Manifestasi morfologi apoptosis. Apoptosis - fungsi, mekanisme Tahapan apoptosis sel
![Manifestasi morfologi apoptosis. Apoptosis - fungsi, mekanisme Tahapan apoptosis sel](https://i0.wp.com/tiensmed.ru/news/uimg/ac/apoptoz-w2c.jpg)
Apoptosis
Kematian sel dalam tubuh dapat terjadi melalui 2 cara: nekrosis Dan apoptosis.
Apoptosis– ini adalah jenis kematian sel di mana sel itu sendiri secara aktif berpartisipasi dalam proses kematiannya, mis. penghancuran diri sel terjadi. Apoptosis, tidak seperti nekrosis, adalah proses aktif; setelah terpapar faktor etiologi, serangkaian reaksi yang diprogram secara genetik diluncurkan, disertai dengan aktivasi gen tertentu, sintesis protein, enzim, yang mengarah pada penghapusan sel secara efektif dan cepat dari tisu.
Penyebab apoptosis.
1. Selama embriogenesis, apoptosis berperan penting dalam penghancuran berbagai primordia jaringan dan pembentukan organ.
2. Sel-sel menua yang telah menyelesaikan siklus perkembangannya, misalnya limfosit yang telah kehabisan pasokan sitokin, mengalami apoptosis.
3. Pada jaringan yang sedang tumbuh, bagian tertentu dari sel anak mengalami apoptosis. Persentase sel yang mati dapat diatur oleh hormon sistemik dan lokal.
4. Penyebab apoptosis dapat berupa pengaruh lemah dari faktor-faktor perusak, yang dengan intensitas lebih besar dapat menyebabkan nekrosis (hipoksia, radiasi pengion, racun, dll.)
Patogenesis apoptosis:
Suatu sel mengalami apoptosis jika terjadi kerusakan DNA pada nukleus yang tidak dapat diperbaiki oleh sistem perbaikan. Proses ini dipantau oleh protein yang dikodekan oleh gen p53. Jika cacat DNA tidak dapat dihilangkan, program apoptosis diaktifkan di bawah pengaruh protein p53.
Banyak sel memiliki reseptor, yang dampaknya menyebabkan aktivasi apoptosis. Yang paling banyak dipelajari adalah reseptor Fas, yang ditemukan pada limfosit, dan reseptor tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), yang ditemukan pada banyak sel. Reseptor ini memainkan peran penting dalam penghapusan limfosit autoreaktif dan pengaturan keteguhan ukuran populasi sel melalui umpan balik.
Apoptosis dapat diaktifkan oleh berbagai metabolit dan hormon: sitokin anti-inflamasi, hormon steroid, oksida nitrat (NO) dan radikal bebas.
Apoptosis sel diaktifkan ketika ada kekurangan oksigen di jaringan. Alasan aktivasinya mungkin karena aksi radikal bebas, gangguan proses perbaikan DNA yang bergantung pada energi, dll.
Sel yang kehilangan kontak dengan matriks ekstraseluler, membran basal, atau sel di sekitarnya akan mengalami apoptosis. Hilangnya mekanisme apoptosis pada sel tumor menyebabkan munculnya kemampuan untuk bermetastasis.
Beberapa protein virus dapat mengaktifkan apoptosis sel setelah virus berkumpul sendiri di sel yang terinfeksi. Penyerapan tubuh apoptosis oleh sel-sel tetangga menyebabkan infeksi virus. Virus AIDS juga dapat mengaktifkan apoptosis sel yang tidak terinfeksi yang memiliki reseptor CD4 di permukaannya.
Ada juga faktor yang mencegah apoptosis. Banyak metabolit dan hormon, misalnya hormon seks dan sitokin proinflamasi, dapat memperlambat apoptosis. Apoptosis dapat melambat secara tajam karena kerusakan pada mekanisme kematian sel, misalnya dengan mutasi pada gen p53 atau aktivasi gen yang menghambat apoptosis (bcl-2). Banyak virus memiliki kemampuan untuk menghambat apoptosis setelah mengintegrasikan DNA mereka sendiri ke dalam genom sel selama sintesis protein struktural mereka sendiri.
Manifestasi morfologi apoptosis
Apoptosis memiliki ciri morfologi tersendiri, baik pada tingkat optik cahaya maupun ultrastruktural. Ciri morfologi paling jelas diungkapkan dengan mikroskop elektron. Ciri-ciri sel yang mengalami apoptosis adalah:
Kompresi sel. Ukuran sel mengecil; sitoplasma menjadi lebih padat; organel yang tampak relatif normal tersusun lebih kompak. Gangguan bentuk dan volume sel diasumsikan terjadi akibat aktivasi transglutaminase dan sistein protease (caspases) pada sel apoptosis. Kelompok enzim pertama menyebabkan pembentukan ikatan silang pada protein sitoplasma, yang mengarah pada pembentukan semacam membran di bawah membran sel, seperti sel epitel keratinisasi, dan kelompok enzim kedua menghancurkan protein dalam sitosol.
Kondensasi kromatin. Ini adalah manifestasi paling khas dari apoptosis. DNA dibelah oleh endonuklease di tempat yang mengikat nukleosom individu, menghasilkan pembentukan sejumlah besar fragmen di mana jumlah pasangan basa dibagi 180-200, yang kemudian memadat di bawah membran inti. Inti dapat pecah menjadi dua atau lebih fragmen.
Pembentukan badan apoptosis. Dalam sel apoptosis, invaginasi dalam pada membran sel terbentuk, yang menyebabkan pelepasan fragmen sel, mis. pembentukan badan apoptosis yang dikelilingi membran yang terdiri dari sitoplasma dan organel yang letaknya padat, dengan atau tanpa fragmen inti.
Fagositosis Apoptosis sel atau badan dilakukan dengan mengelilingi sel-sel sehat, baik makrofag maupun parenkim. Badan apoptosis dihancurkan dengan cepat di lisosom, dan sel-sel di sekitarnya bermigrasi atau membelah untuk mengisi ruang yang dikosongkan oleh kematian sel.
Ketika diwarnai dengan hematoxylin dan eosin, apoptosis terdeteksi pada sel tunggal atau kelompok kecil sel. Sel apoptosis memiliki bentuk bulat atau oval, sitoplasma sangat eosinofilik dengan fragmen kromatin inti yang padat. Karena kompresi sel dan pembentukan badan apoptosis terjadi dengan cepat dan dengan cepat difagositosis, disintegrasi atau dilepaskan ke dalam lumen organ, apoptosis terdeteksi dalam sediaan histologis dalam kasus dengan tingkat keparahan yang signifikan. Selain itu, apoptosis - tidak seperti nekrosis - tidak pernah disertai dengan reaksi inflamasi, yang juga mempersulit deteksi histologisnya.
Untuk mengidentifikasi sel pada tahap awal apoptosis, studi imunohistokimia khusus digunakan, misalnya deteksi caspases teraktivasi atau metode TUNEL, yang memvisualisasikan DNA yang dipecah oleh endonuklease.
Arti dari apoptosis.
1. Apoptosis sangat penting dalam embriogenesis (termasuk implantasi dan organogenesis). Gangguan kematian sel di ruang interdigital dapat menyebabkan sindaktili, dan tidak adanya apoptosis epitel berlebih selama fusi proses palatine atau jaringan di sekitar tabung saraf menyebabkan gangguan fusi jaringan di kedua sisi, yang dimanifestasikan oleh celah. langit-langit keras dan cacat pada jaringan yang membatasi saluran tulang belakang (spina bifida).
2. Apoptosis berperan penting dalam menjaga kekonstanan komposisi sel, terutama pada jaringan yang sensitif terhadap hormon. Memperlambat apoptosis menyebabkan hiperplasia jaringan, percepatan – hingga atrofi. Hal ini terlibat dalam pelepasan endometrium selama siklus menstruasi, atresia folikel di ovarium selama menopause, dan regresi jaringan payudara setelah penghentian laktasi.
3. Sejumlah besar obat yang ditujukan untuk mengatur apoptosis pada jaringan tertentu saat ini sedang dipelajari. Dengan demikian, percepatan apoptosis sel imunokompeten dapat digunakan untuk mengobati penyakit autoimun dan mencegah penolakan transplantasi, dan memperlambat apoptosis dapat digunakan untuk mencegah apoptosis pada jaringan yang mengalami iskemia, peningkatan tekanan eksternal, atau jaringan yang tidak aktif sementara. Memperlambat apoptosis pada infeksi virus mencegah penyebaran infeksi ke sel tetangga.
4. Pada semua tumor, apoptosis pada sel tumor terganggu. Kerusakan ini dapat terjadi pada berbagai tahap apoptosis, misalnya mutasi gen p53 dapat terjadi, yang mengarah pada fakta bahwa protein p53 mutan akan terakumulasi dalam sel dalam jumlah berlebih, tetapi tidak akan menyebabkan apoptosis meskipun terdapat kerusakan pada sel. genom sel, yang akan menyebabkan proliferasi sel dengan genom yang terganggu, dan dengan setiap pembelahan berikutnya, pelanggaran DNA akan terakumulasi. Terkadang protein p53 normal atau “liar” dapat terakumulasi dalam sel tumor jika kerusakan mekanisme apoptosis terjadi pada tingkat lain. Pada leukemia limfoid kronis, akumulasi produk gen bcl-2 diamati, yang menyebabkan perpanjangan patologis masa hidup sel tumor dan resistensi sel terhadap berbagai faktor proapoptosis. Terkadang transmisi sinyal dari reseptor kematian sel, misalnya dari reseptor TNF-α, terganggu. TNF-α terlibat dalam regulasi umpan balik populasi sel. Semua sel dalam populasi mengeluarkan TNF-α dalam jumlah kecil; semakin banyak sel dalam jaringan, semakin tinggi konsentrasi TNF-α, dan karenanya tingkat apoptosis. Dengan cara ini, keseimbangan tercapai antara proliferasi sel dan kematian sel. Sel tumor kehilangan kemampuan untuk menjalani apoptosis di bawah pengaruh sitokin ini, dan terakumulasi dalam jumlah besar di jaringan tumor. Akibatnya, TNF-α mulai memasuki aliran darah dalam jumlah besar dan menyebabkan apoptosis sel parenkim di banyak organ sehingga menyebabkan cachexia.
Definisi apoptosis. Apoptosis adalah fenomena kematian sel yang terprogram secara turun temurun. Setiap sel pada saat kelahirannya, seolah-olah, diprogram untuk menghancurkan dirinya sendiri. Kondisi hidupnya adalah menghalangi program bunuh diri ini.
Apoptosis terjadi pada sel:
Orang-orang tua yang sudah tidak berguna lagi;
Sel dengan gangguan diferensiasi;
Sel dengan kelainan genetik;
Sel yang terinfeksi virus.
Tanda-tanda morfologi apoptosis.
penyusutan sel;
Kondensasi dan fragmentasi inti;
Penghancuran sitoskeleton;
Penonjolan bulosa pada membran sel.
Ciri-ciri apoptosis - apoptosis tidak menyebabkan peradangan pada jaringan sekitarnya, penyebabnya adalah terpeliharanya membran dan → isolasi faktor perusak di sitoplasma sampai proses selesai (O 2 -, H 2 O 2, enzim lisosom). Ciri ini merupakan ciri positif penting dari apoptosis, berbeda dengan nekrosis. Pada nekrosis, membran langsung rusak (atau pecah). Oleh karena itu, selama nekrosis, isi sitoplasma dilepaskan (O 2 -, H 2 O 2, enzim lisosom). Kerusakan sel-sel tetangga dan proses inflamasi terjadi. Ciri penting dari apoptosis adalah pengangkatan sel-sel mati tanpa berkembangnya peradangan.
Proses apoptosis - dapat dibagi menjadi 2 (dua) tahap:
1. Pembentukan dan konduksi sinyal apoptosis – fase pengambilan keputusan.
2. Pembongkaran struktur seluler – fase efektor.
Fase pertama – pengambilan keputusan (=pembentukan dan penerimaan sinyal apoptosis). Ini adalah fase penerimaan rangsangan untuk apoptosis. Tergantung pada sifat rangsangannya, mungkin ada dua (2) jenis jalur sinyal:
1) Kerusakan DNA sebagai akibat dari radiasi, aksi agen beracun, glukokortikoid, dll.
2) aktivasi reseptor “wilayah kematian sel”.. Reseptor daerah kematian sel adalah sekelompok reseptor pada membran sel mana pun yang merasakan rangsangan proapoptosis. Jika jumlah dan aktivitas reseptor tersebut meningkat, maka jumlah sel yang mati secara apoptik meningkat. Reseptor “wilayah kematian sel” meliputi: a) TNF-R (mengikat faktor nekrosis tumor dan mengaktifkan apoptosis); b) Fas-R (k); c) CD45-R (mengikat antibodi dan mengaktifkan apoptosis).
Tergantung pada jenis sinyalnya, ada 2 (dua) metode utama apoptosis: a) akibat kerusakan DNA;
b) sebagai akibat dari aktivasi independen reseptor “daerah kematian sel” tanpa kerusakan DNA.
Fase ke-2 – efektor (= pembongkaran struktur seluler. Peserta utama dalam fase efektor:
Protease sistein (caspases);
Endonuklease;
Protease serin dan lisosom;
Protease teraktivasi Ca++ (calpein)
Tetapi! Diantaranya, efektor utama pembongkaran struktur seluler adalah kaspase.
Klasifikasi caspases - 3 (tiga) kelompok:
Caspases efektor - caspases 3, 6, 7.
Penginduksi aktivasi caspases efektor – caspases 2, 8, 9, 10. = aktivator sitokin – caspases 1, 4, 5, 13.
Caspases efektor adalah caspases 3, 6, 7. Ini adalah pelaksana langsung apoptosis. Caspases ini berada dalam keadaan tidak aktif di dalam sel. Kaspase efektor yang teraktivasi memulai rantai peristiwa proteolitik, yang tujuannya adalah untuk “membongkar” sel. Mereka diaktifkan oleh penginduksi aktivasi kaspase efektor.
Penginduksi aktivasi caspases efektor – caspases 2, 8, 9, 10. Induser utama adalah caspases 8 dan 9. Mereka mengaktifkan caspases efektor. Mekanismenya adalah pembelahan basa aspartik yang diikuti dengan dimerisasi subunit aktif. Caspases ini biasanya tidak aktif dalam sel dan ada dalam bentuk procaspases.
Aktivasi penginduksi tertentu bergantung pada jenis jalur pensinyalan:
1. Ketika kerusakan DNA terjadi, jalur sinyal No. 1 diaktifkan, caspase No. 9 diaktifkan.
2. Ketika reseptor kematian sel diaktifkan, jalur sinyal No. 2 terlibat, caspase No. 8 diaktifkan.
Jalur pensinyalan No. 1 (terkait dengan kerusakan DNA)
Kerusakan DNA
Aktivasi gen p53 dan produksi protein yang sesuai
Aktivasi gen proapoptosis dari keluarga BCL-2 (BAX dan BID)
Pembentukan protein dari gen-gen ini
Aktivasi Caspase 9
Aktivasi Caspase 3
Jalur Sinyal No.2
(terkait dengan aktivasi “wilayah kematian sel”)
Ligan + reseptor dari “wilayah kematian sel”
Aktivasi caspase nomor 8
Aktivasi independen caspase nomor 3
Aktivasi caspase dan protease lainnya
Regulasi apoptosis. Penelitian dalam beberapa tahun terakhir telah mengarah pada terciptanya model apoptosis. Menurut model ini, setiap sel pada saat kelahirannya diprogram untuk menghancurkan dirinya sendiri. Oleh karena itu, kondisi hidupnya adalah menghalangi program bunuh diri tersebut. Tugas utama regulasi apoptosis adalah menjaga kaspase efektor dalam keadaan tidak aktif, namun dengan cepat mengubahnya menjadi bentuk aktif sebagai respons terhadap aksi minimal dari penginduksi terkait.
Oleh karena itu konsep inhibitor dan aktivator apoptosis.
Inhibitor apoptosis (= faktor anti-apoptosis). Penghambat apoptosis yang paling serius termasuk faktor pertumbuhan. Lainnya: asam amino netral, seng, estrogen, androgen, beberapa protein.
Contoh: protein keluarga IAP menekan aktivitas caspases 3 dan 9. Ingat: salah satu protein ini (Survin) ditemukan dalam sel tumor. Hal ini terkait dengan resistensi sel tumor terhadap kemoterapi
Aktivator apoptosis (= faktor pro-apoptosis). Ini adalah gen proapoptosis dan produknya: a) gen dari keluarga BCL-2 (BAX dan BID); b) Gen Rb dan P53 (memicu apoptosis jika sel ditahan oleh mekanisme checkpoint.
Ringkasan. Patogenesis banyak penyakit, termasuk tumor, dikaitkan dengan penurunan kemampuan sel untuk menjalani apoptosis. Oleh karena itu akumulasi sel-sel yang rusak dan pembentukan tumor.
PATOFISIOLOGI PEMBAGIAN SEL
Perbedaan utama antara pembelahan sel sehat dan sel tumor:
Pembelahan sel sehat diatur secara parakrin dan endokrin. Sel mematuhi sinyal-sinyal ini dan membelah hanya jika tubuh membutuhkan pembentukan sel-sel baru dari jenis tertentu.
Pembelahan sel tumor diatur secara autokrin. Sel tumor itu sendiri menghasilkan stimulan mitogenik dan membelah dirinya di bawah pengaruhnya. Itu tidak menanggapi rangsangan parakrin dan endokrin.
Ada 2 (dua) mekanisme transformasi sel tumor:
1. Aktivasi onkogen.
2. Inaktivasi gen penekan.
AKTIVASI ONKGEN
Pertama-tama, 2 (dua) konsep utama: = proto-onkogen;
Onkogen.
Proto-onkogen adalah gen normal dan utuh yang mengontrol pembelahan sel sehat.
Proto-onkogen mencakup gen yang mengontrol pendidikan dan pekerjaan:
1. Faktor pertumbuhan.
2. Reseptor membran untuk faktor pertumbuhan, misalnya reseptor tirosin kinase.
3. Ras protein.
4. MAP kinase, partisipan dalam kaskade MAP kinase.
5. Faktor transkripsi AP-1.
Onkogen adalah proto-onkogen yang rusak. Proses kerusakan proto-onkogen dan mengubahnya menjadi onkogen disebut aktivasi onkogen.
Mekanisme aktivasi onkogen.
1. Inklusi (penyisipan) promotor. Promotor adalah wilayah DNA yang mengikat RNA polimerase proto-onkogen. Syarat yang diperlukan adalah promotor harus berada dekat dengan proto-onkogen. Oleh karena itu pilihannya: a) promotor - salinan DNA oncornavirus; b) “gen pelompat” – bagian DNA yang dapat bergerak dan berintegrasi ke berbagai bagian genom sel.
2. Amplifikasi – peningkatan jumlah proto-onkogen atau munculnya salinan proto-onkogen. Proto-onkogen biasanya memiliki sedikit aktivitas. Dengan bertambahnya jumlah atau munculnya salinan, aktivitas keseluruhannya meningkat secara signifikan dan ini dapat menyebabkan transformasi sel tumor.
3. Translokasi proto-onkogen. Ini adalah pergerakan proto-onkogen ke lokus dengan promotor yang berfungsi.
4. Mutasi protoonkogen.
Produksi onkogen. Onkogen membentuk proteinnya sendiri. Protein ini disebut “onkoprotein.”
Sintesis onkoprotein disebut “ekspresi onkogen seluler aktif”.
Onkoprotein pada dasarnya adalah analog dari protein proto-onkogen: faktor pertumbuhan, protein Ras, MAP kinase, faktor transkripsi. Namun terdapat perbedaan kuantitatif dan kualitatif antara onkogen dan protein proto-onkogen.
Perbedaan antara onkoprotein dan produksi proto-onkogen normal:
1. Peningkatan sintesis onkoprotein dibandingkan dengan sintesis protein protoonkogen.
2. Onkoprotein memiliki perbedaan struktural dari protein proto-onkogen.
Mekanisme kerja onkoprotein.
1. Onkoprotein berikatan dengan reseptor faktor pertumbuhan dan membentuk kompleks yang secara konstan menghasilkan sinyal untuk pembelahan sel.
2. Onkoprotein meningkatkan sensitivitas reseptor terhadap faktor pertumbuhan atau mengurangi sensitivitas terhadap penghambat pertumbuhan.
3. Onkoprotein sendiri dapat bertindak sebagai faktor pertumbuhan.
INAKTIVASI GEN SUPPRESOR
Gen penekan: Rb Dan hal53.
Produk mereka adalah protein yang sesuai.
Inaktivasi gen penekan (diturunkan atau didapat) menyebabkan masuknya sel dengan DNA yang rusak ke dalam mitosis, reproduksi dan akumulasi sel-sel ini. Ini adalah kemungkinan penyebab terbentuknya tumor.
PERTUMBUHAN TUMOR: DEFINISI, PENYEBAB PENINGKATAN JUMLAH PENYAKIT GANAS
Tumor adalah pertumbuhan patologis yang berbeda dari pertumbuhan patologis lainnya karena kemampuannya yang tetap secara turun temurun untuk pertumbuhan tak terkendali yang tidak terbatas.
Pertumbuhan patologis lainnya adalah hiperplasia, hipertrofi, regenerasi setelah kerusakan.
Alasan meningkatnya jumlah penyakit ganas di kalangan penduduk:
1. Peningkatan angka harapan hidup.
2. Meningkatkan kualitas diagnostik → meningkatkan deteksi kanker.
3. Memburuknya keadaan lingkungan, meningkatnya kandungan faktor karsinogenik dalam lingkungan.
TUMOR JINAK DAN MALIGNAN
Klasifikasi tumor yang terpadu belum dibuat. Menyebabkan:
1. Berbagai macam tanda yang menjadi ciri khas berbagai tumor.
2. Kurangnya pengetahuan tentang etiologi dan patogenesisnya.
Klasifikasi modern didasarkan pada tanda morfologi dan klinis utama tumor.
Berdasarkan ciri klinisnya, semua tumor dibagi menjadi jinak dan ganas.
Tumor jinak:
1. Sel tumor secara morfologi identik atau mirip dengan sel progenitor normal.
2. Derajat diferensiasi sel tumor cukup tinggi.
3. Tingkat pertumbuhannya lambat, selama bertahun-tahun.
4. Sifat pertumbuhannya ekspansif, yaitu. Selama pertumbuhan tumor, jaringan di sekitarnya menjauh, terkadang terkompresi, tetapi biasanya tidak rusak.
5. Batasan dari jaringan sekitarnya jelas.
6. Tidak ada kemampuan untuk bermetastasis.
7. Tidak ada efek buruk yang nyata pada tubuh. Pengecualian: tumor yang terletak di dekat pusat vital. Contoh: tumor otak yang menekan pusat saraf.
Tumor ganas.
1. Sel tumor secara morfologi berbeda dari sel progenitor normal (seringkali tidak dapat dikenali).
2. Derajat diferensiasi sel tumor rendah.
3. Tingkat pertumbuhannya cepat.
4. Sifat pertumbuhannya bersifat invasif, yaitu. tumor tumbuh ke struktur tetangga. Faktor kontribusi:
Sel tumor memperoleh kemampuan untuk melepaskan diri dari simpul tumor dan bergerak secara aktif;
Kemampuan sel tumor untuk menghasilkan “carcinoaggressins”. Ini adalah protein yang menembus jaringan normal di sekitarnya dan merangsang kemotaksis sel tumor.
Mengurangi kekuatan adhesi sel. Ini memfasilitasi pelepasan sel tumor dari nodus primer dan pergerakan selanjutnya.
Mengurangi pengereman kontak.
5. Pembatasan dari jaringan sekitar – tidak.
6. Kemampuan untuk bermetastasis diucapkan.
7. Pengaruhnya terhadap tubuh tidak baik, bersifat umum.
Situs ini menyediakan informasi referensi untuk tujuan informasi saja. Diagnosis dan pengobatan penyakit harus dilakukan di bawah pengawasan dokter spesialis. Semua obat memiliki kontraindikasi. Konsultasi dengan spesialis diperlukan!
Apa itu apoptosis?
Apoptosis– kematian sel fisiologis, yang merupakan jenis penghancuran diri yang diprogram secara genetik.Istilah "apoptosis" diterjemahkan dari bahasa Yunani sebagai "jatuh". Penulis istilah ini memberi nama ini pada proses kematian sel terprogram karena dikaitkan dengan gugurnya daun layu di musim gugur. Selain itu, namanya sendiri mencirikan proses tersebut sebagai proses yang fisiologis, bertahap, dan sama sekali tidak menimbulkan rasa sakit.
Pada hewan, contoh apoptosis yang paling mencolok biasanya adalah hilangnya ekor katak selama metamorfosis dari berudu hingga dewasa.
Saat katak tumbuh, ekornya hilang sama sekali, karena sel-selnya mengalami apoptosis bertahap - kematian terprogram, dan penyerapan unsur-unsur yang dihancurkan oleh sel lain.
Fenomena kematian sel yang terprogram secara genetik terjadi pada semua eukariota (organisme yang selnya mempunyai inti). Prokariota (bakteri) memiliki analogi apoptosis yang khas. Kita dapat mengatakan bahwa fenomena ini merupakan karakteristik semua makhluk hidup, kecuali bentuk kehidupan praseluler khusus seperti virus.
Baik sel individu (biasanya rusak) dan seluruh konglomerat dapat mengalami apoptosis. Yang terakhir ini merupakan ciri khas embriogenesis. Misalnya, percobaan para peneliti telah membuktikan bahwa akibat apoptosis selama embriogenesis, selaput di antara jari-jari kaki ayam menghilang.
Para ilmuwan mengatakan bahwa pada manusia, kelainan bawaan seperti menyatunya jari tangan dan kaki juga muncul akibat terganggunya apoptosis normal pada tahap awal embriogenesis.
Sejarah penemuan teori apoptosis
Studi tentang mekanisme dan pentingnya kematian sel yang diprogram secara genetis dimulai pada tahun enam puluhan abad yang lalu. Para ilmuwan tertarik pada kenyataan bahwa komposisi seluler sebagian besar organ hampir sama sepanjang hidup suatu organisme, tetapi siklus hidup berbagai jenis sel berbeda secara signifikan. Dalam hal ini, banyak sel yang terus diganti.Dengan demikian, keteguhan relatif komposisi seluler semua organisme dipertahankan oleh keseimbangan dinamis dari dua proses yang berlawanan - proliferasi sel (pembelahan dan pertumbuhan) dan kematian fisiologis sel-sel yang sudah usang.
Penulisan istilah ini adalah milik ilmuwan Inggris - J. Kerr, E. Wiley dan A. Kerry, yang pertama kali mengemukakan dan memperkuat konsep perbedaan mendasar antara kematian fisiologis sel (apoptosis) dan kematian patologisnya (nekrosis) .
Pada tahun 2002, ilmuwan dari laboratorium Cambridge, ahli biologi S. Brenner, J. Sulston dan R. Horwitz, menerima Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran karena menemukan mekanisme dasar regulasi genetik perkembangan organ dan mempelajari kematian sel terprogram.
Saat ini, puluhan ribu makalah ilmiah dikhususkan untuk teori apoptosis, yang mengungkap mekanisme dasar perkembangannya pada tingkat fisiologis, genetik, dan biokimia. Pencarian aktif untuk regulatornya sedang dilakukan.
Yang menarik adalah penelitian yang memungkinkan penerapan praktis regulasi apoptosis dalam pengobatan penyakit onkologis, autoimun, dan neurodistrofi.
Mekanisme
Mekanisme perkembangan apoptosis belum sepenuhnya dipahami sampai saat ini. Telah terbukti bahwa proses tersebut dapat disebabkan oleh rendahnya konsentrasi sebagian besar zat penyebab nekrosis.Namun, dalam banyak kasus, kematian sel yang diprogram secara genetik terjadi ketika sinyal diterima dari molekul – pengatur seluler, seperti:
- hormon;
- antigen;
- antibodi monoklonal, dll.
Biasanya sinyal perkembangan apoptosis dapat berupa adanya zat pengaktif atau tidak adanya senyawa tertentu yang mencegah perkembangan kematian sel terprogram.
Respons sel terhadap suatu sinyal tidak hanya bergantung pada kekuatannya, tetapi juga pada keadaan awal sel secara umum, ciri morfologi diferensiasinya, dan tahap siklus hidup.
Salah satu mekanisme dasar apoptosis pada tahap implementasinya adalah degradasi DNA sehingga mengakibatkan fragmentasi nuklir. Menanggapi kerusakan DNA, reaksi perlindungan diluncurkan untuk memulihkannya.
Upaya yang gagal untuk memulihkan DNA menyebabkan penipisan energi sel sepenuhnya, yang menjadi penyebab langsung kematiannya.
Mekanisme apoptosis - video
Fase dan tahapan
Ada tiga fase fisiologis apoptosis:1. Signaling (aktivasi reseptor khusus).
2. Efektor (pembentukan jalur apoptosis tunggal dari sinyal efektor heterogen, dan peluncuran serangkaian reaksi biokimia yang kompleks).
3. Dehidrasi (secara harfiah dehidrasi - kematian sel).
Selain itu, dua tahap proses dibedakan secara morfologis:
1.
Tahap pertama - praapoptosis. Pada tahap ini, ukuran sel mengecil karena penyusutannya, dan terjadi perubahan reversibel pada nukleus (pemadatan kromatin dan akumulasinya di sepanjang pinggiran nukleus). Jika terjadi paparan terhadap regulator spesifik tertentu, apoptosis dapat dihentikan dan sel akan kembali berfungsi normal.
2.
Tahap kedua adalah apoptosis itu sendiri. Di dalam sel, perubahan besar terjadi di semua organelnya, tetapi transformasi paling signifikan terjadi di nukleus dan permukaan membran luarnya. Membran sel kehilangan vili dan lipatan normalnya, gelembung terbentuk di permukaannya - sel tampak mendidih, dan akibatnya hancur menjadi apa yang disebut badan apoptosis, diserap oleh makrofag jaringan dan/atau sel di sekitarnya.
Proses apoptosis yang ditentukan secara morfologis biasanya memakan waktu satu hingga tiga jam.
Nekrosis sel dan apoptosis. Persamaan dan perbedaan
Istilah nekrosis dan apoptosis mengacu pada penghentian total aktivitas sel. Namun, apoptosis mengacu pada kematian fisiologis, dan nekrosis mengacu pada kematian patologisnya.Apoptosis adalah penghentian keberadaan yang diprogram secara genetis, yang menurut definisi, memiliki penyebab internal perkembangan, sedangkan nekrosis terjadi sebagai akibat dari pengaruh faktor-faktor yang sangat kuat di luar sel:
- kekurangan nutrisi;
- keracunan dengan racun, dll.
Selain itu, kematian sel selama proses nekrosis dan apoptosis berbeda secara morfologis - yang pertama ditandai dengan pembengkakannya, dan yang kedua, sel menyusut dan membrannya menebal.
Selama apoptosis, terjadi kematian organel seluler, tetapi membran tetap utuh, sehingga terbentuk apa yang disebut badan apoptosis, yang kemudian diserap oleh sel khusus - makrofag atau sel tetangga.
Pada nekrosis, membran sel pecah dan isi sel keluar. Reaksi inflamasi dimulai.
Jika sejumlah besar sel telah mengalami nekrosis, peradangan memanifestasikan dirinya dalam gejala klinis khas yang diketahui sejak zaman kuno, seperti:
- nyeri;
- kemerahan (pelebaran pembuluh darah di daerah yang terkena);
- pembengkakan (edema inflamasi);
- peningkatan suhu lokal dan terkadang umum;
- disfungsi organ tempat nekrosis terjadi.
Signifikansi biologis
![](https://i0.wp.com/tiensmed.ru/news/uimg/ac/apoptoz-w2c.jpg)
1. Implementasi perkembangan normal tubuh selama embriogenesis.
2. Mencegah proliferasi sel yang bermutasi.
3.
Regulasi sistem kekebalan tubuh.
4.
Mencegah penuaan dini pada tubuh.
Proses ini memainkan peran utama dalam embriogenesis, karena banyak organ dan jaringan mengalami transformasi signifikan selama perkembangan embrio. Banyak cacat lahir disebabkan oleh kurangnya aktivitas apoptosis.
Sebagai penghancuran sel-sel rusak yang terprogram, proses ini merupakan pertahanan alami yang kuat melawan kanker. Misalnya, human papillomavirus memblokir reseptor seluler yang bertanggung jawab untuk apoptosis dan, dengan demikian, menyebabkan perkembangan kanker serviks dan beberapa organ lainnya.
Berkat proses ini, regulasi fisiologis klon limfosit T yang bertanggung jawab atas imunitas seluler tubuh terjadi. Sel yang tidak mampu mengenali protein tubuhnya sendiri (dan sekitar 97% di antaranya matang secara total) mengalami apoptosis.
Insufisiensi apoptosis menyebabkan penyakit autoimun yang parah, sementara peningkatannya mungkin terjadi pada keadaan imunodefisiensi. Misalnya, tingkat keparahan AIDS berkorelasi dengan intensifikasi proses ini pada limfosit T.
Selain itu, mekanisme ini sangat penting untuk berfungsinya sistem saraf: mekanisme ini bertanggung jawab untuk pembentukan normal neuron, dan juga dapat menyebabkan kerusakan dini sel saraf pada penyakit Alzheimer.
Salah satu teori penuaan tubuh adalah teori apoptosis. Telah terbukti bahwa ini adalah dasar dari penuaan dini jaringan, di mana kematian sel tetap tidak dapat diubah (jaringan saraf, sel miokard). Di sisi lain, apoptosis yang tidak mencukupi dapat berkontribusi pada akumulasi sel-sel tua di dalam tubuh, yang biasanya mati secara fisiologis dan digantikan oleh sel-sel baru (penuaan dini jaringan ikat).
Peran teori apoptosis dalam kedokteran
Peran teori apoptosis dalam kedokteran terletak pada kemungkinan menemukan cara untuk mengatur proses ini dalam pengobatan dan pencegahan banyak kondisi patologis yang disebabkan oleh melemahnya atau, sebaliknya, peningkatan apoptosis.Penelitian dilakukan secara serentak ke berbagai arah. Pertama-tama, perlu diperhatikan penelitian ilmiah di bidang kedokteran yang penting seperti onkologi. Karena pertumbuhan tumor disebabkan oleh cacat pada kematian sel yang bermutasi yang diprogram secara genetik, kemungkinan regulasi spesifik apoptosis, dengan peningkatan aktivitasnya dalam sel tumor, sedang dipelajari.
Tindakan beberapa obat kemoterapi yang banyak digunakan dalam onkologi didasarkan pada peningkatan proses apoptosis. Karena sel tumor lebih rentan terhadap proses ini, dosis zat dipilih yang cukup untuk membunuh sel patologis, namun relatif tidak berbahaya bagi sel normal.
Yang juga sangat penting bagi dunia kedokteran adalah penelitian yang mempelajari peran apoptosis dalam degenerasi jaringan otot jantung di bawah pengaruh kegagalan sirkulasi. Sekelompok ilmuwan Tiongkok (Lv X, Wan J, Yang J, Cheng H, Li Y, Ao Y, Peng R) menerbitkan data eksperimen baru yang membuktikan kemungkinan pengurangan apoptosis pada kardiomiosit secara artifisial dengan diperkenalkannya zat penghambat tertentu.
Jika penelitian teoritis mengenai objek laboratorium dapat diterapkan pada praktik klinis, ini akan menjadi langkah maju yang besar dalam memerangi penyakit jantung koroner. Patologi ini menempati urutan pertama di antara penyebab kematian di semua negara maju, sehingga transisi dari teori ke praktik sulit untuk ditaksir terlalu tinggi.
Arah lain yang sangat menjanjikan adalah pengembangan metode untuk mengatur proses ini untuk memperlambat penuaan tubuh. Penelitian teoretis sedang dilakukan untuk menciptakan program yang menggabungkan peningkatan aktivitas apoptosis sel-sel yang menua dan sekaligus meningkatkan proliferasi elemen sel muda. Beberapa kemajuan telah dicapai di sini pada tingkat teoritis, namun transisi dari teori ke solusi praktis masih jauh.
Selain itu, penelitian ilmiah skala besar dilakukan di bidang-bidang berikut:
- alergi;
- imunologi;
- terapi penyakit menular;
- transplantasi;
Apoptosis adalah kematian sel yang terprogram (dimulai di bawah pengaruh faktor ekstra atau intraseluler) dalam perkembangannya di mana mekanisme intraseluler khusus dan terprogram secara genetis mengambil peran aktif.. Berbeda dengan nekrosis, ini adalah proses aktif yang memerlukan kepastian konsumsi energi. Awalnya mereka mencoba membedakan konsep “ kematian sel terprogram" Dan " apoptosis": istilah pertama mencakup eliminasi sel dalam embriogenesis, dan istilah kedua - kematian terprogram hanya pada sel dewasa yang berdiferensiasi. Sekarang menjadi jelas bahwa hal ini tidak praktis (mekanisme perkembangan kematian sel adalah sama) dan kedua konsep tersebut menjadi sinonim, meskipun hubungan ini tidak dapat disangkal.
Sebelum kita mulai menyajikan materi tentang peran apoptosis bagi kehidupan sel (dan organisme) dalam kondisi normal dan patologis, kita akan membahas mekanisme apoptosis. Implementasinya dapat disajikan dalam bentuk pengembangan bertahap dengan tahapan sebagai berikut:
Tahap 1 – tahap inisiasi (induksi). .
Tergantung pada asal sinyal yang merangsang apoptosis, ada:
rangsangan intraseluler dari apoptosis. Diantaranya yang paling terkenal antara lain berbagai jenis radiasi, kelebihan H+, oksida nitrat, radikal bebas oksigen dan lipid, hipertermia, dll. kerusakan kromosom(DNA rusak, gangguan konformasi, dll) dan membran intraseluler(terutama mitokondria). Artinya, dalam hal ini, alasan apoptosis adalah “keadaan sel itu sendiri yang tidak memuaskan” (Mushkambirov N.P., Kuznetsov S.L., 2003). Selain itu, kerusakan struktur sel seharusnya cukup kuat, namun tidak bersifat destruktif. Sel harus mempertahankan sumber energi dan material untuk mengaktifkan gen apoptosis dan mekanisme efektornya. Jalur intraseluler untuk merangsang kematian sel terprogram dapat disebut sebagai “ apoptosis dari dalam»;
rangsangan transmembran apoptosis, yaitu, dalam hal ini diaktifkan oleh “sinyal” eksternal, yang ditransmisikan melalui membran atau (lebih jarang) reseptor intraseluler. Sebuah sel mungkin cukup hidup, tetapi dari sudut pandang organisme secara keseluruhan atau karena stimulasi apoptosis yang “salah”, sel tersebut harus mati. Jenis apoptosis ini disebut " apoptosis sesuai perintah».
Rangsangan transmembran dibagi menjadi:
« negatif» sinyal. Agar sel berfungsi normal, pengaturan pembelahan dan reproduksinya, perlu dipengaruhi melalui reseptor berbagai zat aktif biologis: faktor pertumbuhan, sitokin, hormon. Efek lainnya adalah menekan mekanisme kematian sel. Dan tentu saja, kekurangan atau kekurangan zat aktif biologis ini mengaktifkan mekanisme kematian sel terprogram;
« positif» sinyal. Molekul pemberi sinyal, seperti TNFα, glukokortikoid, beberapa antigen, protein adhesi, dll., setelah berinteraksi dengan reseptor seluler, dapat memicu program apoptosis.
Pada membran sel terdapat sekelompok reseptor yang bertugas mengirimkan sinyal untuk perkembangan apoptosis yang merupakan fungsi utama, bahkan mungkin satu-satunya. Ini adalah, misalnya, protein dari kelompok DR (resepto kematian - “ reseptor kematian"): DR 3, DR 4, DR 5. Yang paling banyak dipelajari adalah reseptor Fas, yang muncul di permukaan sel (hepatosit) secara spontan atau di bawah pengaruh aktivasi (limfosit matang). Reseptor Fas, ketika berinteraksi dengan reseptor Fas (ligan) sel T pembunuh, meluncurkan program kematian sel target. Namun, interaksi reseptor Fas dengan ligan Fas di area yang diisolasi dari sistem kekebalan berakhir dengan kematian T-killer itu sendiri (lihat di bawah).
Perlu diingat bahwa beberapa molekul pemberi sinyal apoptosis, tergantung pada situasinya, sebaliknya dapat menghambat perkembangan kematian sel terprogram. Ambivalensi(manifestasi ganda dari kualitas yang berlawanan) adalah karakteristik TNF, IL-2, interferon γ, dll.
Pada membran eritrosit, trombosit, leukosit, serta sel paru-paru dan kulit, terdapat yang khusus antigen penanda. Mereka mensintesis fisiologis autoantibodi, dan mereka, memenuhi peran tersebut opsonin, mempromosikan fagositosis sel-sel ini, mis. kematian sel terjadi oleh autofagositosis. Antigen penanda ternyata muncul pada permukaan sel “tua” (yang telah melalui perkembangan ontogenetik) dan rusak, sedangkan sel muda dan tidak rusak tidak memilikinya. Antigen ini disebut “antigen penanda sel yang menua dan rusak” atau “protein pita ketiga”. Kemunculan protein pita ketiga dikendalikan oleh genom sel. Oleh karena itu, autofagositosis dapat dianggap sebagai varian dari kematian sel terprogram.
Campuran sinyal. Ini adalah efek gabungan dari sinyal kelompok pertama dan kedua. Misalnya, apoptosis terjadi pada limfosit yang diaktivasi oleh mitogon (sinyal positif) tetapi tidak berkontak dengan antigen (sinyal negatif).
Tahap 2 – tahap pemrograman (kontrol dan integrasi mekanisme apoptosis).
Tahap ini ditandai dengan dua proses berlawanan yang diamati setelah inisiasi. Keduanya terjadi:
implementasi sinyal pemicu apoptosis melalui aktivasi programnya (efektor adalah caspases dan endonuklease);
efek pemicu apoptosis diblokir.
Ada dua opsi utama, tetapi tidak eksklusif, untuk menjalankan tahap pemrograman (Gbr. 14):
Beras. 14. Caspase Cascade dan targetnya
R – reseptor membran; K – caspase;AIF – protease mitokondria; Mengutip C – sitokrom c; Apaf-1 – protein sitoplasma; IAP – inhibitor caspase
1. Transmisi sinyal langsung (jalur langsung aktivasi mekanisme efektor apoptosis yang melewati genom sel) diwujudkan melalui:
protein adaptor. Misalnya, apoptosis dipicu oleh sel T pembunuh. Ini mengaktifkan caspase-8 (protein adaptor). TNF mungkin bertindak serupa;
sitokrom C dan protease AIF (protease mitokondria). Mereka keluar dari mitokondria yang rusak dan mengaktifkan caspase-9;
granzim. Sel T pembunuh mensintesis protein perforin, yang membentuk saluran di plasmalemma sel target. Enzim proteolitik masuk ke dalam sel melalui saluran ini. granzim, disekresikan oleh T-killer yang sama dan memicu kaskade jaringan caspase.
2. Transmisi sinyal tidak langsung. Ini diimplementasikan menggunakan genom sel dengan:
represi gen yang mengontrol sintesis protein yang menghambat apoptosis (gen Bcl-2, Bcl-XL, dll.). Protein Bcl-2 dalam sel normal merupakan bagian dari membran mitokondria dan menutup saluran keluarnya sitokrom C dan protease AIF dari organel ini;
ekspresi, aktivasi gen yang mengontrol sintesis protein aktivator apoptosis (gen Bax, Bad, Bak, Rb, P 53, dll). Mereka, pada gilirannya, mengaktifkan caspases (k-8, k-9).
Pada Gambar. Gambar 14 menunjukkan diagram perkiraan prinsip caspase aktivasi caspase. Terlihat bahwa di mana pun kaskade dimulai, titik kuncinya adalah caspase 3. Ia juga diaktifkan oleh caspase 8 dan 9. Secara total, ada lebih dari 10 enzim dalam keluarga caspase. Terlokalisasi di sitoplasma sel dalam keadaan tidak aktif (procaspases). Posisi semua kaskade dalam kaskade ini belum dapat dijelaskan sepenuhnya, sehingga beberapa di antaranya hilang dari diagram. Segera setelah caspases 3,7,6 (mungkin tipe lainnya) diaktifkan, tahap 3 apoptosis terjadi.
Tahap 3 – tahap implementasi program (eksekutif, efektor).
Pelaksana langsung (“algojo” sel) adalah caspases dan endonuklease yang disebutkan di atas. Tempat penerapan aksinya (proteolisis) adalah (Gbr. 14):
protein sitoplasma – protein sitoskeletal (fodrin dan aktin). Hidrolisis fodrin menjelaskan perubahan pada permukaan sel - “kerutan” plasmalemma (munculnya invaginasi dan tonjolan di atasnya);
protein dari beberapa enzim pengatur sitoplasma: fosfolipase A 2, protein kinase C, dll.;
protein nuklir. Proteolisis protein inti memainkan peran utama dalam pengembangan apoptosis. Protein struktural, protein enzim replikasi dan perbaikan (protein DNA kinase, dll.), protein pengatur (pRb, dll.), dan protein penghambat endonuklease dihancurkan.
Inaktivasi grup terakhir – protein penghambat endonuklease menyebabkan aktivasi endonuklease, yang kedua "senjata » apoptosis. Saat ini, endonuklease dan, khususnya, Ca 2+ , Mg 2+ endonuklease yang bergantung pada, dianggap sebagai enzim sentral kematian sel terprogram. Ia tidak membelah DNA di tempat sembarangan, melainkan hanya di daerah linker (daerah penghubung antar nukleosom). Oleh karena itu, kromatin tidak mengalami lisis, tetapi hanya terfragmentasi, yang menentukan ciri khas struktural apoptosis.
Karena penghancuran protein dan kromatin di dalam sel, berbagai fragmen terbentuk dan bertunas darinya - badan apoptosis. Mereka mengandung sisa-sisa sitoplasma, organel, kromatin, dll.
Tahap 4 – panggung penghapusan badan apoptosis (fragmen sel).
Ligan diekspresikan pada permukaan badan apoptosis dan dikenali oleh reseptor fagosit. Proses pendeteksian, penyerapan dan metabolisme fragmen sel mati terjadi relatif cepat. Hal ini membantu untuk menghindari isi sel mati memasuki lingkungan dan dengan demikian, seperti disebutkan di atas, proses inflamasi tidak berkembang. Sel tersebut mati “dengan tenang”, tanpa mengganggu “tetangganya” (“bunuh diri diam-diam”).
Kematian sel terprogram penting bagi banyak orang proses fisiologis . Terkait dengan apoptosis:
mempertahankan proses morfogenesis normal– kematian sel terprogram selama embriogenesis (implantasi, organogenesis) dan metamorfosis;
mempertahankan homeostatis seluler(termasuk pemusnahan sel-sel yang memiliki kelainan genetik dan terinfeksi virus). Apoptosis menjelaskan involusi fisiologis dan keseimbangan mitosis pada jaringan dan organ dewasa. Misalnya, kematian sel pada populasi yang aktif berkembang biak dan memperbaharui diri - sel epitel usus, leukosit matang, eritrosit. Involusi yang bergantung pada hormon - kematian endometrium pada akhir siklus menstruasi;
pemilihan varietas sel dalam suatu populasi. Misalnya, pembentukan komponen spesifik antigen dari sistem kekebalan tubuh dan pengendalian pelaksanaan mekanisme efektornya. Dengan bantuan apoptosis, klon limfosit yang tidak diperlukan dan berbahaya bagi tubuh (autoagresif) dimusnahkan. Baru-baru ini (Griffith T.S., 1997) menunjukkan pentingnya kematian sel terprogram dalam melindungi area yang “istimewa secara imunologis” (lingkungan internal mata dan testis). Ketika hambatan histo-hematologi melewati zona ini (yang jarang terjadi), limfosit T efektor mati (lihat di atas). Aktivasi mekanisme kematiannya dipastikan melalui interaksi ligan Fas sel penghalang dengan reseptor Fas limfosit T, sehingga mencegah perkembangan autoagresi.
Peran apoptosis dalam patologi dan jenis berbagai penyakit yang berhubungan dengan gangguan apoptosis disajikan dalam bentuk diagram (Gbr. 15) dan Tabel 1.
Tentu saja, pentingnya apoptosis dalam patologi lebih kecil dibandingkan dengan nekrosis (mungkin hal ini disebabkan oleh kurangnya pengetahuan tersebut). Namun, masalahnya dalam patologi juga memiliki sifat yang sedikit berbeda: dinilai berdasarkan tingkat keparahan apoptosis - intensifikasi atau melemahnya penyakit tertentu.
Proses dimana sel dapat membunuh dirinya sendiri disebut kematian sel terprogram (PCD). Mekanisme ini memiliki beberapa ragam dan berperan penting dalam fisiologi berbagai organisme, terutama organisme multiseluler. Bentuk PGC yang paling umum dan banyak dipelajari adalah apoptosis.
Apa itu apoptosis
Apoptosis adalah proses fisiologis terkontrol dari penghancuran diri sel, ditandai dengan penghancuran bertahap dan fragmentasi isinya dengan pembentukan vesikel membran (badan apoptosis), yang kemudian diserap oleh fagosit. Mekanisme berbasis genetik ini diaktifkan di bawah pengaruh faktor internal atau eksternal tertentu.
Dengan kematian jenis ini, isi sel tidak melampaui membran dan tidak menyebabkan peradangan. Disregulasi apoptosis menyebabkan patologi serius seperti pembelahan sel yang tidak terkendali atau degenerasi jaringan.
Apoptosis hanyalah salah satu dari beberapa bentuk kematian sel terprogram (PCD), sehingga menyesatkan jika menyamakan konsep ini. Jenis penghancuran diri seluler yang diketahui juga mencakup bencana mitosis, autophagy, dan nekrosis terprogram. Mekanisme lain dari PGC belum diteliti.
Penyebab apoptosis sel
Pemicu mekanisme kematian sel terprogram dapat berupa proses fisiologis alami dan perubahan patologis yang disebabkan oleh cacat internal atau paparan faktor eksternal yang merugikan.
Biasanya, apoptosis menyeimbangkan proses pembelahan sel, mengatur jumlah sel dan mendorong pembaharuan jaringan. Dalam hal ini, penyebab PCD adalah sinyal-sinyal tertentu yang termasuk dalam sistem kendali homeostatis. Dengan bantuan apoptosis, sel-sel yang dapat dibuang atau telah menyelesaikan fungsinya dihancurkan. Dengan demikian, peningkatan kandungan leukosit, neutrofil, dan elemen imunitas seluler lainnya setelah berakhirnya perang melawan infeksi dihilangkan justru karena apoptosis.
Kematian terprogram adalah bagian dari siklus fisiologis sistem reproduksi. Apoptosis terlibat dalam proses oogenesis dan juga berkontribusi terhadap kematian sel telur jika tidak ada pembuahan.
Contoh klasik dari partisipasi apoptosis sel dalam siklus hidup sistem vegetatif adalah gugurnya daun di musim gugur. Istilah ini sendiri berasal dari kata Yunani apoptosis, yang secara harafiah berarti “jatuh”.
Apoptosis memainkan peran penting dalam embriogenesis dan entogenesis, ketika jaringan dalam tubuh diganti dan organ tertentu mengalami atrofi. Contohnya adalah hilangnya selaput di antara jari-jari kaki beberapa mamalia atau matinya ekor saat katak bermetamorfosis.
Apoptosis dapat dipicu oleh akumulasi perubahan cacat pada sel akibat mutasi, penuaan, atau kesalahan mitosis. Penyebab PCD mungkin lingkungan yang tidak menguntungkan (kurangnya komponen nutrisi, kekurangan oksigen) dan pengaruh eksternal patologis yang dimediasi oleh virus, bakteri, racun, dll. Selain itu, jika efek merusaknya terlalu kuat, sel tidak punya waktu untuk bertahan. keluar dari mekanisme apoptosis dan mati sebagai akibat dari perkembangan proses patologis - nekrosis.
Perubahan morfologi dan struktural-biokimia dalam sel selama apoptosis
Proses apoptosis ditandai dengan serangkaian perubahan morfologi tertentu, yang dapat diamati pada preparasi jaringan secara in vitro menggunakan mikroskop.
Tanda-tanda utama yang menjadi ciri apoptosis sel meliputi:
- restrukturisasi sitoskeleton;
- pemadatan isi seluler;
- kondensasi kromatin;
- fragmentasi inti;
- pengurangan volume sel;
- kerutan pada kontur membran;
- pembentukan vesikel pada permukaan sel,
- penghancuran organel.
Pada hewan, proses ini berujung pada pembentukan apoptosit, yang dapat diserap oleh makrofag dan sel jaringan di sekitarnya. Pada tumbuhan, pembentukan badan apoptosis tidak terjadi, dan setelah degradasi protoplas, kerangka berupa dinding sel tetap dipertahankan.
Selain perubahan morfologi, apoptosis juga disertai dengan sejumlah penataan ulang pada tingkat molekuler. Ada peningkatan aktivitas lipase dan nuklease, yang menyebabkan fragmentasi kromatin dan banyak protein. Kandungan cAMP meningkat tajam, struktur membran sel berubah. Dalam sel tumbuhan, pembentukan vakuola raksasa diamati.
Apa perbedaan apoptosis dengan nekrosis?
Perbedaan utama antara apoptosis dan nekrosis adalah penyebab degradasi sel. Dalam kasus pertama, sumber kehancuran adalah alat molekuler sel itu sendiri, yang bekerja di bawah kendali ketat dan membutuhkan energi ATP. Dengan nekrosis, penghentian aktivitas vital secara pasif terjadi karena pengaruh eksternal yang merusak.
Apoptosis adalah proses fisiologis alami yang dirancang untuk tidak membahayakan sel di sekitarnya. Nekrosis adalah fenomena patologis yang tidak terkontrol yang terjadi akibat cedera kritis. Oleh karena itu tidak mengherankan bahwa mekanisme, morfologi dan konsekuensi dari apoptosis dan nekrosis sangat berlawanan. Namun, ada juga ciri-ciri umum.
Jika terjadi kerusakan, sel memicu mekanisme kematian terprogram, termasuk untuk mencegah perkembangan nekrotik. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa ada bentuk nekrosis non-patologis lainnya, yang juga diklasifikasikan sebagai PCC.
Signifikansi biologis dari apoptosis
Terlepas dari kenyataan bahwa apoptosis menyebabkan kematian sel, perannya dalam menjaga fungsi normal seluruh organisme sangat besar. Berkat mekanisme PGC, fungsi fisiologis berikut dijalankan:
- menjaga keseimbangan antara proliferasi sel dan kematian;
- pembaharuan jaringan dan organ;
- penghapusan sel-sel yang rusak dan “tua”;
- perlindungan terhadap perkembangan nekrosis patogen;
- perubahan jaringan dan organ selama embrio dan entogenesis;
- penghapusan elemen yang tidak perlu yang telah memenuhi fungsinya;
- penghapusan sel-sel yang tidak diinginkan atau berbahaya bagi tubuh (mutan, tumor, terinfeksi virus);
- mencegah perkembangan infeksi.
Dengan demikian, apoptosis adalah salah satu cara untuk mempertahankan homeostasis jaringan sel.
Tahapan kematian sel
Apa yang terjadi pada sel selama apoptosis adalah hasil dari rantai interaksi molekuler yang kompleks antara berbagai enzim. Reaksi terjadi secara berjenjang, ketika beberapa protein mengaktifkan protein lain, berkontribusi pada perkembangan skenario kematian secara bertahap. Proses ini dapat dibagi menjadi beberapa tahap:
- Induksi.
- Aktivasi protein proapoptosis.
- Aktivasi caspase.
- Penghancuran dan restrukturisasi organel seluler.
- Pembentukan apoptosis.
- Persiapan fragmen sel untuk fagositosis.
Sintesis semua komponen yang diperlukan untuk memulai, mengimplementasikan, dan mengendalikan setiap tahap ditentukan secara genetik, itulah sebabnya apoptosis disebut kematian sel terprogram. Aktivasi proses ini berada di bawah kendali ketat sistem regulasi, termasuk berbagai inhibitor PGC.
Mekanisme molekuler apoptosis sel
Perkembangan apoptosis ditentukan oleh aksi gabungan dari dua sistem molekuler: induktif dan efektor. Blok pertama bertanggung jawab atas peluncuran ZGK yang terkendali. Ini mencakup apa yang disebut reseptor kematian, protease Cys-Asp (caspases), sejumlah komponen mitokondria dan protein proapoptosis. Semua elemen fase induksi dapat dibagi menjadi pemicu (berpartisipasi dalam induksi) dan modulator, yang menyediakan transduksi sinyal kematian.
Sistem efektor terdiri dari instrumen molekuler yang memastikan degradasi dan restrukturisasi komponen seluler. Transisi antara fase pertama dan kedua terjadi pada tahap kaskade caspase proteolitik. Hal ini disebabkan oleh komponen blok efektor sehingga terjadi kematian sel selama apoptosis.
Faktor apoptosis
Perubahan struktural, morfologi dan biokimia selama apoptosis dilakukan oleh seperangkat alat seluler khusus tertentu, di antaranya yang paling penting adalah caspases, nuklease, dan pengubah membran.
Caspases adalah sekelompok enzim yang memotong ikatan peptida pada residu asparagin, memecah protein menjadi peptida besar. Sebelum timbulnya apoptosis, mereka berada di dalam sel dalam keadaan tidak aktif karena adanya inhibitor. Sasaran utama caspases adalah protein inti.
Nuklease bertanggung jawab untuk memotong molekul DNA. Yang sangat penting dalam perkembangan apoptosis adalah CAD endonuklease aktif, yang memecah bagian kromatin di daerah rangkaian penghubung. Akibatnya, terbentuk fragmen dengan panjang 120-180 pasangan nukleotida. Tindakan kompleks kaspase dan nuklease proteolitik menyebabkan deformasi dan fragmentasi nuklir.
Pengubah membran sel - mengganggu asimetri lapisan bilipid, mengubahnya menjadi target sel fagositik.
Peran kunci dalam pengembangan apoptosis adalah milik caspase, yang secara bertahap mengaktifkan semua mekanisme degradasi dan restrukturisasi morfologi selanjutnya.
Peran caspases dalam kematian sel
Keluarga caspase mencakup 14 protein. Beberapa di antaranya tidak terlibat dalam apoptosis, dan sisanya dibagi menjadi 2 kelompok: inisiator (2, 8, 9, 10, 12) dan efektor (3, 6 dan 7), yang disebut kaspase tingkat kedua. Semua protein ini disintesis sebagai prekursor - procaspases, diaktifkan oleh pembelahan proteolitik, yang intinya adalah pelepasan domain terminal-N dan pembelahan molekul yang tersisa menjadi dua bagian, yang kemudian diasosiasikan menjadi dimer dan tetramer.
Caspases inisiator diperlukan untuk aktivasi kelompok efektor, yang menunjukkan aktivitas proteolitik terhadap berbagai protein seluler penting. Substrat caspase tingkat kedua meliputi:
- Enzim perbaikan DNA;
- penghambat protein p-53;
- poli(ADP-ribosa) polimerase;
- Penghambat DNase DFF (penghancuran protein ini menyebabkan aktivasi endonuklease CAD), dll.
Jumlah total target caspases efektor mencakup lebih dari 60 protein.
Penghambatan apoptosis sel masih dimungkinkan pada tahap aktivasi procaspases inisiator. Ketika kaspase efektor mulai beraksi, prosesnya menjadi tidak dapat diubah.
Jalur aktivasi apoptosis
Transmisi sinyal untuk memicu apoptosis sel dapat dilakukan melalui dua cara: reseptor (atau eksternal) dan mitokondria. Dalam kasus pertama, proses ini diaktifkan melalui reseptor kematian spesifik yang menangkap sinyal eksternal, yaitu protein dari keluarga TNF atau ligan Fas yang terletak di permukaan sel T pembunuh.
Reseptor mencakup 2 domain fungsional: domain transmembran (dimaksudkan untuk berkomunikasi dengan ligan) dan "domain kematian" yang berorientasi di dalam sel, yang menginduksi apoptosis. Mekanisme jalur reseptor didasarkan pada pembentukan kompleks DISC, yang mengaktifkan inisiator caspases 8 atau 10.
Perakitan dimulai dengan interaksi domain kematian dengan protein adaptor intraseluler, yang pada gilirannya mengikat procaspase inisiator. Sebagai bagian dari kompleks, yang terakhir diubah menjadi kaspase yang aktif secara fungsional dan memicu kaskade apoptosis lebih lanjut.
Mekanisme jalur internal didasarkan pada aktivasi kaskade proteolitik oleh protein mitokondria khusus, yang pelepasannya dikendalikan oleh sinyal intraseluler. Keluarnya komponen organel terjadi melalui pembentukan pori-pori yang besar.
Peran khusus dalam peluncuran adalah milik sitokrom c. Begitu berada di sitoplasma, komponen rantai transpor listrik ini berikatan dengan protein Apaf1 (protease pengaktif faktor apoptosis), yang mengarah pada aktivasi protein Apaf1. Apaf1 kemudian mengikat inisiator procaspases 9, yang memicu apoptosis melalui mekanisme kaskade.
Jalur internal dikendalikan oleh sekelompok protein khusus dari keluarga Bcl12, yang mengatur pelepasan komponen antarmembran mitokondria ke dalam sitoplasma. Keluarga tersebut mengandung protein pro-apoptosis dan anti-apoptosis, keseimbangan antara keduanya menentukan apakah proses akan dimulai.
Salah satu faktor kuat yang memicu apoptosis melalui mekanisme mitokondria adalah spesies oksigen reaktif. Penginduksi penting lainnya adalah protein p53, yang mengaktifkan jalur mitokondria jika ada kerusakan DNA.
Terkadang pemicuan apoptosis sel menggabungkan dua cara sekaligus: eksternal dan internal. Yang terakhir ini biasanya berfungsi untuk meningkatkan aktivasi reseptor.