ორ გზას: გარე და შიდა. ეს უკანასკნელი ჩვეულებრივ ემსახურება რეცეპტორების აქტივაციის გაძლიერებას.