Etiológia a patogenéza rakoviny prsníka. Rakovina prsníka: klasifikácia, klinický obraz, diagnostika, liečba. Rast a šírenie rakoviny prsníka
Malígny nádor, ktorý sa zvyčajne vyvíja z epitelu mliečnych kanálikov (80%) a žľazových lalôčikov.
Výskyt rakoviny prsníka u žien sa v posledných desaťročiach neustále zvyšuje a zaujíma jedno z prvých miest medzi malígnymi novotvarmi.
Etiológia. Príčinou vzniku rakoviny prsníka je kombinácia niekoľkých rizikových faktorov:
1) prítomnosť rakoviny prsníka u priamych príbuzných;
2) skorá menarché;
3) neskorý nástup menopauzy;
4) neskorý prvý pôrod (po 30 rokoch), ženy, ktoré nerodili;
5) fibrocystická mastopatia v prítomnosti oblastí atypickej hyperplázie prsného epitelu;
6) anamnéza intraduktálneho alebo lobulárneho karcinómu in situ (invazívneho alebo neinvazívneho);
7) mutácia génov BRCA-1, BRCA-2 a BRCA-3.
Zvýšenie estrogénovej aktivity, nadmerná syntéza pohlavných hormónov alebo ich zavedenie do tela zo zdravotných dôvodov stimulujú proliferáciu epitelu mliečnej žľazy a prispievajú k rozvoju jej atypií. Za predisponujúce faktory pre vznik rakoviny prsníka možno považovať aj chronické zápalové procesy v ženských pohlavných orgánoch, popôrodné mastitídy vedúce k zastaveniu laktácie, poruchy menštruačnej funkcie vaječníkov.
Stav estrogénových receptorov (ERC) má veľký význam pre liečbu rakoviny, priebeh a výsledok ochorenia. Ich prítomnosť v nádore môže radikálne zmeniť priebeh ochorenia, a preto je identifikácia ER C v tkanivách odstráneného nádoru taká dôležitá. ER c-pozitívne nádory sa častejšie vyskytujú u pacientok v menopauze (pri primárnych rakovinách 60-70 % prípadov). ER c-negatívne nádory sa častejšie detegujú v premenopauze. U jednej tretiny pacientov s ER c-negatívnym primárnym karcinómom prsníka sa následne vyvinú relapsy ER c-pozitívnych nádorov.
Patologický obraz .
Pravá a ľavá mliečna žľaza sú postihnuté rovnako často. Obojstranné poškodenie mliečnych žliaz sa vyskytuje v 13% prípadov a pri lobulárnej rakovine - o niečo častejšie. Nádor druhej žľazy je často metastatický.
Makroskopicky sa rozlišuje nodulárna a difúzna forma rakoviny prsníka. Pozoruje sa hlavne nodulárna forma.
Klinický obraz.
Pri difúznej rakovine nie je nádorový uzol v žľaze vo väčšine prípadov hmatateľný. Nádor je detegovaný ako infiltrát bez jasných hraníc, ktorý môže zaberať významnú časť mliečnej žľazy. Difúzna forma sa pozoruje pri edematózno-infiltratívnej, zápalovej (podobnej mastitíde alebo erysipelu) a obrnenej rakovine. Difúzne formy rakoviny sa vyznačujú rýchlym rastom a včasnými metastázami. Prognóza je nepriaznivá.
Metastázy rakoviny prsníka sa vyskytujú najmä lymfogénnymi a hematogénnymi cestami, najčastejšie do kostí, pľúc a pohrudnice.
Pri určovaní štádia ochorenia sa berie do úvahy veľkosť nádoru a rozsah procesu (T - tumor), metastázy do regionálnych lymfatických uzlín (N-nodus) a prítomnosť vzdialených metastáz (M - metastáza). .
V predklinickom štádiu je detekcia nádoru možná pomocou špeciálne organizovaného klinického vyšetrenia vrátane ultrazvuku a mamografie. V tomto prípade sa zisťujú nádory alebo akumulácia mikrokalcifikátov s priemerom do 0,5 cm, ktoré sa nedajú zistiť palpáciou.
Zvyčajne žena sama objaví nádor v mliečnej žľaze, čo ju prinúti navštíviť lekára. Niekedy sa to stane pre pacienta nečakane pri bežnom vyšetrení alebo návšteve lekára o inom ochorení. Počas tohto obdobia má nádor zvyčajne už priemer 2-5 cm.
Chirurgická liečba rakoviny prsníka je vedúcou metódou.
IN V závislosti od štádia vývoja nádoru sa vykonávajú tieto operácie:
- radikálna mastektómia podľa Halsteda – ktorá zahŕňa odstránenie mliečnej žľazy en bloc spolu s veľkými a malými prsnými svalmi a odstránenie axilárnych lymfatických uzlín.
- modifikovaná radikálna mastektómia podľa Pateyho - urobia sa dva polooválne priečne rezy ohraničujúce žľazu od parasternálnej po strednú axilárnu líniu. Z tohto rezu sa odstráni žľaza spolu s fasciou veľkého prsného svalu a samotný sval sa ponechá na mieste.
3. jednoduchá mastektómia bez odstránenia axilárnych lymfatických uzlín;
- kvadrantektómia - odstráni sa kvadrant (jedna štvrtina) prsníka obsahujúci nádor.
- lumpektómia - odstránenie nádoru štádia I-II s okolitým lemom tkaniva zdravej žľazy do veľkosti 2 cm od okraja hmatateľného nádoru.
Rakovina prsníka je celosvetovo na prvom mieste v incidencii medzi všetkými „ženskými“ rakovinami (okrem rakoviny kože). Na patogenéze ochorenia sa podieľa viacero etiologických faktorov. Patria sem: vek, dedičnosť, výživa, alkohol, obezita, životný štýl, nedostatok fyzickej aktivity, ako aj endokrinné faktory (endogénne a exogénne).
Za jednu z príčin ochorenia sa považujú aj hrčky v prsníku zistené pri mamografii a predchádzajúce benígne ochorenia mliečnej žľazy. Stále je však dosť ťažké zistiť jasný vzťah a vzťahy príčin a následkov v patogenéze rakoviny prsníka.
Prečítajte si v tomto článku
Epidemiológia
Výskyt je vyšší v západných krajinách v porovnaní s krajinami Afriky, Južnej Ameriky a Ázie. Odhaduje sa, že u jednej z desiatich Angličaniek sa tento stav rozvinie počas života. Tvorí štvrtinu všetkých „samičiek“ rakov v Anglicku a USA.
Všeobecná patofyziológia (patogenéza) rakoviny
Ľudské telo pozostáva z niekoľkých biliónov buniek. Bunkový cyklus – rast, dozrievanie, delenie a smrť týchto buniek – je prísne kontrolovaný. V tele dieťaťa sa zrýchľuje delenie buniek, čo umožňuje jeho rast. V dospelosti sa delia, aby nahradili opotrebované alebo poškodené bunky. Bunkové delenie a rast riadi DNA (deoxyribonukleová kyselina), presnejšie gény, ktoré sa nachádzajú v jadre bunky.
Rakovina nastane, keď sa bunky v určitej oblasti tela začnú nekontrolovateľne deliť. Všetky typy rakoviny, bez ohľadu na ich pôvod, vznikajú v dôsledku narušenia bunkového delenia, čo vedie k vzniku nádorov.
Okrem toho rakovinové bunky získavajú niektoré „podvádzajúce“ vlastnosti:
- Ich životnosť sa zvyšuje a namiesto toho, aby umierali, naďalej rastú a delia sa, čo spôsobuje vznik nových abnormálnych buniek.
- Získavajú schopnosť prenikať do iných tkanív – niečo, čo zdravé bunky nerobia. Táto vlastnosť sa nazýva metastáza.
- Vyžadujú novú sieť krvných ciev, aby splnili svoje nutričné potreby. Proces tvorby nových krvných ciev sa nazýva angiogenéza, ktorá je jedinečná pre rakovinu.
Čo spôsobuje, že sa normálna bunka stane rakovinovou?
Normálna bunka sa môže stať rakovinovou, ak sa jej DNA poškodí nejakým vplyvom. Keďže DNA reguluje bunkový cyklus (bunkový rast, funkciu a smrť), akékoľvek jej poškodenie povedie k zmenám v tomto cykle.
Väčšina normálnych buniek, ak dôjde k poškodeniu DNA, ho buď opraví, alebo zomrie. V rakovinových bunkách sa poškodenie DNA neopraví, ale prenesie sa na nové abnormálne bunky, ktoré sa objavia v dôsledku delenia a ktoré sa spočiatku rodia ako rakovinové bunky.
Patofyziológia rakoviny prsníka
Rakovinový nádor vzniká z normálnych buniek tohto orgánu. Existuje mnoho dôvodov (etiologické faktory), ktoré zvyšujú riziko vzniku ochorenia. Experimentálne bolo dokázané poškodenie DNA v dôsledku vystavenia estrogénu a vedúce k rozvoju rakoviny tohto orgánu. Niektorí ľudia zdedia defekty v DNA (gény BRCA1, BRCA2 a P53), ktoré sú spojené s rakovinou.
Ľudský imunitný systém vystopuje rakovinové bunky (s poškodenou DNA) a zničí ich. Ak stratí schopnosť identifikovať rakovinovú bunku a vykonávať svoju ochrannú funkciu, vedie to k vzniku nádoru.
Etiológia rakoviny prsníka je multifaktoriálna: na procese sa súčasne podieľa viacero príčin, ktoré môžu pôsobiť nezávisle od seba alebo sa vzájomne ovplyvňovať. Nižšie sú uvedené etiologické (kauzálne) faktory, ktoré sú spojené s výskytom rakoviny prsníka.
Etiologické faktory
Geografia
Západné krajiny predstavujú viac ako polovicu prípadov rakoviny prsníka: 200 tisíc prípadov v USA a 320 tisíc v Európe. Táto rakovina predstavuje 3–5 % všetkých úmrtí v západnom svete, 1–3 % v rozvojových krajinách. V Japonsku je výskyt jeden z najnižších. Podľa najnovších údajov je úmrtnosť v USA 2,3 % a neustále klesá, čo súvisí so zdokonaľovanými metódami (opatrenia zamerané na včasné odhalenie rakoviny), ako aj so vznikom nových možností liečby.
Vek
Rakovina prsníka sa zriedkavo vyskytuje pred dosiahnutím veku 25 rokov. S vekom sa výskyt postupne zvyšuje. Na 100 tisíc žien mladších ako 25 rokov pripadá menej ako 10 nových prípadov a vo veku 45 rokov sa toto číslo zvyšuje 100-krát. To potvrdzuje skutočnosť, že ženské pohlavné hormóny sa podieľajú na patogenéze rakoviny. Iné zhubné ochorenia nemajú takú jasnú koreláciu so ženským reprodukčným obdobím.
Genetické faktory
Veľký počet štúdií ukázal, že 12% žien s diagnostikovanou rakovinou prsníka má blízkeho príbuzného, ktorý trpí touto chorobou a 1% pacientok môže mať niekoľko.
Hoci drvivá väčšina rakoviny prsníka nie je dedičná, existujú gény, v ktorých mutácie zvyšujú pravdepodobnosť vzniku ochorenia. Patria sem gény BRCA1 a BRCA2, mutácie, ktoré sa môžu prenášať z rodičov na dieťa. Existujú aj ďalšie gény, ktoré sa spájajú s rakovinou prsníka (P53, P65 a ATM). U žien, ktoré majú dvoch alebo viacerých blízkych príbuzných (matku a sestru, matku a dcéru) diagnostikovanú rakovinu prsníka, je indikovaný genetický skríning na zistenie mutácií v týchto génoch ešte pred vznikom ochorenia. Ak sa tieto špecifické mutácie zistia, odporúča sa žene buď pravidelná preventívna kontrola, alebo obojstranná preventívna kontrola (pri niektorých mutáciách sa pravdepodobnosť vzniku rakoviny do 40. roku života blíži k 80 %).
Diéta a alkohol
Predpokladá sa, že strava a alkohol zohrávajú úlohu v etiológii a patogenéze rakoviny prsníka. Existuje jasná súvislosť medzi fytoestrogénmi, ako aj zneužívaním alkoholu a týmto ochorením. Podľa najnovších údajov sa riziko ochorenia progresívne zvyšuje s dávkou vypitého alkoholu, ako aj so silou nápoja. Každé zvýšenie dennej spotreby alkoholu o 10 g teda zvyšuje riziko o 9 %.
Strava s vysokým obsahom živočíšnych tukov prispieva k rakovine. Sú totiž bohaté na cholesterol, ktorý je prekurzorom syntézy estrogénov a iných steroidných hormónov, ktoré stimulujú rozvoj rakoviny.
Ukázalo sa, že vláknina narúša črevnú absorpciu estrogénu. Pravdepodobne preto je rakovina prsníka v rozvojových krajinách (Afrika, Ázia a Južná Amerika) menej častá ako v západnom svete. Sójové bôby a vitamíny sa tiež považujú za diétne faktory, ktoré znižujú výskyt tohto ochorenia.
Obezita, životný štýl a fyzická aktivita
Spolu s diétou môže cvičenie znížiť hladinu hormónov v plazme. Zistilo sa, že tieto dva faktory, jednotlivo alebo v kombinácii, ovplyvňujúce telesnú hmotnosť u žien v menopauze, môžu znížiť riziko vzniku rakoviny. Každých 5 kg nadváhy zvyšuje riziko vzniku ochorenia o 8%. Tukové tkanivo je totiž dôležitým zdrojom estrogénu, ktorý sa syntetizuje z cholesterolu.
Endokrinné faktory
Endogénne
Rakovina prsníka je častejšia u nulipar a tých, ktoré nedojčili. Zistilo sa, že skoré donosené tehotenstvo, najmä v kombinácii s neskorou menarché a skorou menopauzou, ktoré skracuje trvanie expozície estrogénu, znižuje riziko vzniku tejto rakoviny. Žena s tromi a viac deťmi má polovičné riziko ako žena, ktorá je bezdetná. To je spojené s nízkymi hladinami estrogénu počas tehotenstva, preto u žien s mnohými deťmi je účinok estrogénu na žľazu menší ako u nulipar.
Exogénne faktory
Predpokladá sa, že hormonálna substitučná terapia (HRT) zvyšuje riziko rakoviny, najmä u žien užívajúcich estrogén a progesterón 5 rokov alebo dlhšie. Avšak HRT má mnoho výhod, ako napríklad:
- úľava od vaginálnej suchosti,
- zníženie intenzity bolesti hlavy,
- zníženie výkyvov nálady a depresie,
- zníženie rizika vzniku osteoporózy a patologických zlomenín.
Preto medzi lekármi prebieha diskusia o tom, čo by malo v rozhodovacom procese pri predpisovaní HSL prevládať – vyššie uvedené benefity alebo jej úloha pri rakovine prsníka.
To isté možno povedať o perorálnych kontraceptívach. Sú spojené s miernym zvýšením rizika rakoviny prsníka. Predpokladá sa, že riziko je väčšie u tých, ktorí začali s antikoncepciou pred dosiahnutím veku 20 rokov.
Podobne ako pri HSL je dôležité poznamenať jasné výhody perorálnych kontraceptív pri prevencii nechcených a nesprávne načasovaných tehotenstiev ako metódy plánovaného rodičovstva, ktoré prevažujú nad miernym zvýšením rizika rakoviny prsníka.
Zvýšenie hustoty tkaniny
Je to dobre zdokumentovaný rizikový faktor pozorovaný u žien počas reprodukčného veku aj po ňom. Štúdie ukázali, že ženy s > 75 % zvýšenou hustotou prsníkov zistenou na mamografii majú 5-násobne vyššie riziko v porovnaní s ženami s< 5%.
Benígne choroby
Nezhubné ochorenia prsníka, ako je fibrocystická choroba (fibroadenomatóza) a fibroadenóm, zvyšuje u ženy riziko vzniku rakoviny. Fibroadenomatóza s ťažkou dyspláziou sa považuje za prekancerózu, hoci nie vždy sa rozvinie do rakoviny. Preto ženy s týmito ochoreniami potrebujú starostlivé sledovanie a skríning (súbor opatrení, ktoré umožňujú diagnostikovať rakovinu prsníka v počiatočných štádiách). To umožňuje dosiahnuť lepšie výsledky liečby.
Súčasné trendy vo zvyšovaní incidencie umiestňujú rakovinu prsníka (BC) na prvé miesto v štruktúre incidencie rakoviny u žien.
Spoločenský význam rakoviny prsníka je taký veľký, že vedecký výskum na vyriešenie tohto problému zaujíma jedno z popredných miest v modernej onkológii. V dôsledku toho sa za posledné desaťročie výrazne zmenili predstavy o biologických charakteristikách rakoviny prsníka, bolo možné identifikovať množstvo genómových porúch, ktoré určujú nádorový proces, stupeň jeho malignity, metastatický potenciál a možné markery liečiva. citlivosť. Do klinickej praxe boli zavedené mnohé vedecké úspechy, ktoré umožnili prejsť na konzervatívnejšie metódy liečby a výrazne zlepšiť kvalitu života pacientok s rakovinou prsníka.
Rakovina prsníka predstavuje 23 % všetkých novotvarov u žien. Epidemiologické štúdie demonštrujú heterogénnu distribúciu výskytu rakoviny prsníka v rôznych regiónoch planéty.
V roku 2002 bolo na planéte zaregistrovaných 1 150 000 nových prípadov rakoviny prsníka, z toho 360 000 v Európe, 260 000 v Severnej Amerike a 46 000 prípadov v Rusku.
Vysoká miera výskytu bola zaznamenaná medzi ženskou populáciou v Britskej Kolumbii, na Havaji a v Kalifornii a v priemere 80-90 prípadov na 100 000 žien.
Najnižšia úroveň rakoviny prsníka - 12-15 prípadov na 100 000 žien - je registrovaná v Japonsku. Každý rok je v Spojených štátoch prvýkrát diagnostikovaných 18 000 žien s rakovinou prsníka. Krivka výskytu rakoviny prsníka pokračuje so stabilne nízkou úrovňou registrácie tohto typu zhubných nádorov (India, Vietnam, Kórea, Thajsko, Čína a Gambia). Ak bude táto epidemiologická situácia pokračovať, riziko rakoviny prsníka bude reálne u každej desiatej ženy. Zároveň vo väčšine západných krajín existuje jasný trend k poklesu úmrtnosti na rakovinu prsníka. Táto skutočnosť je spojená s rozšíreným používaním mamografického skríningu a v dôsledku toho včasnou diagnostikou nádorového procesu, ako aj zlepšením liečebných metód.
V krajinách východnej Európy sa miera výskytu rakoviny prsníka pohybuje od 40 do 60 prípadov na 100 000 žien.
V Bieloruskej republike sa za posledných desať rokov zvýšil výskyt rakoviny prsníka zo 45,8 na 57,2 na 100 000 žien. Nárast incidencie bol 21 %. Absolútny počet novodiagnostikovaných pacientok s rakovinou prsníka v roku 1993 bol 2508, v roku 2002 - 3043. V štruktúre výskytu rakoviny u ženskej populácie Bieloruska je rakovina prsníka na prvom mieste a podiel tejto patológie je 17,5% a v štruktúre všeobecnej chorobnosti - 5. miesto.
Štúdium geografickej variability a trendov vo výskyte rakoviny prsníka na planéte, berúc do úvahy migráciu skupín žien z krajín s nízkou mierou rakoviny prsníka do krajín s vysokou mierou rakoviny prsníka, nám umožňuje identifikovať niektoré vonkajšie faktory ovplyvňujúce patogenézu tohto ochorenia. Zistilo sa, že nízka plodnosť, neskorý vek pri prvom pôrode, skorý nástup menštruácie a neskorá menopauza sú dôležité faktory, ktoré sú spojené so zvýšeným rizikom vzniku rakoviny prsníka. Ale najvýznamnejším a všeobecným rizikovým faktorom pre výskyt rakoviny prsníka v ženskej populácii planéty je zvyšujúci sa vek ženy.
Celkovo u žien vo veku 20-24 rokov je výskyt rakoviny prsníka 1,3 prípadu na 100 000 žien a u žien vo veku 75-79 rokov je to 483,3 prípadov na 100 000 žien. U žien vo veku 70 rokov je ročné riziko rakoviny prsníka 3-krát vyššie ako u žien vo veku 40 rokov a ročné riziko úmrtia na rakovinu prsníka je 5-krát vyššie ako u žien vo veku 40 rokov.
Jednou z najdôležitejších vlastností rakoviny prsníka je jej biologická heterogenita (heterogenita), ktorá je spôsobená polyklonalitou bunkového zloženia primárneho nádoru. Simultánna koexistencia biologicky odlišných subpopulácií buniek s nerovnakou rýchlosťou rastu (reprodukcie), rôznymi karyotypmi, imunogénnymi charakteristikami, hormonálnymi receptormi, citlivosťou na chemoterapiu a mnohými ďalšími nie celkom známymi parametrami určuje extrémnu variabilitu klinického priebehu ochorenia. od agresívnych, rýchlo postupujúcich k pomalým s neskorým začiatkom procesu metastáz.
Faktory rakoviny prsníka
Faktory určujúce jednotlivé charakteristiky klinického priebehu nádorového procesu a možnosti odpovede na rôzne terapeutické intervencie sa delia na prognostické a prediktívne.
Prognostické faktory
Prognostické faktory rakoviny prsníka sa neustále aktualizujú, ako sa hromadia informácie, ale hlavnými zostáva počet axilárnych lymfatických uzlín s prítomnosťou metastáz, veľkosť primárneho nádoru, vek pacientok a stav menštruačnej funkcie a prítomnosť nádorových buniek na okrajoch operačnej rany.
Prognostické faktory naznačujú klinický výsledok ochorenia, t.j. miera dlhodobého prežitia a pravdepodobnosť skorého relapsu ochorenia pri absencii ďalšej liečby. V klinickej praxi to zvyčajne znamená výsledok radikálnej chirurgickej liečby bez adjuvantnej (doplnkovej) terapie.
Prediktívne faktory
Prediktívne faktory sú klinické, patologické a biologické znaky nádorového procesu, ktoré sa používajú na posúdenie odpovede organizmu na špecifickú adjuvantnú (doplnkovú) terapiu.
Patogenéza rakoviny prsníka
Veľká pozornosť sa venuje vývoju laboratórnych testov, ktoré umožňujú identifikovať skupiny pacientok s karcinómom prsníka s vysokým rizikom skorého relapsu ochorenia po radikálnej chirurgickej liečbe, ktoré vyžadujú správny výber adjuvantnej liečby.
Pre pacientky s metastatickým karcinómom prsníka Je dôležité určiť testy hormonálnej a chemoterapeutickej citlivosti nádorového procesu. Na riešenie týchto problémov sa používa stanovenie molekulárnych biologických tkanivových markerov v nádore.
Prvé molekulárne faktory Charakterizujúc stupeň hormonálnej citlivosti rakoviny prsníka boli identifikované estrogénové receptory (ER), o niečo neskôr sa okrem nich začali určovať aj progesterónové receptory (RP) v nádore. Pomocou metód molekulárnej biológie bola objasnená štruktúra a funkcie steroidných receptorov, ako aj ich presná lokalizácia. Teraz sa zistilo, že receptory pre steroidné hormóny sa nachádzajú v bunkových jadrách a monoklonálna technológia umožnila presnejšie lokalizovať receptory v cieľových bunkách.
Ľudský estradiolový receptor(ER) bol klonovaný z buniek rakoviny prsníka v roku 1987. Estradiolový receptor je proteín patriaci do rodiny transkripčných faktorov aktivujúcich hormóny, ktoré iniciujú alebo zosilňujú génovú transkripciu. Ľudský estradiolový receptor pozostáva z 595 aminokyselín a jeho molekulová hmotnosť je 66 kDa. Prvý ER bol nazvaný ER-α. V polovici 90-tych rokov XX storočia. Bol objavený druhý typ estradiolového receptora, ER-p. Gén pre prvý kDa receptor je lokalizovaný na chromozóme 6 a gén pre druhý je umiestnený na chromozóme 12. ER-β obsahuje 485 aminokyselín a jeho molekulová hmotnosť je 54,2 kDa. V dôsledku interakcie estrogénov, receptorov a DNA sa stimuluje veľké množstvo regulátorov proliferácie nádorových buniek: protoonkogény - myc, jun, fos, cyklíny, cyklín-dependentné kinázy, autokrinné a parakrinné rastové faktory s ich receptormi.
Stanovenie estradiolových a progestínových receptorov v primárnom nádore je spoľahlivým kritériom citlivosti rakoviny prsníka na terapeutické účinky. Prítomnosť oboch typov receptorov steroidných hormónov v nádorovom tkanive naznačuje priaznivú prognózu priebehu ochorenia a vysokú citlivosť nádorového procesu na endokrinnú liečbu. Pre klinickú prax je dôležitý nielen samotný fakt prítomnosti steroidných receptorov, ale aj ich kvantitatívny obsah. V priebehu rokov po objavení steroidných receptorov sa za spodnú hranicu pozitívneho ER považovala 10 fmol. V posledných rokoch je aktívna tendencia zvyšovať túto hranicu až na úroveň 30 fmol.
V dôsledku veľkého počtu pozorovaní (Rhodes A., 2000 - 4056 pozorovaní) sa zistilo, že v 54-58 % prípadov je primárnym nádorom rakoviny prsníka ER +; a RP + pozitívny; v 15-26% - RE - negatívny a RP - negatívny, v 16-23% - RE + pozitívny a RP - negatívny a v 3-5% rakoviny prsníka je RE - negatívny a RP + pozitívny. Nádory s obsahom ER pod 10 fmol sa považujú za estrogénne negatívne. Nádory s vysokým obsahom receptorov steroidných hormónov majú spravidla vysokú diferenciáciu, nízku proliferatívnu aktivitu a menej agresívny priebeh. Fenomén prítomnosti alebo neprítomnosti steroidných receptorov v primárnom nádore spolu s faktom metastatických lézií axilárnych lymfatických uzlín je prognostický pre ženy s operabilným karcinómom prsníka. Kombinácia týchto dvoch faktorov umožňuje v klinickej praxi identifikovať skupiny pacientok s karcinómom prsníka s rôznym stupňom nárastu nepriaznivých výsledkov ochorenia.
Tradične sa veľká pozornosť venuje štúdiu a identifikácii nových markerov proliferačnej aktivity nádorových buniek. Proliferatívna aktivita rakoviny prsníka je priamo úmerná stupňu histologickej malignity, veľkosti nádoru a prítomnosti metastáz v axilárnych lymfatických uzlinách a je nepriamo úmerná estrogénovým a progesterónovým receptorom. Proliferačný index sa stanovuje testom s bróm-2-deoxyuridínom, ktorý je súčasťou DNA pri replikácii a umožňuje určiť počet buniek vo fáze syntézy DNA.Proliferačný index pri rakovine prsníka je nezávislým prognostickým faktorom ktorý určuje pravdepodobnosť skorého relapsu choroby. Veľmi sľubným markerom proliferácie je antigén Ki-67, ktorý je exprimovaný vo všetkých fázach bunkového cyklu a charakterizuje veľkosť proliferačného poolu. Nízke hodnoty antigénu Ki-67 (menej ako 20 %) sa zhodujú s vysokou mierou desaťročného prežitia u pacientov s rakovinou prsníka.
Podľa moderných predstáv o karcinogenéze Základom transformácie malígnych buniek je aktivácia jednotlivých alebo viacerých bunkových onkogénov alebo supresorových génov. Pri rakovine prsníka sú obzvlášť zaujímavé onkogén c-erb (HER2/neu) a onkogén bcl-2. Expresia proteínu p185 kódovaného onkogénom HER2/neu je stanovená imunohistochemicky v 15 – 30 % prípadov rakoviny prsníka. V roku 2004 boli získané dôkazy, že nadmerná expresia HER2/neu v bunkách rakoviny prsníka s pozitívnym ER + a negatívnym ER - je kombinovaná s rezistenciou nádoru na antiestrogény (tamoxifén). Kombinácia zvýšenej expresie onkogénu HER2/neu s negatívnymi estrogénovými a progesterónovými receptormi naznačuje nepriaznivú prognózu ochorenia.
Onkogén bcl-2 určuje mechanizmus bunkovej smrti potlačením apoptózy. Expresia bcl-2 je spojená s priaznivou prognózou klinického priebehu rakoviny prsníka.
Prediktívna hodnota supresorového génu p53 je doložená údajmi, že stav p53 môže byť rozhodujúci pri určovaní citlivosti rakoviny prsníka na ožarovanie a medikamentóznu liečbu.
Štúdium molekulárnej patogenézy rakoviny prsníka umožnilo preukázať prítomnosť celého spektra genetických porúch pri sporadickej rakovine prsníka a pri takzvanom dedičnom variante rakoviny prsníka, ktorý sa vyskytuje v „rakovinových rodinách“ ako dedičné syndrómy. . Dedičný karcinóm prsníka sa môže prejaviť konangvinitou ako rôzne kombinácie nádorov (tzv. syndróm integrálneho špecifického dedičného karcinómu prsníka).
Dnes je známe, že dedičné mutácie v génoch Systémy opravy DNA a supresorové gény podieľajúce sa na vzniku malígnych nádorov prsníka (BRCA1; BRCA2; p53; atď.) určujú predispozíciu k rozvoju dedičnej rakoviny prsníka. V tomto prípade dochádza k počiatočným mutáciám v zárodočných bunkách s následnými genetickými udalosťami v cieľových epitelových bunkách mliečnej žľazy.
Fakt familiárnej akumulácie rakoviny prsníka u troch alebo viacerých blízkych príbuzných, nízky vek (hlavne do 40-44 rokov) pri zistení choroby a vysoká frekvencia bilaterálnej rakoviny prsníka sú hlavnými znakmi dedičného variantu prsníka. rakovina.
Existuje niekoľko úrovní etiologickej a genetickej heterogenity rakoviny prsníka spojené so vzormi akumulácie v rodinách nádorov iných lokalizácií v kombinácii s rakovinou prsníka.
Napríklad:
- rodiny s akumuláciou rakoviny jednej lokalizácie (orgánovo špecifická rakovina prsníka alebo rakovina vaječníkov (OC));
- rodiny s akumuláciou nádorov rôznej lokalizácie v reprodukčnom systéme - syndróm rakoviny prsníka - rakovina vaječníkov - rakovina endometria;
- rodiny s akumuláciou malígnych nádorov ženského reprodukčného systému a gastrointestinálneho traktu (Lynchov syndróm II).
Z nich sú obzvlášť zaujímavé rodiny s akumuláciou malígnych nádorov v reprodukčnom systéme na rôznych miestach.
Genetická analýza rodokmeňov v týchto rodinách ukázala vysoký koeficient genetickej korelácie medzi OC a rakovinou prsníka (r = 0,72), t.j. 72 % bežných génov tvorí predispozíciu k týmto dvom rôznym typom malígnych nádorov.
V súčasnosti bolo identifikovaných viac ako 300 mutácií lokalizovaných v rôznych lokusoch génu BRCA1, mapovaných na dlhom ramene chromozómu 17, ktoré poskytujú veľmi vysoké riziko vzniku dedičného variantu OC a (alebo) rakoviny prsníka. Okrem toho sa môžu zdediť mutácie v génoch pre p53 a estrogénový receptor (ESR), čo tiež výrazne zvyšuje pravdepodobnosť vzniku rakoviny prsníka a (alebo) rakoviny vaječníkov. Zmeny spojené s mutáciami génu p53 v zárodočných bunkách vedú najčastejšie k rozvoju Li-Fraumeniho syndrómu (rakovina prsníka – nádor mozgu – nádory kostí a mäkkých tkanív).
Na rozdiel od dedičného variantu rakoviny prsníka, pri sporadickej rakovine prsníka, ktorá sa vyskytuje mimo „rakovinových rodín“, sú mutácie génu BRCA1 v somatických bunkách pomerne zriedkavé a v týchto prípadoch nehrajú hlavnú úlohu v karcinogenéze zhubných nádorov prsníka. .
Okrem Li-Fraumeniho syndrómu existuje množstvo dedičných chorôb a syndrómov, proti ktorým vzniká rakovina prsníka a rakovina vaječníkov. Ide o Gardnerove, Peutz-Jeghersove, Cowdenove syndrómy, SBLA syndróm (rakovina prsníka a karcinóm kôry nadobličiek), ako aj stav imunodeficiencie, ako je Louis-Barov syndróm.
Spolu s BRCA1 existuje ďalší supresorový gén, ktorý je špecifickejší pre rakovinu prsníka. Toto je gén BRCA2 spojený s proximálnou oblasťou chromozómu 13. Predpokladá sa, že gén BRCA2 hrá dôležitú úlohu pri vzniku familiárnych prípadov rakoviny prsníka u mužov aj žien.
Základné objavy mutácií v rodine génov BRCA preukázali, že rakovina prsníka spojená s BRCA1 je charakterizovaná prítomnosťou steroidných receptorov, vysokou expresiou cyklínu E, nízkou expresiou cyklínu D, závažnosťou mutácií p53 a negatívnym HER2-neu. Rakovina prsníka spojená s génom BRCA2 je charakterizovaná prítomnosťou vysokej hladiny receptorov pre estrogén a progesterón, ako aj nízkym stupňom malignity nádoru.
Využitie vyššie uvedených molekulárno-genetických a proteínových markerov (s výnimkou receptorov steroidných hormónov) na posúdenie prognózy je zatiaľ v rámci experimentálnych štúdií a vyžaduje spresnenie metodiky ich stanovenia.
Rast a šírenie rakoviny prsníka
Vyskytuje sa rakovina prsníka v tej časti štruktúry orgánu, ktorá je reprezentovaná lalokmi a kanálikmi, ktoré prenikajú lalokmi smerom k bradavke. Ak rast nádoru začína v epiteli kanálikov a nepresahuje bazálnu membránu, potom sa tento proces označuje ako intraduktálny karcinóm in situ. Toto je intraepiteliálna fáza vývoja skutočného karcinómu prsníka, ktorý je z morfologického hľadiska súborom malígnych buniek obmedzených iba na epitel bez zapojenia bazálnej membrány, neschopných metastázovať, ale potenciálne schopných invázie. Lobulárny karcinóm in situ zahŕňa ako acini lalokov, tak aj terminálne časti vývodov. Preto pri histologickom vyšetrení môže byť ťažké rozlíšiť tento variant karcinómu prsníka in situ od intraduktálneho karcinómu in situ alebo od atypickej lobulárnej hyperplázie.
Všetky ostatné formy rakoviny prsníka sú invazívne alebo infiltrujúce.
Je logické predpokladať, že v prípade rakoviny prsníka je štádium in situ povinné v prirodzenej biologickej histórii nádorového procesu, bez ohľadu na to, ako sa spočiatku javí: monoklonálne alebo bezprostredne polyklonálne. Avšak názor, že epiteliálny nádor prsníka nevyhnutne progreduje z atypie do karcinómu in situ a ďalej do invazívnej rakoviny a následnej metastázy, nie je podporovaný všetkými výskumníkmi. Molekulárne genetické štúdie duktálneho karcinómu in situ a atypickej duktálnej hyperplázie preukázali podobné genetické lézie, čo naznačuje klonálny pôvod týchto patologických stavov. Navyše sa ukázalo, že neinvazívne (in situ) a invazívne morfologické zmeny pri karcinóme prsníka majú identické molekulárne genetické poruchy, t.j. sú kroky jedného patogenetického mechanizmu.
Časové obdobie od hypotetickej „prvej“ rakovinovej bunky po moment smrti V dôsledku toho, že nádor dosiahol „kritickú“ masu, bol pacient nazývaný „prirodzenou históriou“ rakoviny prsníka. Jeho trvanie závisí od rýchlosti rastu primárneho nádoru a metastáz, ako aj od času nástupu procesu metastáz. Palpáciou je možné určiť nádor v prsnom tkanive, keď veľkosť presahuje 1 cm, keď je počet buniek v nádore 109.
Pomocou špeciálnych výpočtov to bolo stanovenéže priemerné trvanie predklinického štádia pre primárny karcinóm prsníka je 8,4 roka. Proces metastázovania rakoviny prsníka závisí od intenzity vaskularizácie nádoru. Tvorba krvných ciev v nádore (angiogenéza) začína, keď je počet buniek 100-200 s povinnou syntézou angiogénnych faktorov nimi. Od tohto momentu môžu nádorové bunky preniknúť do cievneho riečiska. Rádioizotopové metódy ukázali, že neprežije viac ako 0,1 % buniek cirkulujúcich v cievach s krvou a lymfou. Proces metastázovania teda nie je náhodný, je založený na selekcii klonov, vďaka ktorým zostávajú niektoré nádorové kmeňové bunky životaschopné.
Pomocou moderných experimentálnych a klinických štúdií sa to dokázalože mikroprostredie každého orgánu môže mať pozitívny alebo negatívny vplyv na proces implantácie, invázie, prežívania a rastu metastatických nádorových buniek. Zrejme to určuje špecifickosť metastatického poškodenia určitých orgánov počas progresie nádorového procesu.
Pre niektoré pacientky s rakovinou prsníka je to typické prítomnosť okultných regionálnych a vzdialených mikrometastáz, ktorých presnú lokalizáciu nie je možné modernými inštrumentálnymi metódami určiť, ale zabezpečujú skorú progresiu nádorového procesu po radikálnej chirurgickej liečbe. Tento fakt bol zásadný pri vytváraní hypotézy o systémovom rozvoji rakoviny prsníka, ktorú sformuloval V. Fisher (1965). Dokázal experimentálne dokázať, že hematogénne a lymfogénne šírenie rakoviny prsníka prebieha súčasne v dôsledku prítomnosti veľkého počtu lymfovenóznych skratov. Preto sa prítomnosť metastáz v regionálnych axilárnych lymfatických uzlinách môže považovať za indikátor systémového šírenia nádorového procesu. Výnimkou sú zriedkavé prípady, keď nádor ešte nezískal metastatický fenotyp a zostáva lokalizovaným ochorením.
Veľkosť primárneho nádoru(T) v mliečnej žľaze poskytuje predstavu o včasnosti diagnostiky ochorenia, a preto je dôležitým prognostickým kritériom, ktoré určuje pravdepodobnosť regionálnych metastáz. Podľa rôznych údajov sa frekvencia regionálnych metastáz aj pri minimálnych nádoroch (menej ako 1 cm) pohybuje od 10 do 24 %. To znamená, že hrozba regionálnych metastáz je reálna pri klinicky nehmatných lymfatických uzlinách (N0). Aj preto sa v súčasnosti vyvíja množstvo metód na presnejšie predoperačné a suboperačné určenie stavu regionálnych lymfatických uzlín.
Umiestnenie nádoru v mliečnej žľaze ovplyvňuje výber taktiky liečby, objem operácie a smer kožného rezu. Nádory lokalizované vo vnútorných častiach mliečnej žľazy majú tendenciu metastázovať do parasternálnych lymfatických uzlín (približne v 1/3 prípadov), pričom tento lymfatický kolektor môže byť jediný so známkami metastatických lézií. Nádory lokalizované v centre mliečnej žľazy (areolárna zóna) majú najvyšší výskyt regionálnych metastáz. Nádory lokalizované v oblasti submamárneho záhybu metastázujú nielen do parasternálnych lymfatických uzlín, ale aj cez lymfatické cievy brušnej steny a koronárneho väziva do pečene, retroperitoneálnych a inguinálnych lymfatických uzlín.
Typ rastu nádoru určuje klinickú formu ochorenia.
Zlatý klinec
- uzlovité a
- difúzne formy rakoviny prsníka.
Uzlíkovité formy, sa zasa delia na delimitačné a lokálne infiltratívne pestovanie. Nodulárne ohraničenie rastúcich foriem rakoviny prsníka je charakterizované pomalým priebehom ochorenia a menej výraznou intenzitou metastáz ako infiltratívne.
Nádory infiltratívneho typu sa častejšie vyskytujú u žien pred menopauzou a majú veľmi nepriaznivú prognózu.
Difúzne formy. V závislosti od prevahy určitých symptómov sa difúzne formy rakoviny prsníka delia na edematózne, difúzne-infiltratívne a lymfangitické formy. Samostatne ide o zápalové formy rakoviny prsníka (rakoviny podobné mastitíde a erysipelu) a takzvanú „pancierovú“ rakovinu, ktorá sa vyznačuje veľmi rýchlym, niekedy až bleskovým priebehom a vysokou odolnosťou voči terapeutickým účinkom. Je potrebné poznamenať, že opuch mliečnej žľazy môže byť spôsobený nielen kompresiou hlavných lymfatických kolektorov (axilárnych, podkľúčových) metastatickými lymfatickými uzlinami, ale aj prítomnosťou nádorových embólií v lymfatických cievach a plexoch prsného tkaniva. S výskytom edému a (alebo) hyperémie kože prsníka by sa rakovina prsníka mala považovať za systémové ochorenie. Opuch ramena na postihnutej strane naznačuje výrazné rozšírenie nádorového procesu a nevhodnosť chirurgickej liečby.
Stav lymfatických uzlín je teda najdôležitejším faktorom, ktorý určuje nielen stupeň šírenia nádorového procesu, klinickú prognózu, ale aj taktiku liečby. Prítomnosť metastáz v 4 a viacerých axilárnych lymfatických uzlinách alebo jednotlivej lézii podkľúčových, parasternálnych lymfatických uzlín koreluje so zlou prognózou ochorenia a metastatické lézie supraklavikulárnych lymfatických uzlín sú takmer vždy spojené s generalizáciou nádorového procesu.
Klasifikácia rakoviny prsníka
Anatomické a biologické charakteristiky nádoru majú zásadný význam pre tvorbu moderných klasifikácií rakoviny prsníka. Prítomnosť jednotnej klasifikácie nádorov, ktorá je medzinárodne dohodnutá a rovnako prijateľná pre odborníkov v rôznych oblastiach, umožňuje každému, kto pracuje na probléme rakoviny prsníka, porovnávať diagnostické údaje a výsledky liečby podľa jedného štandardu.
Histopatologická klasifikácia
nádory prsníka
V súčasnosti je zvykom používať histologickú klasifikáciu WHO (1984).
A. Neinvazívna rakovina (in situ):
- intraduktálny (intrakanalikulárny) karcinóm in situ,
- lobulárna (lobulárna) rakovina in situ. B. Invazívny karcinóm (infiltrujúci karcinóm):
- duktálny;
- lalokový;
- hlienovité (mucinózne);
- medulárne (podobné mozgu);
- rúrkový;
- apokrinný;
- iné formy (papilárne, skvamózne, juvenilné, vretenovité, pseudosarkomatózne atď.).
C. Špeciálne (anatomické a klinické) formy:
- Pagetova rakovina;
- zápalová rakovina.
Medzi najpriaznivejšie z hľadiska priebehu a prognózy patrí tubulárny, slizničný, medulárny a adenoidný cystický karcinóm. Rakovina prsníka s metapláziou a Pagetova rakovina majú menej priaznivú prognózu. Tieto formy tvoria nie viac ako 10-15% všetkých karcinómov prsníka. Väčšina karcinómov prsníka predstavuje duktálny infiltrujúci karcinóm a karcinóm s prevahou intraduktálnej zložky (asi 60 %), ako aj lobulárny infiltrujúci karcinóm (asi 25 %), ktorý má tendenciu byť multicentrický a bilaterálne postihujúci mliečne žľazy.
ΤΝΜ-klasifikácia
V súčasnosti sa používa Medzinárodná klasifikácia nádorov podľa systému ΤΝΜ (1997). Štádium rakoviny sa zistí počas počiatočného vyšetrenia pacienta a potom sa objasní po operácii (ρΤΝΜ).
T - primárny nádor
- TX - nedostatočné údaje na vyhodnotenie primárneho nádoru.
- TO - nádor v mliečnej žľaze nie je zistený.
- Tis - preinvazívny karcinóm (karcinóm in situ), neinfiltrujúci intraduktálny alebo lobulárny karcinóm, alebo Pagetova choroba bradavky bez detekovateľného tumoru.
Poznámka. Kombinácia Pagetovej choroby s definovaným nádorom sa klasifikuje podľa veľkosti nádoru.
T1 - nádor nie väčší ako 2 cm v najväčšom rozmere.
T1mic - mikroinvázia do 0,1 cm v najväčšom rozmere.
Poznámka. Za mikroinváziu sa považuje rozšírenie rakovinových buniek za bazálnu membránu s ohniskami menšími ako 0,1 cm. Ak je viac ohniskov mikroinvázie, klasifikujú sa najväčšie ohniská (veľkosti mikroohnisk nemožno sčítať). Prítomnosť viacerých ložísk mikroinvázie by sa mala dodatočne poznamenať.
- T1a - nádor od 0,1 cm do 0,5 cm v najväčšom rozmere.
- T1b - nádor 0,6 cm až 1 cm v najväčšom rozmere.
- T1c - nádor 1,1 cm až 2 cm v najväčšom rozmere.
- T2 - nádor od 2,1 cm do 5 cm v najväčšom rozmere.
- T3 - nádor väčší ako 5 cm v najväčšom rozmere.
- T4 - nádor akejkoľvek veľkosti s priamym rozšírením do hrudnej steny alebo kože.
Poznámka. Hrudná stena zahŕňa rebrá, medzirebrové svaly a serratus anterior, ale žiadne prsné svaly.
- T4a - šíri sa do hrudnej steny.
- T4b - opuch (vrátane príznaku citrónovej kôry) alebo ulcerácia kože prsníka alebo satelitov v koži prsníka.
- T4c - značky uvedené v 4a a 4b spolu.
- T4d je zápalová forma rakoviny prsníka.
Poznámka. Zápalová forma rakoviny prsníka je charakterizovaná difúznym zhrubnutím kože s pevnými okrajmi, zvyčajne bez podkladovej hmatateľnej hmoty. Ak je kožná biopsia negatívna a neexistuje žiadna lokalizovaná nádorová masa, na patologickú klasifikáciu sa použije kategória rTX a na klinickú klasifikáciu sa použije kategória T4d. Stiahnutie kože, stiahnutie bradaviek alebo iné zmeny kože iné ako tie, ktoré súvisia s T4b a T4d, môžu byť klasifikované ako T1, T2 alebo T3.
N - regionálne lymfatické uzliny
- NX - nie je dostatok údajov na posúdenie stavu regionálnych lymfatických uzlín.
- N0 - nie sú žiadne známky metastatického poškodenia regionálnych lymfatických uzlín.
- N1 - metastázy v posunutých axilárnych lymfatických uzlinách (uzlina) na postihnutej strane.
- N2 - metastázy v axilárnych lymfatických uzlinách (uzlina) na postihnutej strane, fixované k sebe alebo k iným štruktúram.
- N3 - metastázy v parasternálnych lymfatických uzlinách na postihnutej strane.
M - vzdialené metastázy
- MX - nedostatočné údaje na posúdenie prítomnosti vzdialených metastáz.
- M0 - žiadne známky vzdialených metastáz.
- M1 - existujú vzdialené metastázy, vrátane kožných lézií mimo žľazy, v supraklavikulárnych lymfatických uzlinách.
G - stupeň malignity nádoru
od Bloom-Richardson
- G1 je nádor s vysokým stupňom diferenciácie.
- G2 - nádor s priemerným stupňom diferenciácie.
- G3 je nádor s nízkym stupňom diferenciácie a nediferencovaný.
Stupeň malignity je dôležitým prognostickým faktorom pre rozvoj lokálnej recidívy karcinómu prsníka. U žien s nádorom I. alebo II. stupňa sa lokálna recidíva vyskytuje len u 5 % pacientok počas prvých piatich rokov po radikálnej liečbe. S malignitou nádorov prsníka III stupňa frekvencia lokálneho relapsu v tomto období dosahuje 10%.
Zoskupovanie podľa etáp |
|||
Fáza 0 | N0 | M0 | |
1. fáza | T0 | N0 | M0 |
Stupeň 2A | T0 | N1 | M0 |
T1 | N1 | M0 | |
T2 | N0 | M0 | |
Stupeň 2B | T2 | N1 | M0 |
TK | N0 | M0 | |
Etapa PRE | T0 | N2 | M0 |
T1 | N2 | M0 | |
T2 | N2 | M0 | |
T3 | N1 | M0 | |
T3 | N2 | M0 | |
3. fáza | T4 | N0 | M0 |
N1 | M0 | ||
N2 | M0 | ||
štádium ST | Akékoľvek T | N3 | M0 |
4. fáza | Akékoľvek T | Akýkoľvek N | S M1 |
Medzinárodná klasifikácia chorôb (MKN-10).
C50 Zhubný nádor prsníka
- C50.0 Bradavka a dvorec
- C50.1 Centrálna časť mliečnej žľazy
- C50.2 Horný vnútorný kvadrant prsníka
- C50.3 Dolný vnútorný kvadrant prsníka
- C50.4 Horný vonkajší kvadrant prsníka
- C50.5 Spodný vonkajší kvadrant prsníka
- C50.6 Axilárna zadná časť mliečnej žľazy
- C50.8 Lézia mliečnej žľazy presahujúca jednu alebo viacero z vyššie uvedených lokalizácií
- C50.9 Prsná žľaza, bližšie neurčená časť
D50 Anémia z nedostatku železa
- D50.0 Anémia z nedostatku železa sekundárna po strate krvi (chronická)
- D50.1 Sideropenická dysfágia
- D50.8 Iné anémie z nedostatku železa
- D50.9 Nešpecifikovaná anémia z nedostatku železa
1 Štátna rozpočtová vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania „Štátna zdravotnícka univerzita v Saratove pomenovaná po V.I. Razumovského ministerstvo zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska“, Saratov
Článok analyzuje literárne údaje o etiológii a patogenéze karcinómu prsníka, ako aj výsledky vlastného výskumu autorov o povahe a mechanizmoch rozvoja paraneoplastických porúch v tejto patológii na základe komplexného vyšetrenia pacientov s nodulárnymi a edematóznymi ochoreniami. infiltratívne formy rakoviny prsníka. Autori dospievajú k záveru, že v mechanizmoch progresie nádoru v tejto patológii by mali zohrávať dôležitú úlohu nielen iniciačné mechanizmy onkogénnej transformácie buniek, ale aj znaky systémových paraneoplastických porúch, ktoré ovplyvňujú intenzitu eliminácie nádorových buniek a prispievajú k rozvoju progresie nádoru.
rakovina prsníka
karcinogenéza
paraneoplastické poruchy
1. Barsukov, V.Yu., Plokhov V.N., Chesnokova N.P. Rakovina prsníka: patofyziologické a klinické aspekty. - Saratov, 2007. - S. 268.
2. Barsukov V.Yu., N.P. Chesnokova O patogenetickom vzťahu medzi aktiváciou procesov peroxidácie lipidov a zvýšenou expresiou HER2/neu v zóne neoplázie pri edematózno-infiltratívnej forme rakoviny prsníka // Problémy diagnostiky a liečby rakovina prsníka: materiály IV. medzinárodnej výročnej konferencie „Biele noci“. - Petrohrad, 2007. - S. 51.
3. Barsukov V.Yu., Plokhov V.N., Chesnokova N.P. Vzorce paraneoplastických porúch pri edematózno-infiltratívnej forme rakoviny prsníka // Moderné problémy vedy a vzdelávania. - 2008. - Č. 1. - s. 13-18.
4. Bernstein, L.M. Funkčná bivalencia estrogénov a fenomén prepínania estrogénneho účinku: úloha vo vývoji vekom podmienenej patológie / L.M. Bernstein, E.V. Tsirlina, T.E. Poroshina // Problémy endokrinológie. - 2002. - T. 48. - S. 17-25.
5. Davydov M.I., Aksel E.M. // Bulletin Ruského centra pre výskum rakoviny pomenovaný po. Blokhin RAMS. - 2010. - č. 2 (príloha 1). - S. 55-56. Správa o onkologickej službe Regionálneho onkologického centra Saratov za rok 2009 - S. 7.
6. Zlobnová O.A. Charakteristika parametrov červenej a bielej krvi u pacientok s karcinómom prsníka pod vplyvom komplexnej cytostatickej terapie // Materiály 71. medziregionálnej vedeckej a praktickej konferencie študentov a mladých vedcov s medzinárodnou účasťou: abstrakty. - Saratov, 2010. - S. 44.
7. Karcinogenéza: patofyziologické a klinické aspekty / edited by. vyd. V.M. Popková, N.P. Chesnoková, V.Yu. Barsukova. - Saratov: Vydavateľstvo: SSMU, 2011. - 600 s.
8. Kopnin, B.P. Moderné predstavy o mechanizmoch malígneho rastu // X Ruský onkologický kongres: materiály kongresu. - M., 2006. - S. 99-102.
9. Kochan E.A. Molekulárne genetické základy karcinogenézy // Ros. časopis gastroenterol., hepatol., koloprotol. - 2002. - č.3. - S. 32-36.
10. Lichtenstein, A.V. Rast nádoru: tkanivá, bunky, molekuly / A.V. Lichtenštajnsko, V.S. Shapot // Patologická fyziológia. - 1998. - č.3. - S. 25-44.
11. Ognerubov, N.A. Klinické a endokrinologické štúdie mastopatie a rakoviny prsníka / N.A. Ognerubov, N.E. Kushlinsky, I.A. Tkačev. - Voronež, 1998. - 224 s.
12. Chesnokova N.P., Barsukov V.Yu., Zlobnová O.A. Vzorce zmien hormonálnej rovnováhy v dynamike progresie nádoru u pacientov s rakovinou prsníka // Pokroky v modernej prírodnej vede. - 2011. - č.4. - s. 47-54.
13. Chesnokova N.P., Barsukov V.Yu., Plokhov V.N. Rizikové faktory rakoviny prsníka // Pokroky v modernej vede. - 2008. - Č. 1. - S. 30-36.
14. Porovnávacie hodnotenie stavu imunologických obranných mechanizmov u solitárneho a synchrónneho bilaterálneho karcinómu prsníka / N.P. Chesnoková, V.Yu. Barsukov, T.D. Selezneva, O.A. Zlobnova // Pokroky v moderných prírodných vedách. - 2010. - Č. 10. - S. 58-64.
15. Berns E.M.J.J. Amplifikácia a prognóza onkogénu pri rakovine prsníka: vzťah so systémovou liečbou / E.M. J J. Berns, J.A. Foekens, I. L. Van Staveren // Gene. - 1995. - Vol.159. - S. 11-18.
16. Triplenegatívna rakovina prsníka: chorobná entita alebo výhodný názov / L. Carey, E. Winer, G. Vialt, D. Cameron, L. Gianni // Nature Review Clinical Oncology, predbežná online publikácia 28. septembra. - 2010.
17. Receptor epidermálneho rastového faktora ako potenciálny terapeutický cieľ pri trojnásobne negatívnej rakovine prsníka / B. Corkery, J. Crown, M. Clynes a kol. //Ann. Oncol. - 2009. - Zv. 20(5). - S. 862-867.
18. Neoadjuvantná kombinovaná terapia bevacizumabom, docetaxelom a kapecitabínom pre HER2/neu negatívny invazívny karcinóm prsníka: účinnosť a bezpečnosť v pilotnej štúdii fázy II / R. Greil, M. Moik, R. Reitsamer et al. // Európa. J. Surg. Oncol. - 2009. - Zv. 35(10). - S. 1048-1054.
Karcinogenéza je viacstupňový proces akumulácie zmien v genóme buniek, ktorý vedie k objaveniu sa asociálnych buniek charakterizovaných morfologickými, funkčnými, biochemickými atypiami, autonómnym rastom a „únikom“ buniek z humorálnych a nervových vplyvov.
Myšlienky o molekulárnych bunkových mechanizmoch onkogénnej bunkovej transformácie prešli za posledných niekoľko desaťročí významným vývojom.
Ako je známe, iniciačnými faktormi malignity buniek rôznych morfofunkčných organizácií sú karcinogény chemickej, fyzikálnej, biologickej povahy, rôznej povahy, vrátane vírusov, hormónov a genotoxických produktov ich metabolizmu.
Prirodzene, vzhľadom na extrémnu heterogenitu etiologických faktorov pre rozvoj neoplázie, nebolo možné dostatočne rýchlo vytvoriť dominantný koncept patogenézy onkogénnej transformácie buniek: ich aktivácia alebo podpora s následnou progresiou nádoru.
V raných štúdiách o karcinogenéze sa kládol dôraz na epigenomické mechanizmy vzniku neoplázií a, samozrejme, množstvo ustanovení v tomto smere nemá len historický charakter, ale možno ich do určitej miery spájať s modernými vírusovými- genetické a onkogénne teórie karcinogenézy. K dnešnému dňu je jedným z popredných konceptov karcinogenézy teória mutácií, podľa ktorej všetky karcinogény majú mutagénnu aktivitu, hoci nie všetky mutagény sú karcinogény.
V mechanizmoch indukcie karcinogenézy zohrávajú významnú úlohu onkogénne vírusy obsahujúce DNA a RNA, schopné inkorporovať svoju DNA alebo kópiu DNA do genómu hostiteľa s následnou možnou onkogénnou transformáciou bunky v prípade expresie proto - onkogény. Ako je známe, vírusovo-genetická teória L.A. Zilber bol základom pre vznik modernej teórie karcinogenézy – teórie onkogénov, protoonkogénov a antionkogénov.
Zistilo sa, že na nádorovej transformácii buniek, ku ktorej dochádza pod vplyvom rôznych induktorov karcinogenézy, sa zásadne podieľajú nasledujúce kategórie génov:
Onkogény sú funkčné stimulátory.
Gény rastu a proliferácie buniek (Myc, Ras, Los, ABL a iné).
Antionkogény (strata funkcie).
Gény zodpovedné za programovanú bunkovú smrť (apoptózu):
Zrušenie programovanej smrti: Bcl-2 (stimulácia funkcií);
Gény bunkovej smrti - p53 (strata funkcie).
Onkogény, ako špecifický chemický materiál kódujúci informácie o konkrétnom chemickom produkte, boli prvýkrát identifikované ako súčasť retrovírusov. Genóm typického netransformujúceho retrovírusu pozostáva z dvoch jednovláknových molekúl RNA. Hlavné gény vírusu patria do troch oblastí: gag kóduje štrukturálne proteíny viriónovej častice, env - obalové proteíny viriónu, gén pol - nesie informáciu o reverznej transkripcii. Ten zabezpečuje vytvorenie kópie DNA na matrici RNA vírusu.
V súčasnosti sú zrejmé nasledujúce mechanizmy aktivácie protoonkogénov:
Amplifikácia protoonkogénov, čo vedie k prudkému zvýšeniu ich celkovej aktivity, čo môže viesť k malignancii bunky;
Mutácie protoonkogénov vedúce k ich aktivácii a inhibícii antiprotoonkogénov;
Translokácia protoonkogénov do lokusu s funkčným promótorom;
Addukcia promótora blízko protoonkogénu. Ako promótory môžu pôsobiť kópie DNA určitých úsekov onkornavírusov, ako aj mobilné genetické štruktúry, ktoré sa môžu pohybovať a integrovať do rôznych častí genómu.
Očakáva sa, že ľudský genóm obsahuje asi 100 protoonkogénov, ktoré vykonávajú nasledujúce funkcie:
Kódovanie rastových faktorov, ich receptorov a postreceptorových transmiterov;
Kódovanie blokátorov programovanej bunkovej smrti, kontaktná inhibícia proliferácie.
Transformácia protoonkogénov na onkogény vedie k ich expresii a syntéze onkoproteínov. V tomto prípade sú onkoproteíny produkované trvalo vo zvýšenom množstve alebo v kvalitatívne zmenenom stave. Spolu s vyššie uvedenými všeobecne akceptovanými princípmi karcinogenézy boli v súčasnosti formulované znaky molekulárnych bunkových mechanizmov onkogénnej transformácie buniek a tvorby ich atypizmu u určitých nozologických foriem rakoviny.
Tento článok sa pokúša systematizovať informácie týkajúce sa etiologických faktorov, rizikových faktorov a molekulárnych bunkových mechanizmov rozvoja rakoviny prsníka, najmä úlohy systémových paraneoplastických porúch v patogenéze progresie nádoru v tejto patológii.
Rakovina prsníka (BC) je jedným z najčastejších nádorových ochorení u žien. Výskyt rakoviny prsníka v Rusku, rovnako ako vo väčšine rozvinutých krajín sveta, má tendenciu neustále narastať a od roku 1985 zaujíma prvé miesto medzi malígnymi novotvarmi u žien. V roku 2009 tak bola incidencia rakoviny prsníka 68,8 na 100 tisíc žien, čo je o 15 % viac ako v roku 2005. Incidencia v roku 2009 v regióne Saratov vzrástla a dosiahla 77,8 na 100 tisíc ženskej populácie.
Moderná teória karcinogenézy protoonkogénov-onkogénov-antionkogénov nachádza skutočné potvrdenie v mechanizmoch vzniku rakoviny prsníka, o čom svedčí expresia onkoproteínov na membránach malígnych buniek, najmä receptorových proteínov pre estrogény, progesterón, somatostatín, epidermálne a inzulínu podobné rastové faktory, cytokíny a iné zlúčeniny rôzneho funkčného významu. Teraz sa zistilo, že rakovina prsníka sa vyskytuje pri nadmernej expresii onkoproteínových prepínačov bunkového cyklu v prípade transformácie protoonkogénu PRADI na onkogén, ako aj mnohých iných onkogénov: erb B, myc, myb, H -ras, N-ras, K-ras .
Zistilo sa, že počet onkogénov rodiny Ras v bunkách rakoviny prsníka MCF-7 sa zvýšil 20-krát. Keď bol klonovaný ľudský onkogén c-Ha-ras-1 zavedený do normálnych epiteliálnych buniek myší, došlo u nahých myší k rozvoju invazívnej rakoviny prsníka.
Je známe, že v prípadoch rozvoja agresívnych nádorov prsníka, ktoré neobsahujú steroidné receptory, sa s prognosticky nepriaznivým výsledkom zisťuje amplifikácia a zvýšená expresia množstva onkogénov. Bunka rakoviny prsníka negatívna na estrogénový receptor má teda na svojom povrchu veľký počet receptorov pre epidermálny rastový faktor. Pri primárnych nádoroch prsníka sa najčastejšie vyskytujú mutácie a expresia troch onkogénov Her2/neu, C-mys, Int-2, ale aj supresorových génov - génu P53 a génu RB retinoblastómu.
Her2 alebo c-erB/2 onkogén, ľudský analóg génu neu, je homológny s génom receptora epidermálneho rastového faktora (c-erB/1). Proteínový produkt génu Her2/neu/c-erbB/2-p185neu má tyrozínkinázovú aktivitu a je transmembránovým receptorom podobným receptoru epidermálneho rastového faktora. Hodnotenie expresie a/alebo amplifikácie génu Her2/neu v nádoroch 11 408 pacientok s rakovinou prsníka neodhalilo žiadne významné rozdiely medzi frekvenciou amplifikácie a nadmernej expresie tohto génu. Neexistuje však konsenzus, pokiaľ ide o dôležitosť génu Her2/neu pre prežitie pacientov bez relapsu, ako aj predpovedanie odpovede na endokrinnú a chemoterapiu. Naše štúdie však zistili, že prítomnosť povrchového receptora Her2/neu bola zistená u 20 – 30 % pacientok s rakovinou prsníka s obzvlášť zlou prognózou.
Podľa viacerých autorov sa zistilo, že ďalší onkogén, c-mys, je exprimovaný v 17,1 % prípadov primárneho karcinómu prsníka a v 33 % v skupine pacientov s následným rozvojom metastáz. Nádory exprimujúce onkogén c-mys u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka reagujú menej dobre na chemoterapiu ako na endokrinnú terapiu ako nádory s normálnym počtom kópií c-mys.
Hlavná úloha v mechanizmoch indukcie proliferácie pri neoplázii je priradená onkoproteínom - homológom receptorov rastového stimulátora, ako aj multireceptorovým transmiterom, ktoré riadia bunkový cyklus. V druhom prípade môžu byť objektmi pôsobenia onkoproteínov tyrozínové proteínkinázy, GTP-viažuce proteíny a jadrové transkripčné faktory. Interakcia rastových faktorov s membránovými receptormi vedie ku kaskáde intracelulárnych metabolických reakcií - aktivácia fosfolipázy C, ktorá iniciuje produkciu inozitolfosfátov a diacylglycerolu, po ktorej nasleduje uvoľnenie vápnika do cytosolu a stimulácia kalmodulín-dependentných proteínkináz (cesta PIP2).
Pod vplyvom rastových faktorov (hormóny, cytokíny) je možná aktivácia GTP-viažucich proteínov - G proteínov, ras proteínov, RafI väzbového proteínu, ktoré stimulujú fosforyláciu mitogénom aktivovaných proteínkináz.
Konečné štádiá fosforylačného procesu sú v G fáze riadené cyklínovými proteínmi E a D, ktoré tvoria komplex s produktmi génov bunkového delenia (cdc) - proteínkinázou cdc2, ktorá spúšťa replikáciu DNA. Vo fáze G2 sa indukuje syntéza cyklínov B, ktorá viaže proteínkinázu; cdc2, aktivujte ho a spustite mitózu. Po dokončení mitózy sú cyklíny zničené. Práca cyklínov je stimulovaná C-protoonkogénom bcl a narušená antiprotoonkogénom p53, anticyklínovými protilátkami.
Normálny rast a vývoj prsníkov sú regulované komplexnou interakciou mnohých hormónov a rastových faktorov. Samotné prsné bunky časť z nich vylučujú a plnia tak autokrinné funkcie. Okrem toho, malígne bunky prsníka exprimujú receptory pre mnohé polypeptidové faktory a hormóny.
Presné biologické procesy, ktoré sa vyskytujú v mliečnej žľaze a potom vyvolávajú karcinogenézu, sú stále neznáme. Kľúč k pochopeniu týchto procesov spočíva v štúdiu životnej aktivity normálnych buniek. Spomínané hormóny a rastové faktory zohrávajú významnú úlohu pri delení buniek a vývoji mliečnej žľazy, laktácii, prípadne v involučných procesoch v nej po zániku funkcií.
V súčasnosti je jedným z popredných konceptov rakoviny prsníka názor na dôležitú úlohu zosilnenej hormonálnej stimulácie proliferatívnych procesov pri vzniku neoplázií.
Podrobnú štúdiu podstaty hormonálnej nerovnováhy, najmä hladiny estrogénu, progesterónu a hormónov štítnej žľazy v patogenéze rakoviny prsníka, sme vykonali v procese komplexného vyšetrenia 154 pacientok, ktoré boli hospitalizované na onkologickom oddelení. Národného zdravotníckeho ústavu "Cestná klinická nemocnica na stanici Saratov-II" JSC "Ruské železnice" v období od roku 2009 do roku 2011 v dynamike šírenia neoplázie v nodulárnej forme rakoviny prsníka. Výsledky štúdie hladiny estrogénu v krvi pacientok s nodulárnym karcinómom prsníka odhalili, že v počiatočných štádiách nádorového procesu (u pacientok bez metastáz) sa hladina estradiolu v krvi v porovnaní s hladinami estradiolu v krvi nezmenila. kontrolnej skupine, zároveň došlo k prudkému poklesu obsahu voľného estriolu a zvýšeniu hladín progesterónu.
V dynamike progresie nádoru u pacientov s nodulárnym karcinómom prsníka, ale s prítomnosťou regionálnych metastáz, došlo k prudkému zvýšeniu obsahu estradiolu v porovnaní s kontrolnou skupinou a pacientmi s počiatočnými štádiami ochorenia. Hladina voľného estriolu u pacientok v tejto skupine zostala trvale nízka. Hladina progesterónu sa znížila vo vzťahu k estradiolu.Štúdia odhalila výrazné poruchy metabolizmu pohlavných hormónov, ktoré sa prejavujú zvýšením hladiny estradiolu v krvi – vysoko aktívnej frakcie estrogénov, ako aj znížením hladiny estriolu - menej aktívny hormón - metabolit estradiolu. Ako sa ukázalo, jedným z prejavov hormonálnej nerovnováhy v nádorovom procese je prirodzený pokles hladiny progesterónu v krvi, kompetitívneho inhibítora biologických účinkov estrogénov, ktorý koreluje so štádiom šírenia neoplázie. Tieto zmeny v hormonálnej rovnováhe boli pozorované u rôznych vekových skupín pacientok s karcinómom prsníka, pričom maximálne zmeny dosahovali v období pred a menopauzou.
V súvislosti s významom nerovnováhy estrogénu a progesterónu v iniciácii onkologického procesu je potrebné poznamenať, že tieto hormóny zohrávajú úlohu promótora pri indukcii karcinogenézy pri rakovine prsníka. Výsledkom interakcie estrogénových receptorov, ERE a transkripčných génov je stimulácia transformujúceho rastového faktora alfa (TGF-alfa), supresia transformujúceho rastového faktora beta (TGF-beta) a stimulácia inzulínu podobného rastového faktora (IGF).
Estrogény umožňujú mikrofoci zväčšiť a replikovať ER na podporu rastu. Úlohu hyperprodukcie estrogénu v genéze rakoviny prsníka potvrdzuje aj nasledujúca skutočnosť: u žien, ktoré podstúpili ooforektómiu pred 30. rokom života z nenádorových dôvodov, sa rakovina prsníka vyvinie 2-krát menej často ako u tých, ktoré takéto operácie nemajú.
Estrogénom indukované proteíny sú známe tým, že regulujú bunkovú proliferáciu. Pod vplyvom estrogénovej kontroly samotné bunky syntetizujú a vylučujú rastové faktory, ktoré majú stimulačné autokrinné a parakrinné účinky na strómu.
Podľa našich údajov sa hormonálna nerovnováha v systéme hypotalamus-hypofýza-gonáda pri rakovine prsníka kombinuje s hormonálnou nerovnováhou v systéme hypotalamus-hypofýza-štítna žľaza vo forme zvýšenia hladiny tyroxínu a trijódtyronínu v krvi súčasné zníženie obsahu hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v skorých a metastatických štádiách rakoviny mliečnej žľazy. Navyše, hyperprodukcia tyroxínu a trijódtyronínu v dynamike šírenia neoplázie pri rakovine prsníka, potláčajúca produkciu hormónu stimulujúceho štítnu žľazu hypofýzou, naznačuje zachovanie princípu „spätnej väzby“ medzi obsahom hormónov štítnej žľazy v krvi a povahe centrogénnych regulačných vplyvov na štítnu žľazu nielen v počiatočných štádiách, ale aj v metastatických štádiách nádorového procesu.
Uvedená analýza literatúry o problémoch etiológie a patogenézy nádorového procesu naznačuje, že úsilie domácich a zahraničných výskumníkov je zamerané na stanovenie molekulárnych bunkových mechanizmov bunkovej transformácie, rozvoja štádia promócie a progresie nádoru. Ako je však známe, malignita bunky ešte neznamená vznik nádorového procesu, tým menej onkologického ochorenia. Za normálnych podmienok sú nádorové bunky eliminované v dôsledku mechanizmov nešpecifickej rezistencie a špecifických imunologických obranných mechanizmov.
Naše štúdie však naznačujú vývoj stavu imunodeficiencie pri rakovine prsníka, a teda nedostatočnosť mechanizmov na elimináciu malígnych buniek z tela. Štúdium funkčnej aktivity T- a B-lymfocytového systému v dynamike šírenia nádorového procesu pri nodulárnych a edematózno-infiltračných formách rakoviny prsníka teda umožnilo zistiť, že charakteristickým znakom týchto ochorení je vznik nedostatočnosti bunkovej a humorálnej imunity, ktorá koreluje so stupňom šírenia nádorového procesu. Pri nodulárnej forme rakoviny prsníka v počiatočných štádiách ochorenia (štádiá I-IIA) je teda nedostatok CD3-T-lymfocytov, CD4-T-lymfocytov v krvi, zvýšenie hladiny CD8. -T-lymfocyty, zníženie pomeru CD4/CD8-T-lymfocytov.lymfocyty. Schopnosť B-lymfocytov produkovať protilátky prechádza určitými zmenami, o čom svedčí zníženie hladiny imunoglobulínov všetkých tried v krvi: IgG, IgA, IgM.
Keď nádor metastázuje u pacientok s nodulárnym karcinómom prsníka (štádium IIB), zaznamenáva sa progresia stavu imunodeficiencie - dochádza k výraznejšej imunosupresii v systéme B- a T-lymfocytov: hladiny CD3 a CD4 T-lymfocytov , klesá hladina IgG, IgA, IgM a zároveň prudko klesá počet NK buniek.
Vývoj primárnej edematózno-infiltratívnej formy rakoviny prsníka sa vyskytuje aj na pozadí imunodeficiencie v systéme B- a T-lymfocytov, na úrovni NK buniek, ktorá je výraznejšia v porovnaní s uzlovou formou ochorenia.
Vykonané štúdie teda presvedčivo poukazujú na dôležitú úlohu imunosupresie pri zhoršenej eliminácii nádorových buniek, rozvoji štádia propagácie a metastáz pri rakovine prsníka.
Chemickým karcinogénom exogénnej a endogénnej povahy, najmä voľným radikálom, sa v posledných rokoch pripisuje významná úloha v mechanizmoch onkogénnej transformácie buniek rôznych morfofunkčných organizácií, ako aj štádiách propagácie a progresie nádoru.
Podrobnú štúdiu o úlohe aktivácie oxidácie voľných radikálov v mechanizmoch indukcie rakoviny prsníka a progresie nádoru v tejto patológii vykonalo množstvo výskumníkov v Saratove. Rozvoj rakoviny prsníka sa prirodzene spája s paraneoplastickými poruchami vo forme aktivácie procesov peroxidácie lipidov, nedostatočnej antiradikálovej ochrany buniek, výskytu syndrómov cytolýzy a autointoxikácie. Okrem toho minimálne zmeny vo forme mierneho zvýšenia obsahu medziproduktov peroxidácie lipidov - MDA, DC - v krvi a v zóne neoplázie, ako aj nedostatok SOD, zníženie hladiny vitamínu E, rezistencia na peroxid erytrocytov a zvýšenie aktivity sérových transamináz sa vyskytuje už v počiatočných štádiách rozvoja nodulárneho karcinómu prsníka (štádiá I-IIA ochorenia). Ako nádor metastázuje (štádium IIB), produkty peroxidácie lipidov a hladiny MSM progresívne stúpajú v krvi a v zóne neoplázie a zhoršuje sa nedostatočná antiradikálová ochrana buniek a rozvoj syndrómu cytolýzy. Primárna edematózno-infiltratívna forma rakoviny prsníka (T4bN0M0) je tiež charakterizovaná výraznou akumuláciou MDA a DC v oblasti neoplázie a v krvi, potlačením imunologického dohľadu nad vnútorným prostredím a antiradikálovou ochranou buniek, a prudké zvýšenie autointoxikácie a cytolýzy v porovnaní s nodulárnou formou rakoviny prsníka a zvýšenie percenta expresie onkoreceptora HER2/neu na malígnych bunkách.
V zóne neoplázie teda bez ohľadu na klinickú formu rakoviny prsníka (nodulárna alebo edematózna infiltračná) dochádza k aktivácii procesov peroxidácie lipidov a nedostatočnej antiradikálovej ochrane buniek, ktoré postupujú s metastázovaním nádoru. Nadmerná akumulácia produktov peroxidácie lipidov v zóne neoplázie vyvoláva epigenomické mechanizmy narušenia medzibunkovej interakcie, spôsobené deštrukciou lipidových zložiek biologických membrán. Ako sa zistilo, ďalej v dynamike adekvátnej komplexnej terapie nodulárnych a primárnych edematózno-infiltračných foriem karcinómu prsníka je potrebné sledovať hladiny produktov peroxidácie lipidov v krvi, najmä po ožarovaní a polychemoterapii, čo zabezpečuje nielen eradikácia nádorových buniek, ale aj rozvoj syndrómu cytolýzy v dôsledku dezorganizácie voľných radikálov biomembrán. Navyše, najcitlivejšími indikátormi nedostatočnej antiradikálovej ochrany buniek sú potlačenie aktivity SOD, zníženie hladiny vitamínu E v krvi a peroxidová rezistencia erytrocytov; potlačenie aktivity SOD, zníženie hladiny vitamínu E a sulfhydrylových skupín v nádorovom tkanive, korelujúce s povahou a stupňom metastáz neoplázie a zhoršené polychemo- a radiačnou terapiou.
Paraneoplastické poruchy v rôznych klinických formách rakoviny prsníka zahŕňajú zmeny, ktoré sa vyskytujú v bunkovom zložení periférnej krvi, charakterizované rozvojom leukopénie, anémie, lymfopénie, trombocytopénie, postupujúcej na pozadí polychemo- a radiačnej terapie.
Zmeny bunkového zloženia periférnej krvi sa prirodzene spájajú s poruchami koagulačného potenciálu krvi, aktiváciou fibrinolytického systému a najmä proteolytických systémov krvi.
Zhrnutím vyššie uvedeného je potrebné dospieť k záveru, že indukcia nádorového procesu nevzniká ako dôsledok jednoduchej jednorazovej mutačnej udalosti. Karcinogenéza je svojou povahou „viacstupňová“. Na vznik malígneho nádoru sú potrebné aspoň dve alebo viac mutácií v bunkách rovnakého klonu – progenitora a dcéry. Zároveň je zrejmé, že rozvoj onkogénnej transformácie ešte neznamená vznik nádorového procesu, tým menej choroby. V patogenéze rakoviny prsníka, ako aj neoplázií iných lokalizácií, by sa mala venovať dôležitá úloha povahe paraneoplastických porúch, ktoré prispievajú k progresii nádoru. Stanovenie vzorcov vývoja systémových paraneoplastických porúch pri rakovine prsníka si však vyžaduje ďalšie riešenie, aby sa poskytlo patogenetické zdôvodnenie nových princípov liečby rakoviny zameraných na elimináciu systémových protoonkogénnych metabolických a funkčných zmien, ktoré sa vyskytujú pri neoplázii.
Recenzenti:
Konopatskova O.M., doktorka lekárskych vied, profesorka Fakulty chirurgie a onkológie Saratovskej štátnej lekárskej univerzity pomenovaná po V.I. Razumovského“ Ministerstvo rozvoja zdravotníctva Ruskej federácie, Saratov.
Morrison V.V., doktor lekárskych vied, profesor, prednosta. Katedra patologickej fyziológie, Štátna vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania „Saratov State Medical University pomenovaná po V.I. Razumovského“ Ministerstvo zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie, Saratov.
Dielo bolo redakcii doručené dňa 02.06.2012.
Bibliografický odkaz
Chesnokova N.P., Barsukov V.Yu., Zlobnova O.A. RAKOVINA PRSNÍKA: PROBLÉMY PATOGENÉZY // Základný výskum. – 2012. – č.4-1. – S. 146-151;URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29733 (dátum prístupu: 12.12.2019). Dávame do pozornosti časopisy vydávané vydavateľstvom „Akadémia prírodných vied“
Rozvoj rakoviny mliečnej žľazy u zvierat sa pozoruje aj ako dôsledok zhoršenej funkcie vaječníkov pri jednostrannej kastrácii, resekcii a ožarovaní vaječníkov atď. V dôsledku týchto účinkov sa vo vaječníkoch vyvinú folikulárne cysty, ktoré spôsobujú hyperestrogenizáciu a neskôr zmeny sa vyskytujú v mliečnych žľazách (fibroadenóm, mastopatia, rakovina a nádory vaječníkov) a endometriu.
Názor na dishormonálne vplyvy a predovšetkým na zvýšenie estrogénnej aktivity ako jednej z hlavných príčin vzniku mastopatie a rakoviny prsníka zdieľajú mnohí vedci. Zistilo sa, že endokrinné vplyvy, ktoré majú stimulačný účinok na procesy proliferácie epitelu v mliečnych žľazách, závisia od komplexnej interakcie ovariálnych hormónov (folikulárnych a luteálnych), hormónov kôry nadobličiek a gonadotropných hormónov hypofýzy, predovšetkým na folikuly stimulujúci hormón (FSH). Korelatívna produkcia týchto hormónov sa uskutočňuje v dôsledku vplyvov prichádzajúcich z hypotalamu
oblastí a mozgovej kôry. Pri rôznych dishormonálnych poruchách môže byť primárne ovplyvnená funkcia nielen vaječníkov, ale aj nadobličiek, hypofýzy či hypotalamu (v dôsledku celkových ochorení ako sú intoxikácie). Je nemožné vziať do úvahy všetky tieto škodlivé účinky, ktoré sa vyskytli v minulosti u pacientov s mastopatiou a rakovinou prsníka v každom prípade. Vaječníky sú najzraniteľnejšie a náchylné na rôzne drsné vonkajšie vplyvy (chronické a akútne zápalové procesy); Ich dysfunkcia je zrejme najčastejšie základom patogenézy prenádorových ochorení a rakoviny prsníka u žien.
Podľa M. N. Zhaktaeva a O. V. Svyatukhina (1972) na základe štúdie ovariálnej menštruačnej funkcie a stavu pohlavných orgánov u 500 pacientok s mastopatiou, 500 pacientok s rakovinou prsníka a 1 000 zdravých žien (pozri s. 617) sa zistilo, že rôzne menštruačné dysfunkcie boli zistené u 81,3, resp. 73 a 15,2 % a anamnéza gynekologických ochorení v 52,2, 58,6 p 34,4“/o (v čase vyšetrenia boli gynekologické ochorenia zistené u 33,4, 36,8 a 5,5 %).
Tieto údaje poukazujú na častejšie a dlhšie obdobie patologických stavov, a teda patogenetických vplyvov z vaječníkov na mliečne žľazy žien trpiacich mastopatiou a rakovinou prsníka. Podľa môjho názoru včasné úplné zotavenie zo zápalových procesov príloh a maternice môže chrániť pred rozvojom patologických stavov v mliečnych žľazách.
Vírusová povaha rakoviny prsníka u ľudí nebola dokázaná. Len u myší čistých línií bol identifikovaný mliečny faktor, nazývaný Bitner vírus. Pôvod tohto vírusu však zatiaľ nebol objasnený. Niektorí autori považujú Bittnerov vírus za exogénny, iní ho považujú za endogénny faktor, ktorý sa vyvíja v dôsledku zmien endogénnych proteínov (L. L. Zplber, 1946; L. M. Shabad, 1947; Bittner, 1939 atď.). Existujú štúdie naznačujúce prítomnosť veľkého množstva mliečneho faktora u samcov, ale rakovina mliečnej žľazy sa u nich nevyskytuje. Ak sa estrogény podávajú mužom, potom sa u nich vyvinie rakovina mliečnej žľazy (E. E. Pogosyants; Shimkin atď.). Prítomnosť mliečneho faktora však na vznik rakoviny prsníka nestačí. Iba so zmenami v endokrinnom stave sa môže incidencia vývoja nádoru u pokusných zvierat zvýšiť alebo výrazne znížiť. Mliečny faktor u iných živočíšnych druhov a u ľudí ešte nebol stanovený.
Význam dedičného faktora pre vznik rakoviny prsníka nie je dostatočne preskúmaný. Existujú správy, že medzi blízkymi príbuznými pacientov je tento typ malígnych nádorov bežnejší ako ostatné. Podľa S. A. Holdina (1962), E. B. Polevoya (1975), Windera, McMahona (1962) a iných sa rakovina prsníka niekedy vyskytuje u niekoľkých sestier, matiek a dcér atď. Príčiny týchto faktorov nie sú známe. E. B. Polevaya uvádza, že dcéry žien. Rakovina prsníka (BC) je malígna lézia prsného tkaniva, zvyčajne jeho kanálikov a lalokov.
Epidemiológia.
Benígne nádory prsníka sú po rakovine kože najčastejším nádorovým ochorením a predstavujú 16 % všetkých nádorových ochorení u ženskej populácie. Za posledných 25 rokov došlo v Rusku k výraznému nárastu tejto patológie v rôznych regiónoch - od 150 do 200% a vyššie, z ukazovateľov pred rokom 1985. Rakovina prsníka sa vyskytuje aj u mužov, no nie v porovnateľnom počte ako u žien. Ženy nad 50 rokov sú vystavené najväčšiemu riziku vzniku rakoviny prsníka, čo predstavuje 80 % všetkých prípadov tohto ochorenia.
Etiológia a patogenéza.
Napriek tomu, že príčiny vzniku nádorov prsníka nie sú úplne známe, vo vedeckých kruhoch existuje názor, že tento typ rakoviny môže vzniknúť v dôsledku kombinovaného účinku viacerých rizikových faktorov, medzi ktoré patrí:
Vek. Riziko rakoviny jedného alebo oboch prsníkov sa zvyšuje s vekom. Ochorenie sa veľmi zriedkavo vyskytuje u žien mladších ako 35 rokov a 8 z 10 prípadov sa vyskytuje u žien vo veku 50 rokov a starších.
Pacient má v anamnéze rakovinu a niektoré ďalšie patológie prsníka. Riziko vzniku rakoviny prsníka sa zvyšuje 3 až 4-krát, ak žena v minulosti mala niektorú z nasledujúcich chorôb, porúch a stavov:
Prekanceróza prsníka, vrátane duktálneho karcinómu (DCIS);
lokálny karcinóm (LCIS);
Atypická duktálna hyperplázia;
Liečba ožarovaním Hodgkinovho lymfómu v mladom veku;
Husté prsné tkanivo (keď sa prsia skladajú predovšetkým zo žľazového a spojivového tkaniva s veľmi malým množstvom tukového tkaniva).
Hormonálne faktory. Riziko rakoviny prsníka sa zvyšuje, ak:
máte viac ako 50 rokov a užívate hormonálnu substitučnú liečbu na báze estrogénu alebo progesterónu viac ako 10 rokov;
Nemať deti alebo porodiť po 30 rokoch;
nedojčila vôbec alebo dojčila menej ako rok po narodení dieťaťa;
mať menarche pred 12 rokmi alebo neskorú menopauzu (po 50);
Beriete antikoncepčné tabletky?
Faktory životného štýlu.
Zneužívanie alkoholu. Dlhodobé užívanie produktov obsahujúcich alkohol zvyčajne vedie k poškodeniu pečene. To priamo zvyšuje riziko vzniku zhubného nádoru prsníka, keďže pečeň pomáha kontrolovať hladiny estrogénu.Nadváha. Po menopauze je hlavným zdrojom estrogénu telesný tuk. Ak má žena nadváhu, hladina týchto hormónov v tele sa môže výrazne zvýšiť, čo následne zvyšuje riziko rakoviny prsníka Fajčenie Genetické faktory (familiárna anémia). Len 5-10% karcinómov prsníka je spojených s dedičným onkogénom BRCA1 alebo BRCA2. Za predpokladu, že niekoľko pokrvných príbuzných má rakovinu oblasti ženských pohlavných orgánov alebo prsníka, možno predpokladať dedičnosť genetického defektu Klasifikácia: Rakovina prsníka je opísaná podľa štyroch klasifikačných schém, z ktorých každá zohľadňuje iné kritériá a slúži na iné účely: - histologický popis ; - stupeň diferenciácie (nízka, vysoká a stredná vrstva); - stav proteínov a génovej expresie; - štádium nádoru podľa TNM gradingu. V súčasnosti sa rakovina prsníka musí klasifikovať predovšetkým podľa histologického typu.
1.1 Lokálne pokročilé (neinvazívne) typy nádorov (prekancerózy).
duktálny karcinóm in situ; - lobulárny karcinóm in situ. 1.2 Invazívne typy (samotná rakovina). - duktálny invazívny nádor (vyskytuje sa v 80% prípadov); - lobulárny invazívny nádor (v 10 %). 1.3 Zriedkavé typy rakoviny prsníka. - zápalové; - trojitý zápor. 1.4 Mimoriadne zriedkavé typy rakoviny prsníka. - Pagetova rakovina (postihuje dvorec dvorca a bradavku); - rúrkový; - mucinózny; - dreňový.
Klinika a symptómy.
V počiatočných štádiách rakoviny prsníka prakticky neexistujú žiadne subjektívne príznaky, najčastejšie nádor objaví náhodne žena sama alebo jej partner v podobe atypickej hrčky. Práve pre absenciu zjavných príznakov ochorenia sa ženám po menopauze odporúča raz ročne absolvovať rutinnú mamografiu. Ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov môže naznačovať prítomnosť malígneho nádoru: - opuch celého prsníka alebo jeho časti; - kožné vyrážky na mliečnej žľaze, podobné podráždeniu; - bolestivosť bradavky alebo zmena jej polohy z normálnej na zatiahnutú; - začervenanie, olupovanie alebo zhrubnutie kože prsníka/bradaviek; - výtok z bradaviek nesúvisiaci s laktáciou; - nevysvetliteľná zmena tvaru mliečnej žľazy (deformácia); - husté, neaktívne zhutnenie vo forme hrčky v oblasti podpazušia. Tieto príznaky môžu byť aj príznakmi menej závažných ochorení, ako je cysta alebo infekcia, ale v každom prípade, ak sa objavia abnormality v mliečnych žľazách, mali by ste okamžite vyhľadať lekársku pomoc.
Diagnóza.
Jedným z dôležitých preventívnych opatrení pri rakovine prsníka je včasná diagnostika. Metódy včasnej diagnostiky v závislosti od veku:
Ženy staršie ako 20 rokov by mali vykonávať samovyšetrenie raz mesačne, 3-5 dní po ukončení režimu. Každá mliečna žľaza a podpazušie by mali byť vyšetrené a starostlivo prehmatané, pri zistení zmien treba navštíviť gynekológa. Ak nedôjde k žiadnym zmenám, musíte každé 3 roky absolvovať lekársku prehliadku.
Ženy po 40-tke by mali raz ročne navštíviť gynekológa na prehliadku a raz ročne absolvovať aj mamografické vyšetrenie.
Pri návšteve špecialistu je pacient vypočutý a vyšetrený. V prípade potreby sa odošle odporúčanie na mamografické alebo ultrazvukové vyšetrenie mliečnych žliaz, v závislosti od výsledkov, ktorých biopsia môže byť predpísaná. Odobratý materiál sa vyšetruje na prítomnosť atypických buniek, ak sa nájdu, hodnotia sa ich histologické znaky. Tiež na určenie charakteristík nádoru (jeho umiestnenie, rozsah, veľkosť) sú predpísané objasňujúce diagnostické metódy - ultrazvuk, magnetická rezonancia alebo počítačová tomografia.
Liečba.
V závislosti od charakteristík nádoru, ako aj celkového stavu pacienta sa volí jedna z hlavných liečebných metód alebo ich kombinácia: - operácia - rádioterapia - chemoterapia - hormonálna liečba - biologická liečba (cielená).Operácia. Väčšina pacientov s rakovinou prsníka podstúpi operáciu na odstránenie nádoru. V počiatočných štádiách niektorých typov rakoviny je možné vykonať operáciu na odstránenie iba nádorového ložiska a zachovanie prsníka (operácia na zachovanie orgánu):
Lumpektómia: súčasne sa odstráni samotný nádor a časť zdravého tkaniva okolo neho;
Čiastočná (segmentálna) mastektómia: operácia na odstránenie časti žľazy, nádoru a niektorých normálnych tkanív v okolí lézie.Pri závažnejších indikáciách sa vykonáva jednoduchá mastektómia - chirurgické odstránenie celej mliečnej žľazy a časti lymfatických uzlín z oblasť podpazušia. Modifikovaná radikálna mastektómia - odstránenie celej žľazy, viac axilárnych lymfatických uzlín a časti svalov hrudníka. V prípade potreby je indikovaná neoadjuvantná liečba – liečba chemoterapiou pred operáciou na zmenšenie veľkosti nádoru. Aby sa znížilo riziko relapsu a zabili tie rakovinové bunky, ktoré by mohli zostať v tele, je po operácii predpísaná adjuvantná liečba (radiačná, hormonálna alebo chemoterapia). Táto metóda využíva vysokoenergetické röntgenové žiarenie alebo iné typy žiarenia na zničenie rakovinových buniek alebo zastavenie ich rastu. Používajú sa vonkajšie a vnútorné (utesnené ihly, katétre atď.) zdroje žiarenia. Chemoterapia.
Nádor sa lieči cytostatikami. Výhodou tejto metódy je, že pôsobí systémovo a ničí atypické bunky kdekoľvek v tele. Vyššie uvedené liečebné metódy sú lokálne cielené. Hormonálna terapia. Umožňuje blokovať niektoré hormóny, ktoré majú pozitívny vplyv na vznik nádorov. Pri určitých typoch rakoviny prsníka (skoré štádiá, metastázy) sa predpisuje tamoxifén. Vedľajším účinkom tohto lieku je rast endometria, preto sa pacientke odporúča raz ročne podstúpiť ultrazvuk maternice a v prípade atypického krvácania ihneď konzultovať s lekárom. Na liečbu skorých štádií rakoviny prsníka možno niektoré inhibítory aromatózy použiť ako adjuvantnú liečbu namiesto tamoxifénu alebo ako náhradu po 2 rokoch užívania. Na liečbu metastatického karcinómu sa vyberá, ktoré z dvoch liekov je v konkrétnom prípade účinnejšie.Cielená terapia. Na rozdiel od chemoterapeutických liekov biologické lieky (Lapatinib, Trastuzumab) nepôsobia na samotné atypické bunky, ale na proteíny (HER2), ktoré podporujú rast nádoru. Môžu byť použité buď samostatne, alebo v kombinácii s inými typmi liečby.
Prevencia.
Je zrejmé, že riziko vzniku rakoviny prsníka priamo súvisí s reprodukčným správaním ženy a jej životným štýlom. Ako preventívne opatrenia sa odporúča pravidelná fyzická aktivita (zníži riziko o 15-25%), vzdanie sa zlých návykov a návrat k predchádzajúcim normám spojeným s narodením a kŕmením detí.
Rakovina prsníka. Epidemiológia. Etiológia. Patogenéza. Klinika Rakovina prsníka je malígny novotvar, ktorý sa vyvíja z epitelových buniek kanálikov a/alebo lalokov parenchýmu žľazy.
Epid-i. Rakovina prsníka je na 1. mieste v štruktúre výskytu rakoviny u žien. Na 2. mieste na svete. Na 5. mieste v Bel. Najvyšší výskyt je v USA Najnižší výskyt je zaznamenaný v afrických krajinách Výskyt rakoviny prsníka stúpa s vekom, začína v 40. roku a dosahuje vrchol v ranej dospelosti. U žien vo veku 70 rokov je ročné riziko rakoviny prsníka 3-krát vyššie ako u žien vo veku 40 rokov a ročné riziko úmrtia na rakovinu prsníka je 5-krát vyššie ako u žien vo veku 40 rokov.
Etiol-i. Je dokázaná dedičná predispozícia na rakovinu prsníka. Na základe toho rozlišujeme:
Sporadická rakovina (asi 68 %); žiadne prípady rakoviny prsníka u oboch rodičov za 2 generácie;
Familiárna rakovina prsníka (asi 23 %) Prípady rakoviny prsníka u jedného alebo viacerých pokrvných príbuzných;
Genetická predispozícia k rakovine v dôsledku prítomnosti mutácií v génoch BRCA1/BRCA2 (asi 9 %). Vyskytujú sa prípady rakoviny prsníka u pokrvných príbuzných, ako aj pridružená rakovina (primárna multiplicita – poškodenie vaječníkov, hrubého čreva).
Rizikové skupiny pre rakovinu prsníka závisia od nasledujúcich etiologických faktorov:
1. Hormonálne faktory:
a) endogénna - hyperestrogenémia v dôsledku:
Charakteristiky menštruačného cyklu (skorá menarché pred 12 rokmi; neskorá menopauza po 55 rokoch)
Funkcia pôrodu (nullipary, prvé pôrody po 30. roku života; potraty do 18. roku a po 30. roku života)
Vlastnosti laktácie (hypo- a agalaktia)
Vlastnosti sexuálneho života (jeho absencia, neskorý nástup, frigidita, mechanické metódy antikoncepcie)
Hormonálna substitučná liečba u žien pred a po menopauze viac ako 5 rokov.
Dlhodobé užívanie kombinovaných perorálnych kontraceptív: viac ako 4 roky pred prvým pôrodom, viac ako 15 rokov v akomkoľvek veku.
2. Životný štýl a faktory prostredia
- geografická poloha a výživa (vysokokalorická strava, nadmerná konzumácia živočíšnych tukov, nízka fyzická aktivita)
Zneužívanie alkoholu (zvyšuje riziko o 30%)
Fajčenie (do 16 rokov – zdvojnásobuje riziko)
Radiácia (expozícia) a poranenia prsníka
3. endokrinné a metabolické poruchy. obezita, ateroskleróza, ochorenia nadobličiek a štítnej žľazy
4. individuálna história:
Vek nad 40 rokov
Predchádzajúca anamnéza rakoviny prsníka alebo vaječníkov
5. Už existujúce ochorenia prsníka
- atypická hyperplázia mliečnej žľazy
6. Rodinná anamnéza: genetické faktory:
- blízki príbuzní majú rakovinu prsníka, rakovinu vaječníkov, kolorektálny karcinóm
Asociácia s dedičnými syndrómami (Cowden, BLOOM)
- mutácie génu BRCA-1; BRCA-2
Patogenéza. Vplyvom faktorov - aktivácia proliferatívnych procesov, zvýšenie produkcie FSH. folikul - zväčšený estrogény - proliferácia sliznice maternice, epitel žľazových vývodov Ochranné faktory: skoré tehotenstvo, prvé dieťa je chlapec, dlh. kŕmenie.Klinické prejavy rakoviny prsníka.
1) nebolestivý hustý útvar rôznej veľkosti, okrúhleho alebo nepravidelného tvaru, s hrudkovitým povrchom, miernym obmedzením pohyblivosti (ak neprerastá do hrudnej steny). Prsná žľaza je často deformovaná (zväčšená alebo zmenšená, má lokálne vydutie, prerezaný obrys).
2) kožné príznaky. a) príznak zvrásnenia - koža nad nádorom je zhromaždená do širokého záhybu s ukazovákom a palcom, vrásky, ktoré sa objavujú, sú zvyčajne umiestnené paralelne; pri rakovine je rovnobežnosť vrások narušená, zbiehajú sa do jednej oblasti (pozitívny príznak „vraštenia“)
b) symptóm platformy - pri podávaní podobným spôsobom ako v predchádzajúcom sa objaví sploštená oblasť fixovanej kože
c) príznak retrakcie (umbilikácie) – pri použití rovnakej metódy ako pri predchádzajúcej sa objaví mierna retrakcia
d) príznak citrónovej kôry – lymfatický edém kože, viditeľný vizuálne
e) zhrubnutý záhyb dvorca (Krauseov príznak)
f) zmena farby kože nad nádorom
g) rakovinový vred – nie je hlboký, hustejší ako okolité tkanivá, má podkopané okraje vyčnievajúce nad povrch kože a nerovné dno pokryté špinavým povlakom
3) príznaky bradaviek. zmeny tvaru a polohy bradavky, retrakcia bradavky a obmedzenie jej pohyblivosti až po úplnú fixáciu (Príbramov príznak - posunutie nádoru spolu s bradavkou - výsledok nádorového klíčenia vývodných ciest žľazy), hemoragický výtok z bradavky
4) Zväčšené axilárne lymfatické uzliny.
5) Izolovaný edém.
Sekundárne príznaky. ulcerácia kože, krvácanie, sekundárna infekcia, metastázy do kostí (chrbtica, panva, bedro, rebrá), metastázy do pečene, pľúc, pohrudnice.
Fyzikálne vyšetrenie: asymetria, zväčšenie objemu, rôzne úrovne bradaviek, výtok z bradaviek, kožné zmeny, palpácia v stoji a v ľahu, príznaky viď vyššie.
Inšpekcia. Vyšetrenie mliečnych žliaz by sa malo vykonávať pri dostatočnom osvetlení, v určitej vzdialenosti od pacientky, najprv v stoji s rukami nadol a potom so zdvihnutými rukami.
Pri vyšetrení sa zistí lokálna alebo celková hyperémia kože mliečnej žľazy; hyperémia sa môže rozšíriť na kožu hrudníka alebo brušnej steny, hornej končatiny. Vo väčšine prípadov sa kombinuje s lokálnym alebo celkovým opuchom mliečnej žľazy, ktorý sa označuje ako príznak „citrónovej kôry“. Prítomnosť kožných ulcerácií, nodulárnych tesnení, krusty, fistúl a rozpadu tkaniva sú tiež vlastné nádorovému procesu. Počas palpácie sa vyšetrujú:
1) rozmery (priemer) - je zvykom označovať do 1 cm, do 2 cm, od 2 do 5 cm, nad 5 cm; merania sa zvyčajne vykonávajú pomocou pravítka alebo kompasu;
2) anatomická forma - nodulárna, lokálne rozšírená, alebo lokálne infiltratívna, difúzne infiltratívna (zaberá buď väčšinu alebo celú mliečnu žľazu);
3) konzistencia - hustá, husto elastická, hrudkovitá;
4) lokalizácia - centrálny, vonkajšie kvadranty (horný a dolný), vnútorné kvadranty (horný a dolný).
Pri palpácii regionálnej l. u. v axilárnej, podkľúčovej a supraklavikulárnej oblasti je dôležité stanoviť:
a) absencia zhutneného a zväčšeného l.u.;
b) prítomnosť zväčšeného alebo zhutneného l.u.;
c) lokalizácia zväčšeného l.u. vo forme reťazca alebo konglomerátu uzlov zvarených dohromady;
d) prítomnosť alebo neprítomnosť edému hornej končatiny.
Kombinácia anamnestických informácií, vyšetrovacích a palpačných údajov je podmienkou na určenie klinickej formy karcinómu prsníka: nodulárna, lokálna infiltratívna, difúzna infiltračná alebo komplikovaná (infiltratívno-edematózna, infiltratívno-lymfangitická, ulcerózna).
Samostatne sa posudzuje takzvaná „okultná“ forma rakoviny prsníka, ktorá je charakterizovaná kombináciou mikroskopického primárneho nádoru s rozsiahlymi metastatickými léziami regionálnych lymfatických uzlín, najčastejšie axilárnych.
Zvlášť zaujímavá je Pagetova rakovina, jedinečná forma rakoviny prsníka, ktorá postihuje bradavku a dvorec. Na základe prevahy určitých klinických príznakov pri Pagetovej rakovine rozlišujú ekzémy (uzlovité, mokvajúce vyrážky na koži dvorca), psoriáze (prítomnosť šupín a plakov v oblasti bradavky resp. areola), ulcerózny (kráterovitý vred s hustými okrajmi) a nádorový (prítomnosť nádorových útvarov v subareolárnej zóne alebo v oblasti bradavky) tvar.