อาการทางสัณฐานวิทยาของการตายของเซลล์ การตายของเซลล์ - ฟังก์ชั่นกลไกขั้นตอนของการตายของเซลล์
![อาการทางสัณฐานวิทยาของการตายของเซลล์ การตายของเซลล์ - ฟังก์ชั่นกลไกขั้นตอนของการตายของเซลล์](https://i0.wp.com/tiensmed.ru/news/uimg/ac/apoptoz-w2c.jpg)
อะพอพโทซิส
การตายของเซลล์ในร่างกายเกิดขึ้นได้ 2 วิธี คือ เนื้อร้ายและ การตายของเซลล์.
อะพอพโทซิส– นี่คือประเภทของการตายของเซลล์ที่เซลล์มีส่วนร่วมอย่างแข็งขันในกระบวนการตายของมัน กล่าวคือ การทำลายเซลล์ตัวเองเกิดขึ้น การตายของเซลล์ซึ่งแตกต่างจากเนื้อร้ายเป็นกระบวนการที่ใช้งานอยู่ หลังจากสัมผัสกับปัจจัยสาเหตุแล้วจะมีการเปิดตัวปฏิกิริยาที่ตั้งโปรแกรมทางพันธุกรรมพร้อมกับการกระตุ้นการทำงานของยีนบางชนิดการสังเคราะห์โปรตีนเอนไซม์ซึ่งนำไปสู่การกำจัดเซลล์ที่มีประสิทธิภาพและรวดเร็วจาก เนื้อเยื่อ
สาเหตุของการตายของเซลล์
1. ในระหว่างการเกิดเอ็มบริโอ การตายของเซลล์มีบทบาทสำคัญในการทำลายเนื้อเยื่อพรีมอร์เดียต่างๆ และการก่อตัวของอวัยวะ
2. เซลล์ที่แก่ชราซึ่งเสร็จสิ้นวงจรการพัฒนาแล้ว เช่น ลิมโฟไซต์ที่ใช้ไซโตไคน์ไม่เพียงพอจะเกิดอะพอพโทซิส
3. ในเนื้อเยื่อที่กำลังเติบโต เซลล์ลูกสาวบางส่วนจะเกิดอะพอพโทซิส เปอร์เซ็นต์ของเซลล์ที่กำลังจะตายสามารถควบคุมได้โดยฮอร์โมนในร่างกายและฮอร์โมนในท้องถิ่น
4. สาเหตุของการตายของเซลล์อาจเป็นผลกระทบเล็กน้อยจากปัจจัยที่สร้างความเสียหาย ซึ่งหากรุนแรงมากขึ้นก็สามารถนำไปสู่การตายของเนื้อร้ายได้ (ภาวะขาดออกซิเจน รังสีไอออไนซ์ สารพิษ ฯลฯ)
กลไกการเกิดโรคของการตายของเซลล์:
เซลล์จะเกิดอะพอพโทซิสหากความเสียหายของดีเอ็นเอเกิดขึ้นในนิวเคลียสซึ่งไม่สามารถแก้ไขได้โดยระบบซ่อมแซม กระบวนการนี้ถูกตรวจสอบโดยโปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีน p53 หากไม่สามารถกำจัดข้อบกพร่องของ DNA ได้ โปรแกรมการตายของเซลล์จะถูกเปิดใช้งานภายใต้อิทธิพลของโปรตีน p53
เซลล์จำนวนมากมีตัวรับซึ่งส่งผลต่อการกระตุ้นการตายของเซลล์ การศึกษามากที่สุดคือ Fas receptor ที่พบในเซลล์เม็ดเลือดขาว และ receptor necrosis factor-alpha (TNF-α) ของเนื้องอกที่พบในเซลล์จำนวนมาก ตัวรับเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในการกำจัดลิมโฟไซต์ที่มีปฏิกิริยาอัตโนมัติและควบคุมความคงตัวของขนาดประชากรเซลล์โดยการป้อนกลับ
การตายของเซลล์สามารถกระตุ้นได้โดยสารและฮอร์โมนต่างๆ: ไซโตไคน์ต้านการอักเสบ, ฮอร์โมนสเตียรอยด์, ไนตริกออกไซด์ (NO) และอนุมูลอิสระ
การตายของเซลล์จะเกิดขึ้นเมื่อมีการขาดออกซิเจนในเนื้อเยื่อ สาเหตุของการกระตุ้นอาจเป็นเพราะอนุมูลอิสระ การหยุดชะงักของกระบวนการซ่อมแซม DNA ที่ขึ้นกับพลังงาน เป็นต้น
เซลล์ที่สูญเสียการสัมผัสกับเมทริกซ์นอกเซลล์ เมมเบรนชั้นใต้ดิน หรือเซลล์ข้างเคียงจะเกิดอะพอพโทซิส การสูญเสียกลไกการตายของเซลล์ในเซลล์เนื้องอกทำให้เกิดความสามารถในการแพร่กระจายออกไป
โปรตีนของไวรัสบางชนิดสามารถกระตุ้นการตายของเซลล์หลังจากการรวมตัวของไวรัสในเซลล์ที่ติดเชื้อ การดูดซึมของร่างกายที่ตายแล้วโดยเซลล์ข้างเคียงทำให้เกิดการติดเชื้อไวรัส ไวรัสเอดส์ยังสามารถกระตุ้นการตายของเซลล์ที่ไม่ติดเชื้อซึ่งมีตัวรับ CD4 อยู่บนพื้นผิว
นอกจากนี้ยังมีปัจจัยที่ป้องกันการตายของเซลล์ สารเมตาบอไลต์และฮอร์โมนหลายชนิด เช่น ฮอร์โมนเพศและไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ สามารถชะลอการตายของเซลล์ได้ การตายของเซลล์สามารถช้าลงอย่างรวดเร็วเนื่องจากความบกพร่องในกลไกการตายของเซลล์ เช่น การกลายพันธุ์ในยีน p53 หรือการกระตุ้นของยีนที่ยับยั้งการตายของเซลล์ (bcl-2) ไวรัสหลายชนิดมีความสามารถในการยับยั้งการตายของเซลล์หลังจากรวม DNA ของตัวเองเข้ากับจีโนมของเซลล์ในช่วงเวลาของการสังเคราะห์โปรตีนโครงสร้างของพวกมันเอง
อาการทางสัณฐานวิทยาของการตายของเซลล์
อะพอพโทซิสมีลักษณะทางสัณฐานวิทยาที่โดดเด่นเป็นของตัวเอง ทั้งในระดับแสงและระดับแสงและระดับโครงสร้างพิเศษ ลักษณะทางสัณฐานวิทยาที่ชัดเจนที่สุดถูกเปิดเผยด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน เซลล์ที่อยู่ระหว่างกระบวนการอะพอพโทซิสมีลักษณะดังนี้:
การบีบอัดเซลล์เซลล์ลดขนาดลง ไซโตพลาสซึมจะมีความหนาแน่นมากขึ้น ออร์แกเนลล์ที่ปรากฏค่อนข้างปกติจะถูกจัดเรียงให้แน่นมากขึ้น สันนิษฐานว่าการหยุดชะงักของรูปร่างและปริมาตรของเซลล์เกิดขึ้นอันเป็นผลมาจากการกระตุ้นของทรานกลูตามิเนสและโปรตีเอสซีสเตอีน (แคสเปส) ในเซลล์อะพอพโทติก เอนไซม์กลุ่มแรกทำให้เกิดการเชื่อมโยงข้ามในโปรตีนไซโตพลาสซึม ซึ่งนำไปสู่การก่อตัวของเมมเบรนชนิดหนึ่งใต้เยื่อหุ้มเซลล์ เช่น เซลล์เยื่อบุผิวเคราติน และเอนไซม์กลุ่มที่สองทำลายโปรตีนในไซโตซอล
การควบแน่นของโครมาตินนี่เป็นอาการที่มีลักษณะเฉพาะที่สุดของการตายของเซลล์ DNA ถูกแยกออกโดยเอนโดนิวคลีเอสที่บริเวณที่จับนิวคลีโอโซมแต่ละตัว ส่งผลให้เกิดชิ้นส่วนจำนวนมาก โดยจำนวนคู่เบสหารด้วย 180-200 แล้วควบแน่นอยู่ใต้เยื่อหุ้มนิวเคลียส แกนกลางสามารถแตกออกเป็นสองส่วนหรือมากกว่านั้นได้
การก่อตัวของร่างกายที่ตายแล้วในเซลล์อะพอพโทติกจะเกิดการรุกรานของเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งนำไปสู่การแยกชิ้นส่วนของเซลล์เช่น การก่อตัวของเซลล์อะพอพโทติกที่ล้อมรอบด้วยเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งประกอบด้วยไซโตพลาสซึมและออร์แกเนลล์ที่อยู่หนาแน่น โดยมีหรือไม่มีชิ้นส่วนนิวเคลียร์
ฟาโกไซโตซิสเซลล์หรือร่างกายอะพอพโทซิสดำเนินการโดยเซลล์ที่มีสุขภาพดีที่อยู่รอบๆ ทั้งเซลล์มาโครฟาจและเนื้อเยื่อ ร่างกายที่ตายแล้วจะถูกทำลายอย่างรวดเร็วในไลโซโซม และเซลล์โดยรอบจะย้ายหรือแบ่งเพื่อเติมเต็มพื้นที่ว่างจากการตายของเซลล์
เมื่อย้อมด้วย hematoxylin และ eosin จะตรวจพบการตายของเซลล์ในเซลล์เดี่ยวหรือเซลล์กลุ่มเล็กๆ เซลล์อะพอพโทติกมีรูปร่างกลมหรือรูปไข่ มีไซโตพลาสซึมแบบอีโอซิโนฟิลิกอย่างเข้มข้นและมีเศษโครมาตินหนาแน่น เนื่องจากการบีบอัดเซลล์และการก่อตัวของอะพอพโทซิสเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วและรวดเร็วพอๆ กับที่พวกมันถูกฟาโกไซโตส สลายตัว หรือปล่อยออกสู่รูของอวัยวะ การตายของเซลล์จึงถูกตรวจพบในการเตรียมเนื้อเยื่อวิทยาในกรณีที่มีความรุนแรงอย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้การตายของเซลล์ - ไม่เหมือนเนื้อร้าย - ไม่เคยมาพร้อมกับปฏิกิริยาการอักเสบซึ่งทำให้การตรวจจับทางเนื้อเยื่อมีความซับซ้อน
เพื่อระบุเซลล์ในระยะแรกของการตายของเซลล์ มีการใช้การศึกษาพิเศษทางอิมมูโนฮิสโตเคมี เช่น การตรวจหาแคสเปสที่ถูกกระตุ้น หรือวิธี TUNEL ซึ่งแสดงภาพ DNA ที่ถูกทำลายโดยเอ็นโดนิวคลีเอส
ความหมายของอะพอพโทซิส
1. การตายของเซลล์มีความสำคัญอย่างยิ่งในการสร้างเอ็มบริโอ (รวมถึงการฝังตัวและการสร้างอวัยวะ) การตายของเซลล์ที่บกพร่องในช่องว่างระหว่างดิจิตัลสามารถนำไปสู่การรวมตัวและการไม่มีการตายของเซลล์ของเยื่อบุผิวส่วนเกินในระหว่างการหลอมรวมของกระบวนการเพดานปากหรือเนื้อเยื่อรอบ ๆ ท่อประสาทนำไปสู่การหลอมรวมของเนื้อเยื่อบกพร่องทั้งสองด้าน ซึ่งแสดงออกโดยรอยแหว่งของ เพดานแข็งและข้อบกพร่องในเนื้อเยื่อที่จำกัดช่องกระดูกสันหลัง (spina bifida) ตามลำดับ
2. การตายของเซลล์มีบทบาทสำคัญในการรักษาความสม่ำเสมอขององค์ประกอบของเซลล์ โดยเฉพาะในเนื้อเยื่อที่ไวต่อฮอร์โมน การชะลอการตายของเซลล์ทำให้เกิดเนื้อเยื่อหนาขึ้น การเร่ง – ไปสู่การฝ่อ มันเกี่ยวข้องกับการหลั่งของเยื่อบุโพรงมดลูกในระหว่างรอบประจำเดือน, การหดตัวของรูขุมขนในรังไข่ในช่วงวัยหมดประจำเดือน และการถดถอยของเนื้อเยื่อเต้านมหลังจากการหยุดให้นมบุตร
3. ปัจจุบันมีการศึกษายาจำนวนมากที่มุ่งควบคุมการตายของเซลล์ในเนื้อเยื่อบางชนิด ดังนั้น การเร่งการตายของเซลล์ที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องสามารถใช้เพื่อรักษาโรคแพ้ภูมิตนเองและป้องกันการปฏิเสธการปลูกถ่าย และการชะลอการตายของเซลล์สามารถใช้เพื่อป้องกันการตายของเซลล์ในเนื้อเยื่อที่ประสบภาวะขาดเลือด ความดันภายนอกที่เพิ่มขึ้น หรือเนื้อเยื่อที่ไม่ได้ใช้งานชั่วคราว การชะลอการตายของเซลล์ระหว่างการติดเชื้อไวรัสจะช่วยป้องกันการแพร่กระจายของการติดเชื้อไปยังเซลล์ข้างเคียง
4. ในเนื้องอกทั้งหมด การตายของเซลล์ในเซลล์เนื้องอกบกพร่อง การสลายนี้สามารถเกิดขึ้นได้ในระยะต่างๆ ของการตายของเซลล์ เช่น การกลายพันธุ์ของยีน p53 อาจเกิดขึ้น ซึ่งนำไปสู่ความจริงที่ว่าโปรตีน p53 กลายพันธุ์จะสะสมในเซลล์ในปริมาณที่มากเกินไป แต่จะไม่ทำให้เกิดการตายของเซลล์แม้ว่าจะมีข้อบกพร่องในเซลล์ก็ตาม จีโนมของเซลล์ ซึ่งจะนำไปสู่การเพิ่มจำนวนเซลล์ที่มีจีโนมที่หยุดชะงัก และในแต่ละการแบ่งตัวที่ตามมา การละเมิด DNA จะสะสม บางครั้งโปรตีน p53 ปกติหรือ "ตามธรรมชาติ" สามารถสะสมในเซลล์เนื้องอกได้ หากการสลายของกลไกการตายของเซลล์เกิดขึ้นในระดับอื่น ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวน้ำเหลืองเรื้อรังจะสังเกตการสะสมของผลิตภัณฑ์ยีน bcl-2 ซึ่งนำไปสู่การยืดอายุทางพยาธิวิทยาของเซลล์เนื้องอกและความต้านทานของเซลล์ต่อปัจจัย proapoptotic ต่างๆ บางครั้งการส่งสัญญาณจากตัวรับการตายของเซลล์ เช่น จากตัวรับ TNF-α ถูกรบกวน TNF-α มีส่วนร่วมในการควบคุมการตอบสนองของประชากรเซลล์ เซลล์ทั้งหมดในประชากรจะหลั่ง TNF-α ออกมาในปริมาณเล็กน้อย ยิ่งมีเซลล์ในเนื้อเยื่อมากเท่าใด ความเข้มข้นของ TNF-α ก็จะยิ่งสูงขึ้น และด้วยเหตุนี้ระดับของการตายของเซลล์ ด้วยวิธีนี้ ทำให้เกิดความสมดุลระหว่างการเพิ่มจำนวนเซลล์และการตายของเซลล์ เซลล์เนื้องอกสูญเสียความสามารถในการเกิดอะพอพโทซิสภายใต้อิทธิพลของไซโตไคน์ และจะสะสมอยู่ในเนื้อเยื่อเนื้องอกในปริมาณมาก เป็นผลให้ TNF-α เริ่มเข้าสู่กระแสเลือดในปริมาณมากและทำให้เกิดการตายของเซลล์เนื้อเยื่อในอวัยวะต่างๆ ทำให้เกิด cachexia
คำจำกัดความของการตายของเซลล์การตายของเซลล์เป็นปรากฏการณ์ของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้โดยกรรมพันธุ์ แต่ละเซลล์ตั้งแต่แรกเกิดนั้นถูกตั้งโปรแกรมไว้สำหรับการทำลายตัวเอง สภาพชีวิตของเธอคือการขัดขวางโครงการฆ่าตัวตายนี้
การตายของเซลล์เกิดขึ้นในเซลล์:
คนเก่าที่มีอายุยืนยาวกว่าประโยชน์ของพวกเขา
เซลล์ที่มีความแตกต่างบกพร่อง
เซลล์ที่มีความผิดปกติทางพันธุกรรม
เซลล์ที่ติดเชื้อไวรัส
สัญญาณทางสัณฐานวิทยาของการตายของเซลล์
การหดตัวของเซลล์
การควบแน่นและการกระจายตัวของแกนกลาง
การทำลายโครงร่างโครงกระดูก;
การยื่นออกมาของเยื่อหุ้มเซลล์
คุณสมบัติของการตายของเซลล์ - การตายของเซลล์ไม่ทำให้เกิดการอักเสบในเนื้อเยื่อรอบ ๆ เหตุผลก็คือการเก็บรักษาเมมเบรนและ → การแยกปัจจัยที่สร้างความเสียหายในไซโตพลาสซึมจนกว่ากระบวนการจะเสร็จสิ้น (O 2 -, H 2 O 2, เอนไซม์ไลโซโซม) คุณลักษณะนี้เป็นคุณลักษณะเชิงบวกที่สำคัญของการตายของเซลล์ ตรงกันข้ามกับเนื้อร้าย ในเนื้อร้าย เมมเบรนเสียหาย (หรือแตกออก) ทันที ดังนั้นในระหว่างการตายของเนื้อร้ายเนื้อหาของไซโตพลาสซึมจะถูกปล่อยออกมา (O 2 -, H 2 O 2, เอนไซม์ไลโซโซม) เกิดความเสียหายต่อเซลล์ข้างเคียงและเกิดกระบวนการอักเสบ คุณลักษณะที่สำคัญของการตายของเซลล์คือการกำจัดเซลล์ที่กำลังจะตายโดยไม่มีการอักเสบ
กระบวนการอะพอพโทซิส -สามารถแบ่งออกเป็น 2 (สอง) ระยะ:
1. การก่อตัวและการนำสัญญาณอะพอพโทติก – ขั้นตอนการตัดสินใจ
2. การรื้อโครงสร้างเซลล์ - เฟสเอฟเฟกต์
ระยะที่ 1 – การตัดสินใจ (=รูปแบบและการยอมรับสัญญาณอะพอพโทติก) นี่คือระยะของการยอมรับสิ่งเร้าสำหรับการตายของเซลล์ ขึ้นอยู่กับลักษณะของสิ่งเร้า อาจมีวิถีการส่งสัญญาณสอง (2) ประเภท:
1) ความเสียหายของดีเอ็นเออันเป็นผลมาจากการฉายรังสี, การกระทำของสารพิษ, กลูโคคอร์ติคอยด์ ฯลฯ
2) การกระตุ้นการทำงานของตัวรับ "บริเวณการตายของเซลล์". ตัวรับบริเวณการตายของเซลล์คือกลุ่มของตัวรับบนเยื่อหุ้มเซลล์ใดๆ ที่รับรู้สิ่งเร้าที่เกิดจากเซลล์ตาย หากจำนวนและกิจกรรมของตัวรับดังกล่าวเพิ่มขึ้น จำนวนเซลล์ที่กำลังจะตายจากการตายของเซลล์ก็จะเพิ่มขึ้น ตัวรับ "บริเวณการตายของเซลล์" รวมถึง: a) TNF-R (จับกับปัจจัยการตายของเนื้องอกและกระตุ้นการตายของเซลล์); b) Fas-R (k); c) CD45-R (จับกับแอนติบอดีและกระตุ้นการตายของเซลล์)
ขึ้นอยู่กับประเภทของสัญญาณ มี 2 (สอง) วิธีหลักของการตายของเซลล์: ก) อันเป็นผลมาจากความเสียหายของ DNA;
b) เป็นผลจากการกระตุ้นการทำงานของตัวรับ "บริเวณการตายของเซลล์" อย่างเป็นอิสระโดยไม่มีความเสียหายของ DNA
ระยะที่ 2 – เอฟเฟกต์ (= การรื้อโครงสร้างเซลล์ ผู้เข้าร่วมหลักในระยะเอฟเฟกต์:
โปรตีเอสซิสเทอีน (แคสเปส);
เอ็นโดนิวคลีเอส;
ซีรีนและโปรตีเอสไลโซโซม;
โปรตีเอสที่กระตุ้น Ca++ (คาลไพน์)
แต่! ในหมู่พวกเขาเอฟเฟกต์หลักของการรื้อโครงสร้างเซลล์คือแคสเปส
การจำแนกประเภทของแคสเปส - 3 (สาม) กลุ่ม:
เอฟเฟกต์แคสเปส - แคสเปส 3, 6, 7
ตัวเหนี่ยวนำการกระตุ้นเอฟเฟกต์แคสเปส – แคสเปส 2, 8, 9, 10 = ตัวกระตุ้นของไซโตไคน์ – แคสเปส 1, 4, 5, 13
แคสเปสเอฟเฟกต์คือแคสเปส 3, 6, 7 สิ่งเหล่านี้คือตัวดำเนินการโดยตรงของการตายของเซลล์ แคสเปสเหล่านี้อยู่ในสถานะไม่ได้ใช้งานในเซลล์ แคสเปสเอฟเฟกต์ที่ถูกกระตุ้นจะเริ่มต้นสายโซ่ของเหตุการณ์โปรตีโอไลติก โดยมีจุดประสงค์เพื่อ "แยกส่วน" เซลล์ พวกมันถูกกระตุ้นโดยตัวเหนี่ยวนำการกระตุ้นเอฟเฟกต์แคสเปส
ตัวเหนี่ยวนำการกระตุ้นเอฟเฟกต์แคสเปส – แคสเปส 2, 8, 9, 10 ตัวเหนี่ยวนำหลักคือแคสเปส 8 และ 9. พวกมันกระตุ้นแคสเปสเอฟเฟกต์ กลไกนี้คือการแตกแยกของฐานแอสปาร์ติกตามด้วยการลดขนาดหน่วยย่อยที่ใช้งานอยู่ โดยปกติแคสเปสเหล่านี้จะไม่ทำงานในเซลล์และมีอยู่ในรูปของโปรแคสเปส
การเปิดใช้งานตัวเหนี่ยวนำบางตัวขึ้นอยู่กับประเภทของเส้นทางการส่งสัญญาณ:
1. เมื่อความเสียหายของ DNA เกิดขึ้น เส้นทางการส่งสัญญาณหมายเลข 1 จะถูกเปิดใช้งาน แคสเปสหมายเลข 9 จะถูกเปิดใช้งาน
2. เมื่อตัวรับการตายของเซลล์ถูกเปิดใช้งาน จะมีการเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณหมายเลข 2 แคสเปสหมายเลข 8 จะถูกเปิดใช้งาน
เส้นทางการส่งสัญญาณหมายเลข 1 (เกี่ยวข้องกับความเสียหายของ DNA)
ความเสียหายของดีเอ็นเอ
การเปิดใช้งานยีน p53 และการผลิตโปรตีนที่เกี่ยวข้อง
การเปิดใช้งานยีน proapoptotic ของตระกูล BCL-2 (BAX และ BID)
การก่อตัวของโปรตีนของยีนเหล่านี้
การเปิดใช้งานแคสเปส 9
การเปิดใช้งานแคสเปส 3
เส้นทางสัญญาณหมายเลข 2
(เกี่ยวข้องกับการกระตุ้น “บริเวณเซลล์ตาย”)
ลิแกนด์ + ตัวรับของ "บริเวณการตายของเซลล์"
การเปิดใช้งานแคสเปสหมายเลข 8
การเปิดใช้งานแคสเปสหมายเลข 3 อย่างอิสระ
การกระตุ้นแคสเปสและโปรตีเอสอื่นๆ
การควบคุมการตายของเซลล์การวิจัยในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาได้นำไปสู่การสร้างแบบจำลองการตายของเซลล์ ตามแบบจำลองนี้ ทุกเซลล์ที่เกิดจะถูกตั้งโปรแกรมให้ทำลายตัวเอง ดังนั้นสภาพชีวิตของเธอจึงต้องขัดขวางโครงการฆ่าตัวตายนี้ งานหลักของการควบคุมอะพอพโทซิสคือการรักษาเอฟเฟกต์แคสเปสให้อยู่ในสถานะไม่ใช้งาน แต่จะแปลงพวกมันให้อยู่ในรูปแบบที่แอคทีฟอย่างรวดเร็วเพื่อตอบสนองต่อการกระทำขั้นต่ำของตัวเหนี่ยวนำที่เกี่ยวข้อง
ดังนั้นแนวคิดของสารยับยั้งและตัวกระตุ้นการตายของเซลล์
สารยับยั้งการตายของเซลล์ (= ปัจจัยต่อต้านการตายของเซลล์) สารยับยั้งการตายของเซลล์ที่ร้ายแรงที่สุด ได้แก่ ปัจจัยการเจริญเติบโต อื่นๆ:กรดอะมิโนเป็นกลาง, สังกะสี, เอสโตรเจน, แอนโดรเจน, โปรตีนบางชนิด
ตัวอย่าง: โปรตีนในตระกูล IAP ระงับการทำงานของแคสเปส 3 และ 9 ข้อควรจำ: หนึ่งในโปรตีนเหล่านี้ (Survin) พบได้ในเซลล์เนื้องอก มีความเกี่ยวข้องกับความต้านทานของเซลล์เนื้องอกต่อเคมีบำบัด
ตัวกระตุ้นการตายของเซลล์ (=ปัจจัยโปรอะพอพโทซิส) เหล่านี้คือยีน proapoptotic และผลิตภัณฑ์ของพวกมัน: ก) ยีนของตระกูล BCL-2 (BAX และ BID); b) ยีน Rb และ P53 (กระตุ้นการตายของเซลล์หากเซลล์ถูกควบคุมโดยกลไกจุดตรวจ
สรุป. การเกิดโรคของโรคต่างๆ รวมถึงเนื้องอก มีความเกี่ยวข้องกับการลดความสามารถของเซลล์ในการเกิดอะพอพโทซิส ทำให้เกิดการสะสมของเซลล์ที่เสียหายและการก่อตัวของเนื้องอก
พยาธิสรีรวิทยาของการแบ่งเซลล์
ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างการแบ่งเซลล์ที่มีสุขภาพดีและเซลล์เนื้องอก:
การแบ่งเซลล์ที่แข็งแรงได้รับการควบคุมในลักษณะพาราครินและต่อมไร้ท่อ เซลล์จะปฏิบัติตามสัญญาณเหล่านี้และแบ่งตัวเฉพาะเมื่อร่างกายต้องการการสร้างเซลล์ใหม่ตามประเภทที่กำหนดเท่านั้น
การแบ่งเซลล์เนื้องอกได้รับการควบคุมในลักษณะอัตโนมัติ เซลล์เนื้องอกนั้นผลิตสารกระตุ้นแบบไมโทนิกส์และแบ่งตัวเองภายใต้อิทธิพลของพวกมัน มันไม่ตอบสนองต่อสิ่งเร้าพาราครินและต่อมไร้ท่อ
กลไกการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เนื้องอกมี 2 (สอง) กลไก:
1. การกระตุ้นยีนก่อมะเร็ง
2. การยับยั้งยีนซับเพรสเซอร์
การกระตุ้นออนโคยีน
ก่อนอื่น 2 (สอง) แนวคิดหลัก: = โปรโต - อองโคยีน;
มะเร็ง
โปรโตออนโคยีนเป็นยีนปกติที่ไม่บุบสลายซึ่งควบคุมการแบ่งเซลล์ที่ดี
โปรโต-ออนโคยีนประกอบด้วยยีนที่ควบคุมการศึกษาและการทำงาน:
1. ปัจจัยการเจริญเติบโต
2. ตัวรับเมมเบรนสำหรับปัจจัยการเจริญเติบโต เช่น ตัวรับไทโรซีนไคเนส
3. ราสโปรตีน
4. MAP ไคเนส ผู้เข้าร่วมใน MAP kinase cascade
5. ปัจจัยการถอดรหัส AP-1
Oncogenes ได้รับความเสียหายจากโปรโต-ออนโคยีน กระบวนการทำลายโปรโตอองโคยีนและเปลี่ยนให้เป็นอองโคยีนเรียกว่าการกระตุ้นอองโคยีน
กลไกการกระตุ้นการสร้างมะเร็ง
1. การรวม (การแทรก) ของโปรโมเตอร์ โปรโมเตอร์คือบริเวณหนึ่งของ DNA ซึ่งโปรโต-ออนโคจีน RNA โพลีเมอเรสจับกัน เงื่อนไขที่จำเป็นคือโปรโมเตอร์ต้องอยู่ใกล้กับโปรโต-ออนโคยีน ดังนั้นตัวเลือก: ก) โปรโมเตอร์ - สำเนา DNA ของ oncornaviruses; b) "ยีนกระโดด" - ส่วนของ DNA ที่สามารถเคลื่อนที่และรวมเข้ากับส่วนต่าง ๆ ของจีโนมของเซลล์
2. การขยาย – การเพิ่มจำนวนของโปรโต-ออนโคยีนหรือการปรากฏตัวของสำเนาของโปรโต-ออนโคยีน โดยปกติโปรโต-ออนโคยีนจะมีฤทธิ์เพียงเล็กน้อย เมื่อจำนวนหรือลักษณะของสำเนาเพิ่มขึ้น กิจกรรมโดยรวมของสำเนาจะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และอาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงของเนื้องอกในเซลล์ได้
3. การเคลื่อนย้ายโปรโตออนโคยีน นี่คือการเคลื่อนที่ของโปรโต-ออนโคยีนไปยังโลคัสที่มีโปรโมเตอร์ที่ทำงานอยู่
4. การกลายพันธุ์ของโปรโตออนโคยีน
การผลิตเนื้องอก Oncogenes สร้างโปรตีนของตัวเอง โปรตีนเหล่านี้เรียกว่า “ออนโคโปรตีน”
การสังเคราะห์ oncoproteins เรียกว่า "การแสดงออกของยีนก่อมะเร็งของเซลล์ที่ทำงานอยู่"
โดยพื้นฐานแล้ว Oncoproteins นั้นคล้ายคลึงกันของโปรตีนโปรโต - อองโคยีน: ปัจจัยการเจริญเติบโต, โปรตีน Ras, ไคเนส MAP, ปัจจัยการถอดรหัส แต่มีความแตกต่างเชิงปริมาณและคุณภาพระหว่างยีนก่อมะเร็งและโปรตีนโปรโตออนโคยีน
ความแตกต่างระหว่าง oncoproteins และการผลิตโปรโต - อองโคยีนปกติ:
1. เพิ่มการสังเคราะห์ oncoproteins เมื่อเปรียบเทียบกับการสังเคราะห์โปรตีนโปรโต - อองโคยีน
2. Oncoproteins มีความแตกต่างทางโครงสร้างจากโปรตีนโปรโตออนโคยีน
กลไกการออกฤทธิ์ของออนโคโปรตีน
1. โปรตีนก่อมะเร็งจับกับตัวรับสำหรับปัจจัยการเจริญเติบโตและสร้างสารเชิงซ้อนที่สร้างสัญญาณการแบ่งเซลล์อย่างต่อเนื่อง
2. Oncoproteins เพิ่มความไวของตัวรับต่อปัจจัยการเจริญเติบโตหรือลดความไวต่อสารยับยั้งการเจริญเติบโต
3. โปรตีนก่อมะเร็งสามารถทำหน้าที่เป็นปัจจัยการเจริญเติบโตได้
การหยุดการทำงานของยีนต้าน
ยีนต้าน: รบี และ หน้า 53
ผลิตภัณฑ์ของพวกเขาคือโปรตีนที่เกี่ยวข้อง
การปิดใช้งานยีนต้าน (ทางพันธุกรรมหรือที่ได้มา) นำไปสู่การผ่านของเซลล์ที่มี DNA ที่เสียหายไปสู่ไมโทซิส การสืบพันธุ์และการสะสมของเซลล์เหล่านี้ นี่เป็นสาเหตุที่เป็นไปได้สำหรับการก่อตัวของเนื้องอก
การเติบโตของเนื้องอก: คำจำกัดความ สาเหตุของการเพิ่มขึ้นของจำนวนโรคร้าย
เนื้องอกคือการเติบโตทางพยาธิวิทยาที่แตกต่างจากการเติบโตทางพยาธิวิทยาอื่นๆ เนื่องจากความสามารถคงที่ทางพันธุกรรมสำหรับการเติบโตที่ไม่สามารถควบคุมได้ไม่จำกัด
การเจริญเติบโตทางพยาธิวิทยาอื่น ๆ ได้แก่ การเจริญเติบโตมากเกินไป, การเจริญเติบโตมากเกินไป, การงอกใหม่หลังจากความเสียหาย
เหตุผลในการเพิ่มจำนวนโรคมะเร็งในหมู่ประชากร:
1. อายุขัยที่เพิ่มขึ้น
2. ปรับปรุงคุณภาพการวินิจฉัย → เพิ่มการตรวจพบมะเร็ง
3. การเสื่อมสภาพของสถานการณ์สิ่งแวดล้อมการเพิ่มขึ้นของเนื้อหาของปัจจัยก่อมะเร็งในสิ่งแวดล้อม
เนื้องอกที่อ่อนโยนและร้ายกาจ
ยังไม่ได้สร้างการจำแนกประเภทเนื้องอกแบบรวม สาเหตุ:
1. ลักษณะสัญญาณที่หลากหลายของเนื้องอกต่างๆ
2. ความรู้ไม่เพียงพอเกี่ยวกับสาเหตุและการเกิดโรค
การจำแนกประเภทสมัยใหม่ขึ้นอยู่กับสัญญาณทางสัณฐานวิทยาและทางคลินิกหลักของเนื้องอก
ขึ้นอยู่กับลักษณะทางคลินิก เนื้องอกทั้งหมดจะถูกแบ่งออกเป็นชนิดไม่ร้ายแรงและเป็นมะเร็ง
เนื้องอกอ่อนโยน:
1. เซลล์เนื้องอกมีลักษณะทางสัณฐานวิทยาที่เหมือนกันหรือคล้ายกับเซลล์ต้นกำเนิดปกติ
2. ระดับความแตกต่างของเซลล์เนื้องอกค่อนข้างสูง
3.อัตราการเติบโตช้ากว่าหลายปี
4. ธรรมชาติของการเติบโตนั้นกว้างขวาง กล่าวคือ ในระหว่างการเจริญเติบโตของเนื้องอก เนื้อเยื่อข้างเคียงจะถูกแยกออกจากกัน บางครั้งถูกบีบอัด แต่โดยปกติจะไม่เสียหาย
5. มีการแบ่งเขตจากเนื้อเยื่อรอบข้างชัดเจน
6. ขาดความสามารถในการแพร่กระจาย
7. ไม่มีผลเสียที่เด่นชัดต่อร่างกาย ข้อยกเว้น: เนื้องอกตั้งอยู่ใกล้กับศูนย์สำคัญ ตัวอย่าง: เนื้องอกในสมองที่กดทับศูนย์กลางประสาท
เนื้องอกร้าย
1. เซลล์เนื้องอกมีลักษณะทางสัณฐานวิทยาที่แตกต่างจากเซลล์ต้นกำเนิดปกติ (มักเกินกว่าจะจดจำได้)
2. ระดับความแตกต่างของเซลล์เนื้องอกอยู่ในระดับต่ำ
3. อัตราการเติบโตรวดเร็ว
4. ลักษณะของการเติบโตนั้นรุกราน เช่น เนื้องอกจะเติบโตเป็นโครงสร้างข้างเคียง ปัจจัยสนับสนุน:
เซลล์เนื้องอกได้รับความสามารถในการแยกตัวเองออกจากโหนดเนื้องอกและเคลื่อนไหวอย่างแข็งขัน
ความสามารถของเซลล์มะเร็งในการสร้าง “สารก่อมะเร็ง” โปรตีนเหล่านี้เป็นโปรตีนที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้อเยื่อปกติที่อยู่รอบๆ และกระตุ้นการเกิดเคมีบำบัดสำหรับเซลล์เนื้องอก
แรงยึดเกาะของเซลล์ลดลง สิ่งนี้อำนวยความสะดวกในการแยกเซลล์เนื้องอกออกจากโหนดหลักและการเคลื่อนไหวที่ตามมา
ลดการเบรกหน้าสัมผัส
5. การแบ่งเขตจากเนื้อเยื่อรอบข้าง – ไม่ใช่
6. ความสามารถในการแพร่กระจายจะเด่นชัด
7. ผลกระทบต่อร่างกายไม่เป็นที่พอใจโดยทั่วไป
เว็บไซต์ให้ข้อมูลอ้างอิงเพื่อวัตถุประสงค์ในการให้ข้อมูลเท่านั้น การวินิจฉัยและการรักษาโรคจะต้องดำเนินการภายใต้การดูแลของผู้เชี่ยวชาญ ยาทั้งหมดมีข้อห้าม ต้องขอคำปรึกษาจากผู้เชี่ยวชาญ!
อะพอพโทซิสคืออะไร?
อะพอพโทซิส– การตายของเซลล์ทางสรีรวิทยา ซึ่งเป็นการทำลายตนเองโดยโปรแกรมทางพันธุกรรมคำว่า "apoptosis" แปลมาจากภาษากรีกว่า "falling off" ผู้เขียนคำนี้ตั้งชื่อนี้ให้กับกระบวนการการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ เนื่องจากใบไม้ที่ร่วงโรยในฤดูใบไม้ร่วงมีความเกี่ยวข้องด้วย นอกจากนี้ชื่อยังแสดงถึงกระบวนการทางสรีรวิทยาค่อยเป็นค่อยไปและไม่เจ็บปวดอย่างแน่นอน
ตัวอย่างที่ชัดเจนที่สุดของการตายของเซลล์คือการหายไปของหางกบระหว่างการเปลี่ยนแปลงจากลูกอ๊อดไปจนถึงตัวเต็มวัย
เมื่อกบโตขึ้น หางก็จะหายไปอย่างสมบูรณ์ เนื่องจากเซลล์ของมันเกิดการตายของเซลล์แบบค่อยเป็นค่อยไป - โปรแกรมการตายของกบ และการดูดซึมองค์ประกอบที่ถูกทำลายโดยเซลล์อื่น
ปรากฏการณ์การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมทางพันธุกรรมเกิดขึ้นในยูคาริโอตทั้งหมด (สิ่งมีชีวิตที่มีเซลล์มีนิวเคลียส) โปรคาริโอต (แบคทีเรีย) มีอะนาล็อกที่แปลกประหลาดของการตายของเซลล์ เราสามารถพูดได้ว่าปรากฏการณ์นี้เป็นลักษณะเฉพาะของสิ่งมีชีวิตทุกชนิด ยกเว้นสิ่งมีชีวิตก่อนเซลล์รูปแบบพิเศษเช่นไวรัส
ทั้งเซลล์แต่ละเซลล์ (มักมีข้อบกพร่อง) และกลุ่มบริษัททั้งหมดสามารถเกิดการตายของเซลล์ได้ อย่างหลังเป็นลักษณะเฉพาะของการเกิดเอ็มบริโอ ตัวอย่างเช่น การทดลองของนักวิจัยได้พิสูจน์แล้วว่าเนื่องจากการตายของเซลล์ระหว่างการกำเนิดเอ็มบริโอ เยื่อหุ้มระหว่างนิ้วเท้าของไก่จึงหายไป
นักวิทยาศาสตร์กล่าวว่าในมนุษย์ ความผิดปกติแต่กำเนิด เช่น นิ้วและนิ้วเท้าที่หลอมรวมกันยังเกิดขึ้นเนื่องจากการหยุดชะงักของการตายของเซลล์ตามปกติในระยะแรกของการกำเนิดเอ็มบริโอ
ประวัติความเป็นมาของการค้นพบทฤษฎีอะพอพโทซิส
การศึกษากลไกและความสำคัญของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมทางพันธุกรรมเริ่มขึ้นในอายุหกสิบเศษของศตวรรษที่ผ่านมา นักวิทยาศาสตร์สนใจในความจริงที่ว่าองค์ประกอบเซลล์ของอวัยวะส่วนใหญ่ตลอดชีวิตของสิ่งมีชีวิตนั้นเกือบจะเหมือนกัน แต่วงจรชีวิตของเซลล์ประเภทต่าง ๆ นั้นแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ ในกรณีนี้ เซลล์จำนวนมากจะถูกแทนที่อย่างต่อเนื่องดังนั้นความคงตัวสัมพัทธ์ขององค์ประกอบเซลล์ของสิ่งมีชีวิตทั้งหมดจึงได้รับการดูแลโดยความสมดุลแบบไดนามิกของกระบวนการที่ขัดแย้งกันสองกระบวนการ - การเพิ่มจำนวนเซลล์ (การแบ่งและการเจริญเติบโต) และความตายทางสรีรวิทยาของเซลล์ที่ล้าสมัย
การประพันธ์คำนี้เป็นของนักวิทยาศาสตร์ชาวอังกฤษ - J. Kerr, E. Wiley และ A. Kerry ผู้ซึ่งหยิบยกและยืนยันแนวคิดของความแตกต่างพื้นฐานระหว่างความตายทางสรีรวิทยาของเซลล์ (apoptosis) และความตายทางพยาธิวิทยา (เนื้อร้าย) .
ในปี 2002 นักวิทยาศาสตร์จากห้องปฏิบัติการเคมบริดจ์ นักชีววิทยา เอส. เบรนเนอร์ เจ. ซัลสตัน และอาร์. ฮอร์วิตซ์ ได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ จากการค้นพบกลไกพื้นฐานของการควบคุมทางพันธุกรรมของการพัฒนาอวัยวะ และศึกษาการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้
ปัจจุบัน มีบทความทางวิทยาศาสตร์หลายหมื่นบทความที่อุทิศให้กับทฤษฎีการตายของเซลล์ ซึ่งเผยให้เห็นกลไกพื้นฐานของการพัฒนาในระดับสรีรวิทยา พันธุกรรม และชีวเคมี การค้นหาหน่วยงานกำกับดูแลกำลังดำเนินการอยู่
สิ่งที่น่าสนใจเป็นพิเศษคือการศึกษาที่ทำให้สามารถนำกฎระเบียบของการตายของเซลล์ไปใช้ในการรักษาโรคมะเร็ง ภูมิต้านทานตนเอง และโรคทางระบบประสาทได้
กลไก
กลไกของการพัฒนาการตายของเซลล์ยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างสมบูรณ์จนถึงปัจจุบัน ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ากระบวนการนี้สามารถเกิดขึ้นได้จากสารส่วนใหญ่ที่มีความเข้มข้นต่ำซึ่งทำให้เกิดเนื้อร้ายอย่างไรก็ตาม ในกรณีส่วนใหญ่ การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมทางพันธุกรรมเกิดขึ้นเมื่อได้รับสัญญาณจากโมเลกุล - ตัวควบคุมระดับเซลล์ เช่น:
- ฮอร์โมน;
- แอนติเจน;
- โมโนโคลนอลแอนติบอดี ฯลฯ
เป็นเรื่องปกติที่สัญญาณสำหรับการพัฒนาอะพอพโทซิสอาจเป็นได้ทั้งการมีอยู่ของสารกระตุ้นหรือการไม่มีสารประกอบบางชนิดที่ป้องกันการพัฒนาการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้
การตอบสนองของเซลล์ต่อสัญญาณไม่เพียงแต่ขึ้นอยู่กับความแรงของมันเท่านั้น แต่ยังขึ้นอยู่กับสถานะเริ่มต้นโดยทั่วไปของเซลล์ ลักษณะทางสัณฐานวิทยาของการเปลี่ยนแปลง และระยะของวงจรชีวิตด้วย
กลไกพื้นฐานของการตายของเซลล์ในขั้นตอนการดำเนินการคือการย่อยสลาย DNA ซึ่งส่งผลให้เกิดการกระจายตัวของนิวเคลียร์ เพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ปฏิกิริยาการป้องกันจึงเกิดขึ้นโดยมีจุดประสงค์เพื่อการฟื้นฟู
ความพยายามในการฟื้นฟู DNA ไม่สำเร็จทำให้เซลล์สูญเสียพลังงานโดยสมบูรณ์ ซึ่งกลายเป็นสาเหตุโดยตรงของการเสียชีวิต
กลไกการตายของเซลล์ - วิดีโอ
ระยะและระยะ
การตายของเซลล์มีสามระยะทางสรีรวิทยา:1. การส่งสัญญาณ (การเปิดใช้งานตัวรับเฉพาะ)
2. เอฟเฟกเตอร์ (การก่อตัวของวิถีอะพอพโทซิสเดี่ยวจากสัญญาณเอฟเฟกเตอร์ที่ต่างกัน และการเปิดตัวของปฏิกิริยาทางชีวเคมีที่ซับซ้อนแบบเรียงซ้อน)
3. การคายน้ำ (การคายน้ำอย่างแท้จริง - การตายของเซลล์)
นอกจากนี้กระบวนการสองขั้นตอนยังมีความแตกต่างทางสัณฐานวิทยา:
1.
ขั้นแรก – ภาวะก่อนการตายของเซลล์. ในขั้นตอนนี้ ขนาดของเซลล์จะลดลงเนื่องจากการหดตัว และการเปลี่ยนแปลงแบบพลิกกลับได้เกิดขึ้นในนิวเคลียส (การบดอัดของโครมาตินและการสะสมของมันตามแนวขอบของนิวเคลียส) ในกรณีที่สัมผัสกับหน่วยงานกำกับดูแลเฉพาะ เซลล์สามารถหยุดการตายของเซลล์ได้ และเซลล์จะกลับมาทำงานได้ตามปกติ
2.
ขั้นตอนที่สองคือการตายของเซลล์เอง ภายในเซลล์ การเปลี่ยนแปลงโดยรวมเกิดขึ้นในออร์แกเนลล์ทั้งหมด แต่การเปลี่ยนแปลงที่สำคัญที่สุดจะเกิดขึ้นในนิวเคลียสและบนพื้นผิวของเยื่อหุ้มชั้นนอก เยื่อหุ้มเซลล์สูญเสียวิลลี่และการพับตามปกติ ฟองเกิดขึ้นบนพื้นผิว - ดูเหมือนว่าเซลล์กำลังเดือด และผลที่ตามมาก็คือสลายตัวไปเป็นร่างอะพอพโทติก ซึ่งถูกดูดซับโดยเนื้อเยื่อมาโครฟาจและ/หรือเซลล์ข้างเคียง
กระบวนการอะพอพโทซิสที่กำหนดโดยสัณฐานวิทยามักใช้เวลาหนึ่งถึงสามชั่วโมง
เนื้อร้ายของเซลล์และการตายของเซลล์ ความเหมือนและความแตกต่าง
คำว่าเนื้อร้ายและการตายของเซลล์หมายถึงการหยุดการทำงานของเซลล์โดยสมบูรณ์ อย่างไรก็ตาม การตายของเซลล์หมายถึงความตายทางสรีรวิทยา และเนื้อร้ายหมายถึงความตายทางพยาธิวิทยาของมันการตายของเซลล์คือการหยุดการดำรงอยู่ที่ตั้งโปรแกรมไว้ทางพันธุกรรม กล่าวคือ ตามคำจำกัดความแล้ว มันมีสาเหตุภายในของการพัฒนา ในขณะที่เนื้อร้ายเกิดขึ้นอันเป็นผลมาจากอิทธิพลของปัจจัยภายนอกเซลล์ที่รุนแรงอย่างยิ่ง:
- ขาดสารอาหาร
- พิษจากสารพิษ ฯลฯ
นอกจากนี้การตายของเซลล์ในระหว่างกระบวนการของเนื้อร้ายและการตายของเซลล์จะแตกต่างกันทางสัณฐานวิทยา - ประการแรกมีลักษณะอาการบวมและในช่วงที่สองเซลล์จะหดตัวและเยื่อหุ้มเซลล์จะหนาขึ้น
ในระหว่างการตายของเซลล์การตายของออร์แกเนลล์ของเซลล์จะเกิดขึ้น แต่เยื่อหุ้มเซลล์ยังคงไม่บุบสลายดังนั้นจึงเกิดสิ่งที่เรียกว่าอะพอพโทซิสซึ่งต่อมาถูกดูดซับโดยเซลล์พิเศษ - แมคโครฟาจหรือเซลล์ข้างเคียง
ในเนื้อร้าย เยื่อหุ้มเซลล์จะแตกและเนื้อหาของเซลล์จะหลุดออกมา ปฏิกิริยาการอักเสบเริ่มขึ้น
หากเซลล์จำนวนมากเพียงพอเกิดการตายของเซลล์ การอักเสบจะแสดงออกมาในลักษณะอาการทางคลินิกที่ทราบกันมาตั้งแต่สมัยโบราณ เช่น:
- ความเจ็บปวด;
- สีแดง (การขยายหลอดเลือดในบริเวณที่ได้รับผลกระทบ);
- บวม (บวมน้ำอักเสบ);
- อุณหภูมิเพิ่มขึ้นในท้องถิ่นและบางครั้งโดยทั่วไป
- ความผิดปกติที่เด่นชัดของอวัยวะที่เกิดเนื้อร้ายไม่มากก็น้อย
ความสำคัญทางชีวภาพ
![](https://i0.wp.com/tiensmed.ru/news/uimg/ac/apoptoz-w2c.jpg)
1. การดำเนินการตามการพัฒนาปกติของร่างกายระหว่างการกำเนิดเอ็มบริโอ
2. ป้องกันการแพร่กระจายของเซลล์กลายพันธุ์
3.
การควบคุมระบบภูมิคุ้มกัน
4.
ป้องกันการแก่ก่อนวัยของร่างกาย
กระบวนการนี้มีบทบาทสำคัญในการสร้างตัวอ่อน เนื่องจากอวัยวะและเนื้อเยื่อจำนวนมากได้รับการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อน ความบกพร่องแต่กำเนิดหลายอย่างเป็นผลมาจากกิจกรรมอะพอพโทติกที่ไม่เพียงพอ
เนื่องจากเป็นการทำลายเซลล์ที่มีข้อบกพร่องที่ตั้งโปรแกรมไว้ กระบวนการนี้เป็นการป้องกันตามธรรมชาติที่มีประสิทธิภาพต่อมะเร็ง ตัวอย่างเช่น Human papillomavirus ปิดกั้นตัวรับเซลล์ที่รับผิดชอบต่อการตายของเซลล์และนำไปสู่การพัฒนาของมะเร็งปากมดลูกและอวัยวะอื่น ๆ
ด้วยกระบวนการนี้ การควบคุมทางสรีรวิทยาของโคลน T-lymphocyte ที่รับผิดชอบในการสร้างภูมิคุ้มกันของเซลล์ของร่างกายจึงเกิดขึ้น เซลล์ที่ไม่สามารถจดจำโปรตีนในร่างกายของตัวเองได้ (และประมาณ 97% ของโปรตีนเหล่านี้เจริญเติบโตเต็มที่) จะเกิดอะพอพโทซิส
การตายของเซลล์ที่ไม่เพียงพอทำให้เกิดโรคแพ้ภูมิตัวเองอย่างรุนแรง ในขณะที่การเพิ่มประสิทธิภาพนั้นเป็นไปได้ในภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง ตัวอย่างเช่น ความรุนแรงของโรคเอดส์มีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของกระบวนการนี้ในที-ลิมโฟไซต์
นอกจากนี้กลไกนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการทำงานของระบบประสาท: มีหน้าที่ในการสร้างเซลล์ประสาทตามปกติและยังสามารถทำให้เกิดการทำลายเซลล์ประสาทในระยะเริ่มแรกในโรคอัลไซเมอร์ได้อีกด้วย
ทฤษฎีหนึ่งเกี่ยวกับความชราของร่างกายคือทฤษฎีการตายของเซลล์ ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นพื้นฐานของการแก่ชราของเนื้อเยื่อก่อนวัยอันควร ซึ่งการตายของเซลล์ยังคงไม่สามารถกลับคืนสภาพเดิมได้ (เนื้อเยื่อประสาท เซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ) ในทางกลับกัน การตายของเซลล์ที่ไม่เพียงพอสามารถนำไปสู่การสะสมในร่างกายของเซลล์ชรา ซึ่งโดยปกติทางสรีรวิทยาจะตายไปและถูกแทนที่ด้วยเซลล์ใหม่ (การแก่ก่อนวัยของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน)
บทบาทของทฤษฎีอะพอพโทซิสในการแพทย์
บทบาทของทฤษฎีการตายของเซลล์ในการแพทย์คือความเป็นไปได้ในการหาวิธีควบคุมกระบวนการนี้สำหรับการรักษาและป้องกันสภาวะทางพยาธิวิทยาหลายอย่างที่เกิดจากการอ่อนแอลงหรือในทางกลับกันการเสริมสร้างความเข้มแข็งของการตายของเซลล์การวิจัยดำเนินการไปพร้อมๆ กันในหลายทิศทาง ประการแรกควรสังเกตการวิจัยทางวิทยาศาสตร์ในสาขาการแพทย์ที่สำคัญเช่นเนื้องอกวิทยา เนื่องจากการเจริญเติบโตของเนื้องอกเกิดจากข้อบกพร่องในการตายของเซลล์ที่กลายพันธุ์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ทางพันธุกรรม จึงมีการศึกษาความเป็นไปได้ในการควบคุมการตายของเซลล์โดยเฉพาะ โดยมีกิจกรรมเพิ่มขึ้นในเซลล์เนื้องอก
การออกฤทธิ์ของยาเคมีบำบัดบางชนิดที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในด้านเนื้องอกวิทยานั้นมีพื้นฐานมาจากการเสริมสร้างกระบวนการอะพอพโทซิส เนื่องจากเซลล์เนื้องอกมีแนวโน้มที่จะเกิดกระบวนการนี้มากกว่า จึงมีการเลือกปริมาณของสารที่เพียงพอต่อการฆ่าเซลล์ทางพยาธิวิทยา แต่ค่อนข้างไม่เป็นอันตรายต่อเซลล์ปกติ
สิ่งที่สำคัญอย่างยิ่งสำหรับการแพทย์ก็คือการศึกษาเกี่ยวกับบทบาทของการตายของเซลล์ในการเสื่อมของเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อหัวใจภายใต้อิทธิพลของความล้มเหลวของระบบไหลเวียนโลหิต กลุ่มนักวิทยาศาสตร์ชาวจีน (Lv X, Wan J, Yang J, Cheng H, Li Y, Ao Y, Peng R) เผยแพร่ข้อมูลการทดลองใหม่ที่พิสูจน์ความเป็นไปได้ในการลดการตายของเซลล์ในคาร์ดิโอไมโอไซต์โดยการใช้สารยับยั้งบางชนิด
หากการวิจัยทางทฤษฎีเกี่ยวกับวัตถุในห้องปฏิบัติการสามารถนำไปใช้กับการปฏิบัติทางคลินิกได้ นี่จะเป็นก้าวสำคัญในการต่อสู้กับโรคหลอดเลือดหัวใจ พยาธิวิทยานี้เป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับหนึ่งในประเทศที่พัฒนาแล้วทั้งหมด ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงจากทฤษฎีไปสู่การปฏิบัติจึงเป็นเรื่องยากที่จะประเมินค่าสูงไป
อีกทิศทางที่น่าหวังคือการพัฒนาวิธีการควบคุมกระบวนการนี้เพื่อชะลอความชราของร่างกาย การวิจัยเชิงทฤษฎีกำลังดำเนินการเพื่อสร้างโปรแกรมที่รวมการเพิ่มกิจกรรมการตายของเซลล์ที่แก่ชราและเพิ่มการแพร่กระจายขององค์ประกอบเซลล์อายุน้อยไปพร้อม ๆ กัน มีความก้าวหน้าบางประการในระดับทฤษฎี แต่การเปลี่ยนจากทฤษฎีไปสู่การแก้ปัญหาเชิงปฏิบัติยังอยู่ห่างไกล
นอกจากนี้ยังมีการวิจัยทางวิทยาศาสตร์ขนาดใหญ่ในด้านต่อไปนี้:
- โรคภูมิแพ้;
- วิทยาภูมิคุ้มกัน;
- การรักษาโรคติดเชื้อ
- การปลูกถ่าย;
อะพอพโทซิสคือการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ (เริ่มต้นภายใต้อิทธิพลของปัจจัยภายนอกหรือภายในเซลล์) ในการพัฒนากลไกภายในเซลล์พิเศษและที่ตั้งโปรแกรมทางพันธุกรรมเข้ามามีบทบาทอย่างแข็งขัน. มันไม่เหมือนกับเนื้อร้ายตรงที่เป็นกระบวนการที่ต้องใช้ความแน่นอน การใช้พลังงาน. ในตอนแรกพวกเขาพยายามแยกแยะระหว่างแนวคิดต่างๆ " การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้" และ " การตายของเซลล์": เทอมแรกรวมถึงการกำจัดเซลล์ในการสร้างเอ็มบริโอและระยะที่สอง - การตายของโปรแกรมของเซลล์ที่แตกต่างที่เติบโตเต็มที่เท่านั้น ตอนนี้เป็นที่ชัดเจนว่าไม่มีการปฏิบัติจริงในเรื่องนี้ (กลไกการพัฒนาของการตายของเซลล์เหมือนกัน) และแนวคิดทั้งสองก็มีความหมายเหมือนกันแม้ว่าความสัมพันธ์นี้จะเถียงไม่ได้ก็ตาม
ก่อนที่เราจะเริ่มนำเสนอเนื้อหาเกี่ยวกับบทบาทของการตายของเซลล์ต่อชีวิตของเซลล์ (และสิ่งมีชีวิต) ในสภาวะปกติและพยาธิสภาพ เราจะพิจารณากลไกของการตายของเซลล์ก่อน การนำไปปฏิบัติสามารถนำเสนอในรูปแบบของการพัฒนาอย่างค่อยเป็นค่อยไปในขั้นตอนต่อไปนี้:
ขั้นที่ 1 – ระยะเริ่มต้น (การเหนี่ยวนำ) .
ขึ้นอยู่กับที่มาของสัญญาณกระตุ้นการตายของเซลล์มีดังนี้:
สิ่งกระตุ้นภายในเซลล์ของการตายของเซลล์. ในบรรดาสิ่งเหล่านั้นที่รู้จักกันมากที่สุด ได้แก่ รังสีประเภทต่างๆ, H + ส่วนเกิน, ไนตริกออกไซด์, อนุมูลอิสระของออกซิเจนและไขมัน, ภาวะอุณหภูมิเกิน ฯลฯ ทั้งหมดนี้สามารถทำให้เกิดอาการต่างๆ ความเสียหายของโครโมโซม(การแตกหักของ DNA การรบกวนโครงสร้าง ฯลฯ) และ เยื่อหุ้มเซลล์(โดยเฉพาะไมโตคอนเดรีย) นั่นคือในกรณีนี้ สาเหตุของการตายของเซลล์คือ "สถานะที่ไม่น่าพอใจของเซลล์เอง" (Mushkambirov N.P., Kuznetsov S.L., 2003) นอกจากนี้ความเสียหายต่อโครงสร้างเซลล์ควรจะค่อนข้างรุนแรง แต่ไม่ทำลายล้าง เซลล์จะต้องรักษาทรัพยากรพลังงานและวัสดุเพื่อกระตุ้นยีนอะพอพโทซิสและกลไกเอฟเฟกต์ของมัน วิถีทางภายในเซลล์เพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้สามารถกำหนดให้เป็น “ การตายของเซลล์จากภายใน»;
สิ่งกระตุ้นของเยื่อหุ้มเซลล์ของการตายของเซลล์นั่นคือในกรณีนี้มันถูกเปิดใช้งานโดย "การส่งสัญญาณ" ภายนอกซึ่งถูกส่งผ่านเมมเบรนหรือตัวรับภายในเซลล์ (น้อยกว่า) เซลล์อาจทำงานได้ค่อนข้างดี แต่จากมุมมองของสิ่งมีชีวิตทั้งหมดหรือการกระตุ้นการตายของเซลล์ "ผิดพลาด" เซลล์จะต้องตาย อะพอพโทซิสชนิดนี้เรียกว่า " การตายของเซลล์ตามคำสั่ง».
สิ่งเร้าของเมมเบรนแบ่งออกเป็น:
« เชิงลบ» สัญญาณ สำหรับการทำงานปกติของเซลล์ การควบคุมการแบ่งตัวและการสืบพันธุ์ จำเป็นต้องมีอิทธิพลต่อเซลล์ผ่านตัวรับของสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพต่างๆ ได้แก่ ปัจจัยการเจริญเติบโต ไซโตไคน์ ฮอร์โมน ท่ามกลางผลกระทบอื่น ๆ พวกเขาระงับกลไกการตายของเซลล์ และโดยธรรมชาติแล้ว การขาดแคลนหรือไม่มีสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพเหล่านี้จะไปกระตุ้นกลไกการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้
« เชิงบวก» สัญญาณ โมเลกุลส่งสัญญาณ เช่น TNFα, กลูโคคอร์ติคอยด์, แอนติเจนบางชนิด, โปรตีนยึดเกาะ ฯลฯ หลังจากมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับของเซลล์ สามารถกระตุ้นโปรแกรมการตายของเซลล์ได้
บนเยื่อหุ้มเซลล์มีกลุ่มตัวรับซึ่งมีหน้าที่ส่งสัญญาณเพื่อการพัฒนาการตายของเซลล์เป็นหลักหรืออาจเป็นเพียงฟังก์ชันเดียวก็ได้ ตัวอย่างเช่น สิ่งเหล่านี้คือโปรตีนของกลุ่ม DR (ตัวรับการตาย - “ ตัวรับความตาย"): DR 3, DR 4, DR 5 การศึกษาที่ดีที่สุดคือ Fas receptor ซึ่งปรากฏบนพื้นผิวของเซลล์ (เซลล์ตับ) ตามธรรมชาติหรือภายใต้อิทธิพลของการกระตุ้น (เซลล์เม็ดเลือดขาวที่โตเต็มที่) ตัวรับ Fas เมื่อมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ Fas (ลิแกนด์) ของทีเซลล์นักฆ่า จะเรียกใช้โปรแกรมการตายของเซลล์เป้าหมาย อย่างไรก็ตาม ปฏิสัมพันธ์ของตัวรับ Fas กับลิแกนด์ Fas ในพื้นที่ที่แยกได้จากระบบภูมิคุ้มกันจะสิ้นสุดลงเมื่อตัว T-killer ตาย (ดูด้านล่าง)
ควรจำไว้ว่าโมเลกุลที่ส่งสัญญาณการตายของเซลล์บางชนิดสามารถขัดขวางการพัฒนาการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ได้ ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับสถานการณ์ ความสับสน(การสำแดงคู่ของคุณสมบัติตรงกันข้าม) เป็นลักษณะของ TNF, IL-2, interferon γ ฯลฯ
บนเยื่อหุ้มเซลล์เม็ดเลือดแดง เกล็ดเลือด เม็ดเลือดขาว ตลอดจนเซลล์ปอดและผิวหนังโดยเฉพาะ แอนติเจนของเครื่องหมาย. พวกเขาสังเคราะห์ทางสรีรวิทยา แอนติบอดีอัตโนมัติและพวกเขาก็ทำหน้าที่ให้สำเร็จ ออปโซนินส่งเสริมกระบวนการทำลายเซลล์ของเซลล์เหล่านี้ เช่น การตายของเซลล์เกิดขึ้นโดย เซลล์อัตโนมัติ. ปรากฎว่ามาร์กเกอร์แอนติเจนปรากฏบนพื้นผิวของ "เก่า" (ซึ่งได้ผ่านการพัฒนาของออนโทเจนเนติกส์แล้ว) และเซลล์ที่เสียหาย ในขณะที่เซลล์ที่อายุน้อยและไม่เสียหายไม่มีพวกมัน แอนติเจนเหล่านี้เรียกว่า "แอนติเจนที่บ่งบอกความชราและเซลล์ที่เสียหาย" หรือ "โปรตีนแถบที่สาม" การปรากฏตัวของโปรตีนแถบที่สามถูกควบคุมโดยจีโนมของเซลล์ ดังนั้น autophagocytosis จึงถือได้ว่าเป็นตัวแปรหนึ่งของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้.
ผสมสัญญาณ นี่คือผลรวมของสัญญาณของกลุ่มแรกและกลุ่มที่สอง ตัวอย่างเช่น การตายของเซลล์เกิดขึ้นในลิมโฟไซต์ที่ถูกกระตุ้นโดยไมโตโกน (สัญญาณเชิงบวก) แต่ไม่ได้สัมผัสกับแอนติเจน (สัญญาณเชิงลบ)
ขั้นที่ 2 – ขั้นตอนการเขียนโปรแกรม (การควบคุมและบูรณาการกลไกการตายของเซลล์)
ระยะนี้มีลักษณะเฉพาะด้วยกระบวนการสองกระบวนการที่ตรงข้ามกันซึ่งสังเกตได้หลังจากการเริ่มต้น ไม่ว่าจะเกิดขึ้น:
การใช้สัญญาณทริกเกอร์สำหรับการตายของเซลล์ผ่านการเปิดใช้งานโปรแกรม (เอฟเฟกต์คือแคสเปสและเอนโดนิวคลีเอส)
ผลกระทบของทริกเกอร์อะพอพโทซิสถูกบล็อก
มีสองตัวเลือกหลักแต่ไม่แยกจากกันสำหรับการดำเนินการขั้นตอนการเขียนโปรแกรม (รูปที่ 14):
ข้าว. 14. น้ำตกแคสเปสและเป้าหมาย
R – ตัวรับเมมเบรน; K – แคสเปส AIF – โปรตีเอสของไมโตคอนเดรีย; อ้าง C - ไซโตโครม c; Apaf-1 - โปรตีนไซโตพลาสซึม IAPs - สารยับยั้งแคสเปส
1. การส่งสัญญาณโดยตรง (วิถีทางโดยตรงของการกระตุ้นกลไกเอฟเฟกต์ของการตายของเซลล์โดยผ่านจีโนมของเซลล์) ทำได้โดย:
โปรตีนอะแดปเตอร์ ตัวอย่างเช่น นี่คือวิธีที่เซลล์ทีนักฆ่ากระตุ้นการตายของเซลล์ มันเปิดใช้งาน caspase-8 (โปรตีนอะแดปเตอร์) TNF อาจทำหน้าที่คล้ายกัน
ไซโตโครม C และโปรตีเอส AIF (โปรตีเอสของไมโตคอนเดรีย) พวกมันออกจากไมโตคอนเดรียที่เสียหายและกระตุ้นแคสเปส-9
แกรนไซม์ ทีเซลล์นักฆ่าสังเคราะห์โปรตีนเพอร์โฟริน ซึ่งสร้างช่องทางในพลาสมาเลมมาของเซลล์เป้าหมาย เอนไซม์โปรตีโอไลติกเข้าสู่เซลล์ผ่านช่องทางเหล่านี้ แกรนไซม์ซึ่งถูกหลั่งโดย T-killer คนเดียวกัน และพวกมันจะกระตุ้นให้เกิดน้ำตกเครือข่ายแคสเปส
2. การส่งสัญญาณทางอ้อม มันถูกนำไปใช้โดยใช้จีโนมของเซลล์โดย:
การปราบปรามของยีนที่ควบคุมการสังเคราะห์โปรตีนที่ยับยั้งการตายของเซลล์ (ยีน Bcl-2, Bcl-XL เป็นต้น) โปรตีน Bcl-2 ในเซลล์ปกติเป็นส่วนหนึ่งของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียและปิดช่องทางที่ไซโตโครม C และโปรตีเอส AIF ออกจากออร์แกเนลล์เหล่านี้
การแสดงออก การกระตุ้นการทำงานของยีนที่ควบคุมการสังเคราะห์โปรตีนกระตุ้นการตายของเซลล์ (ยีน Bax, Bad, Bak, Rb, P 53 เป็นต้น) ในทางกลับกันพวกเขาจะเปิดใช้งาน caspases (k-8, k-9)
ในรูป รูปที่ 14 แสดงแผนภาพโดยประมาณของหลักการแคสเปสของการกระตุ้นแคสเพส จะเห็นได้ว่าไม่ว่าน้ำตกจะเริ่มต้นจากจุดใด ประเด็นสำคัญของมันคือแคสเปส 3 นอกจากนี้ยังถูกกระตุ้นโดยแคสเปส 8 และ 9 โดยรวมแล้ว มีเอนไซม์มากกว่า 10 ชนิดในตระกูลแคสเปส มีการแปลในไซโตพลาสซึมของเซลล์ในสถานะไม่ใช้งาน (procaspases) ตำแหน่งของแคสเปสทั้งหมดในน้ำตกนี้ไม่ได้รับการอธิบายอย่างครบถ้วน ดังนั้นจึงมีแคสเปสจำนวนหนึ่งหายไปจากแผนภาพ ทันทีที่แคสเปส 3,7,6 (อาจเป็นประเภทอื่น ๆ) ถูกกระตุ้น ระยะที่ 3 ของการตายของเซลล์จะเกิดขึ้น
ด่าน 3 – ขั้นตอนการใช้งานโปรแกรม (ผู้บริหาร, เอฟเฟกต์).
ผู้ดำเนินการโดยตรง (“ผู้ดำเนินการ” ของเซลล์) คือแคสเปสและเอนโดนิวคลีเอสที่ได้กล่าวไว้ข้างต้น สถานที่ออกฤทธิ์ (โปรตีโอไลซิส) คือ (รูปที่ 14):
โปรตีนไซโตพลาสซึม - โปรตีนไซโตสเกเลทัล (fodrin และ actin) การไฮโดรไลซิสของโฟดรินอธิบายการเปลี่ยนแปลงในพื้นผิวเซลล์ - "ลอน" ของพลาสมาเล็มมา (ลักษณะของการรุกรานและการยื่นออกมาบนนั้น);
โปรตีนของเอนไซม์ควบคุมไซโตพลาสซึมบางชนิด: ฟอสโฟไลเปส A 2, โปรตีนไคเนสซี ฯลฯ
โปรตีนนิวเคลียร์ โปรตีโอไลซิสของโปรตีนนิวเคลียร์มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของอะพอพโทซิส โปรตีนโครงสร้าง โปรตีนของเอนไซม์จำลองและซ่อมแซม (ไคเนสของ DNA-โปรตีน ฯลฯ) โปรตีนควบคุม (pRb ฯลฯ) และโปรตีนตัวยับยั้งเอนโดนิวคลีเอสจะถูกทำลาย
การปิดใช้งานกลุ่มสุดท้าย – โปรตีนตัวยับยั้ง endonuclease นำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของ endonucleases ที่สอง "ปืน » อะพอพโทซิส. ในปัจจุบัน เอ็นโดนิวคลีเอส และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ส 2+ ,มก 2+ -เอนโดนิวคลีเอสที่ขึ้นต่อกันถือเป็นเอนไซม์ศูนย์กลางของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ มันไม่ได้แยก DNA ออกจากที่สุ่ม แต่เฉพาะในบริเวณตัวเชื่อมต่อ (เชื่อมต่อบริเวณระหว่างนิวคลีโอโซม) ดังนั้นโครมาตินจึงไม่ใช่ lysed แต่มีเพียงการแยกส่วนเท่านั้น ซึ่งเป็นตัวกำหนดลักษณะเฉพาะทางโครงสร้างของการตายของเซลล์
เนื่องจากการทำลายโปรตีนและโครมาตินในเซลล์จึงมีการสร้างชิ้นส่วนต่าง ๆ และแตกหน่อออกมา - ร่างกายที่ตายแล้ว ประกอบด้วยเศษของไซโตพลาสซึม ออร์แกเนล โครมาติน ฯลฯ
ด่าน 4 – เวที การกำจัดร่างกายที่ตายแล้ว (ชิ้นส่วนของเซลล์)
ลิแกนด์จะแสดงออกมาบนพื้นผิวของวัตถุอะพอพโทติก และรับรู้โดยตัวรับฟาโกไซต์ กระบวนการตรวจจับ การดูดซึม และการเผาผลาญชิ้นส่วนของเซลล์ที่ตายแล้วเกิดขึ้นค่อนข้างเร็ว สิ่งนี้จะช่วยหลีกเลี่ยงเนื้อหาของเซลล์ที่ตายแล้วไม่ให้เข้าสู่สิ่งแวดล้อมดังนั้นกระบวนการอักเสบจึงไม่เกิดขึ้นตามที่ระบุไว้ข้างต้น ห้องขังจากไปอย่าง "สงบ" โดยไม่รบกวน "เพื่อนบ้าน" ("การฆ่าตัวตายอย่างเงียบ ๆ")
การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้เป็นสิ่งสำคัญสำหรับหลาย ๆ คน กระบวนการทางสรีรวิทยา . เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์:
รักษากระบวนการ morphogenesis ปกติ– โปรแกรมการตายของเซลล์ในระหว่างการกำเนิดเอ็มบริโอ (การฝัง การสร้างอวัยวะ) และการเปลี่ยนแปลง
รักษาสภาวะสมดุลของเซลล์(รวมถึงการกำจัดเซลล์ที่มีความผิดปกติทางพันธุกรรมและติดเชื้อไวรัส) การตายของเซลล์อธิบายถึงการมีส่วนร่วมทางสรีรวิทยาและความสมดุลของไมโตสในเนื้อเยื่อและอวัยวะที่โตเต็มที่ ตัวอย่างเช่นการตายของเซลล์ในประชากรที่มีการเพิ่มจำนวนและต่ออายุตนเองอย่างแข็งขัน - เซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้, เม็ดเลือดขาวที่โตเต็มที่, เม็ดเลือดแดง การมีส่วนร่วมของฮอร์โมน - การตายของเยื่อบุโพรงมดลูกเมื่อสิ้นสุดรอบประจำเดือน;
การคัดเลือกพันธุ์เซลล์ภายในประชากรตัวอย่างเช่นการก่อตัวของส่วนประกอบเฉพาะของแอนติเจนของระบบภูมิคุ้มกันและการควบคุมการใช้กลไกเอฟเฟกต์ของมัน ด้วยความช่วยเหลือของการตายของเซลล์ โคลนของลิมโฟไซต์ที่ไม่จำเป็นและเป็นอันตรายต่อร่างกาย ( autoaggressive ) จะถูกคัดออก เมื่อไม่นานมานี้ (Griffith T.S., 1997) แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ในการปกป้องพื้นที่ "ที่ได้รับการยกเว้นทางภูมิคุ้มกัน" (สภาพแวดล้อมภายในของดวงตาและอัณฑะ) เมื่อผ่านสิ่งกีดขวางทางจุลพยาธิวิทยาของโซนเหล่านี้ (ซึ่งเกิดขึ้นน้อยมาก) เอฟเฟกต์ T-lymphocytes จะตาย (ดูด้านบน) การกระตุ้นกลไกการตายของพวกมันนั้นมั่นใจได้จากการทำงานร่วมกันของแกนด์ Fas ของเซลล์กั้นกับตัวรับ Fas ของ T lymphocyte ซึ่งจะช่วยป้องกันการพัฒนาของการรุกรานอัตโนมัติ
บทบาทของการตายของเซลล์ ในพยาธิวิทยา และประเภทของโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์บกพร่องแสดงไว้ในรูปแบบแผนภาพ (รูปที่ 15) และตารางที่ 1
แน่นอนว่าความสำคัญของการตายของเซลล์ในพยาธิวิทยานั้นน้อยกว่าการตายของเนื้อร้าย (อาจเป็นเพราะขาดความรู้ดังกล่าว) อย่างไรก็ตามปัญหาในด้านพยาธิวิทยาก็มีลักษณะที่แตกต่างกันเล็กน้อย: ประเมินโดยความรุนแรงของการตายของเซลล์ - รุนแรงขึ้นหรือลดลงในโรคบางชนิด
กระบวนการที่เซลล์สามารถฆ่าตัวเองได้เรียกว่าโปรแกรมการตายของเซลล์ (PCD) กลไกนี้มีหลายสายพันธุ์และมีบทบาทสำคัญในสรีรวิทยาของสิ่งมีชีวิตต่างๆ โดยเฉพาะเซลล์หลายเซลล์ รูปแบบที่พบบ่อยที่สุดและได้รับการศึกษาอย่างดีของ PGC คือการตายของเซลล์
อะพอพโทซิสคืออะไร
การตายของเซลล์เป็นกระบวนการทางสรีรวิทยาที่ควบคุมของการทำลายตนเองของเซลล์โดยมีลักษณะเฉพาะคือการทำลายอย่างค่อยเป็นค่อยไปและการกระจายตัวของเนื้อหาด้วยการก่อตัวของถุงเมมเบรน (ร่างกายอะพอพโทติก) ต่อมาถูกดูดซึมโดย phagocytes กลไกทางพันธุกรรมนี้ทำงานภายใต้อิทธิพลของปัจจัยภายในหรือภายนอกบางอย่าง
ด้วยการเสียชีวิตประเภทนี้ ปริมาณเซลล์จะไม่ขยายเกินเยื่อหุ้มเซลล์และไม่ทำให้เกิดการอักเสบ ความผิดปกติของการตายของเซลล์ทำให้เกิดโรคร้ายแรง เช่น การแบ่งเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้ หรือการเสื่อมสภาพของเนื้อเยื่อ
การตายของเซลล์เป็นเพียงรูปแบบหนึ่งของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ (PCD) ดังนั้นจึงเป็นการเข้าใจผิดที่จะถือเอาแนวคิดเหล่านี้ ประเภทของการทำลายตนเองของเซลล์ที่ทราบยังรวมถึงมหันตภัยไมโทติส การกินอัตโนมัติ และเนื้อร้ายที่ตั้งโปรแกรมไว้ กลไกอื่นๆ ของ PGC ยังไม่ได้รับการศึกษา
สาเหตุของการตายของเซลล์
สาเหตุของกลไกการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้อาจเป็นได้ทั้งกระบวนการทางสรีรวิทยาตามธรรมชาติและการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาที่เกิดจากข้อบกพร่องภายในหรือการสัมผัสกับปัจจัยภายนอกที่ไม่พึงประสงค์
โดยปกติ การตายของเซลล์จะทำให้กระบวนการแบ่งเซลล์สมดุล ควบคุมจำนวนของเซลล์ และส่งเสริมการสร้างเนื้อเยื่อใหม่ ในกรณีนี้ สาเหตุของ PCD คือสัญญาณบางอย่างที่รวมอยู่ในระบบควบคุมสภาวะสมดุล ด้วยความช่วยเหลือของการตายของเซลล์ เซลล์ที่ใช้แล้วทิ้งหรือทำงานเสร็จแล้วจะถูกทำลาย ดังนั้นเนื้อหาที่เพิ่มขึ้นของเม็ดเลือดขาวนิวโทรฟิลและองค์ประกอบอื่น ๆ ของภูมิคุ้มกันของเซลล์หลังจากสิ้นสุดการต่อสู้กับการติดเชื้อจะถูกกำจัดออกไปอย่างแม่นยำเนื่องจากการตายของเซลล์
โปรแกรมการเสียชีวิตเป็นส่วนหนึ่งของวงจรทางสรีรวิทยาของระบบสืบพันธุ์ การตายของเซลล์เกี่ยวข้องกับกระบวนการสร้างไข่และยังมีส่วนทำให้ไข่ตายในกรณีที่ไม่มีการปฏิสนธิ
ตัวอย่างคลาสสิกของการมีส่วนร่วมของการตายของเซลล์ในวงจรชีวิตของระบบพืชคือใบไม้ร่วงในฤดูใบไม้ร่วง คำนี้มาจากคำภาษากรีก apoptosis ซึ่งแปลตามตัวอักษรว่า "ล้มลง"
การตายของเซลล์มีบทบาทสำคัญในการกำเนิดเอ็มบริโอและการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ เมื่อเนื้อเยื่อในร่างกายถูกแทนที่และอวัยวะบางส่วนฝ่อ ตัวอย่างคือการหายไปของเยื่อหุ้มระหว่างนิ้วเท้าของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมบางชนิด หรือการตายของหางระหว่างการเปลี่ยนแปลงของกบ
การตายของเซลล์สามารถถูกกระตุ้นได้โดยการสะสมของการเปลี่ยนแปลงที่บกพร่องในเซลล์อันเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ การแก่ชรา หรือข้อผิดพลาดแบบไมโทติส สาเหตุของ PCD อาจเป็นสภาพแวดล้อมที่ไม่เอื้ออำนวย (ขาดส่วนประกอบทางโภชนาการ การขาดออกซิเจน) และอิทธิพลภายนอกทางพยาธิวิทยาที่เกิดจากไวรัส แบคทีเรีย สารพิษ ฯลฯ นอกจากนี้ หากผลเสียหายรุนแรงเกินไป เซลล์ก็จะไม่มีเวลาในการพกพา ออกจากกลไกการตายของเซลล์และเสียชีวิตอันเป็นผลมาจากการพัฒนากระบวนการทางพยาธิวิทยา - เนื้อร้าย
การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาและโครงสร้างและชีวเคมีในเซลล์ระหว่างการตายของเซลล์
กระบวนการอะพอพโทซิสมีลักษณะเฉพาะโดยการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาชุดหนึ่งซึ่งสามารถสังเกตได้ในการเตรียมเนื้อเยื่อ ในหลอดทดลอง โดยใช้กล้องจุลทรรศน์
ลักษณะสัญญาณหลักของการตายของเซลล์ ได้แก่:
- การปรับโครงสร้างของโครงร่างโครงกระดูกใหม่
- การบดอัดเนื้อหาของเซลล์
- การควบแน่นของโครมาติน
- การกระจายตัวของแกนกลาง
- การลดปริมาณเซลล์
- การย่นของรูปร่างของเมมเบรน
- การก่อตัวของถุงบนพื้นผิวเซลล์
- การทำลายออร์แกเนลล์
ในสัตว์ กระบวนการเหล่านี้ไปสิ้นสุดที่การก่อตัวของอะพอพโทไซต์ ซึ่งสามารถดูดซึมได้ทั้งจากแมคโครฟาจและเซลล์เนื้อเยื่อข้างเคียง ในพืชการก่อตัวของร่างกายที่ตายแล้วจะไม่เกิดขึ้นและหลังจากการย่อยสลายของโปรโตพลาสต์โครงกระดูกในรูปแบบของผนังเซลล์จะถูกเก็บรักษาไว้
นอกจากการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาแล้ว อะพอพโทซิสยังมาพร้อมกับการจัดเรียงใหม่ในระดับโมเลกุลอีกจำนวนหนึ่ง มีกิจกรรมไลเปสและนิวคลีเอสเพิ่มขึ้นซึ่งทำให้เกิดการแตกตัวของโครมาตินและโปรตีนหลายชนิด เนื้อหาของแคมป์เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วโครงสร้างของเยื่อหุ้มเซลล์เปลี่ยนไป ในเซลล์พืชจะสังเกตการก่อตัวของแวคิวโอลขนาดยักษ์
อะพอพโทซิสแตกต่างจากเนื้อร้ายอย่างไร
ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างการตายของเซลล์และเนื้อร้ายคือสาเหตุของความเสื่อมของเซลล์ ในกรณีแรก แหล่งที่มาของการทำลายล้างคือเครื่องมือระดับโมเลกุลของเซลล์ ซึ่งทำงานภายใต้การควบคุมอย่างเข้มงวดและต้องใช้พลังงาน ATP ด้วยการตายของเนื้อร้ายการหยุดกิจกรรมที่สำคัญจะเกิดขึ้นเนื่องจากอิทธิพลที่สร้างความเสียหายจากภายนอก
การตายของเซลล์เป็นกระบวนการทางสรีรวิทยาตามธรรมชาติที่ออกแบบมาเพื่อไม่ให้เป็นอันตรายต่อเซลล์ที่อยู่รอบๆ เนื้อร้ายเป็นปรากฏการณ์ทางพยาธิวิทยาที่ไม่สามารถควบคุมได้ซึ่งเกิดขึ้นอันเป็นผลมาจากการบาดเจ็บสาหัส ดังนั้นจึงไม่น่าแปลกใจที่กลไก สัณฐานวิทยา และผลที่ตามมาของการตายของเซลล์และเนื้อร้ายนั้นตรงกันข้ามกันมาก อย่างไรก็ตาม ก็มีคุณสมบัติทั่วไปเช่นกัน
ในกรณีที่เกิดความเสียหาย เซลล์จะกระตุ้นกลไกการตายของโปรแกรม รวมถึงเพื่อป้องกันการพัฒนาของเนื้อตาย อย่างไรก็ตาม การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่ามีเนื้อร้ายอีกรูปแบบหนึ่งที่ไม่ใช่ทางพยาธิวิทยา ซึ่งได้รับการจัดประเภทเป็น PCC เช่นกัน
ความสำคัญทางชีวภาพของการตายของเซลล์
แม้ว่าการตายของเซลล์จะนำไปสู่การตายของเซลล์ แต่บทบาทของมันในการรักษาการทำงานปกติของสิ่งมีชีวิตทั้งหมดนั้นยิ่งใหญ่มาก ด้วยกลไก PGC ทำให้มีการทำงานทางสรีรวิทยาดังต่อไปนี้:
- รักษาสมดุลระหว่างการเพิ่มจำนวนเซลล์และความตาย
- การต่ออายุเนื้อเยื่อและอวัยวะ
- กำจัดเซลล์ที่ชำรุดและ "เก่า"
- ป้องกันการพัฒนาของเนื้อร้ายที่ทำให้เกิดโรค;
- การเปลี่ยนแปลงของเนื้อเยื่อและอวัยวะระหว่างเอ็มบริโอและการสร้างเซลล์ต้นกำเนิด
- การลบองค์ประกอบที่ไม่จำเป็นซึ่งทำหน้าที่ได้สำเร็จ
- การกำจัดเซลล์ที่ไม่พึงประสงค์หรือเป็นอันตรายต่อร่างกาย (กลายพันธุ์ เนื้องอก ติดเชื้อไวรัส)
- ป้องกันการพัฒนาของการติดเชื้อ
ดังนั้นการตายของเซลล์จึงเป็นวิธีหนึ่งในการรักษาสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อเซลล์
ขั้นตอนของการตายของเซลล์
สิ่งที่เกิดขึ้นกับเซลล์ระหว่างการตายของเซลล์เป็นผลมาจากปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนของโมเลกุลระหว่างเอนไซม์ต่างๆ ปฏิกิริยาเกิดขึ้นเป็นน้ำตกเมื่อโปรตีนบางชนิดกระตุ้นโปรตีนอื่น ๆ ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดการพัฒนาสถานการณ์การเสียชีวิตอย่างค่อยเป็นค่อยไป กระบวนการนี้สามารถแบ่งออกเป็นหลายขั้นตอน:
- การเหนี่ยวนำ
- การกระตุ้นโปรตีนโปรอะพอพโทติค
- การเปิดใช้งานแคสเปส
- การทำลายและการปรับโครงสร้างออร์แกเนลล์ของเซลล์
- การก่อตัวของอะพอพโทไซต์
- การเตรียมชิ้นส่วนของเซลล์เพื่อทำลายเซลล์
การสังเคราะห์ส่วนประกอบทั้งหมดที่จำเป็นสำหรับการเปิดตัว การดำเนินการ และการควบคุมแต่ละขั้นตอนนั้นถูกกำหนดโดยพันธุกรรม ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมการตายของเซลล์จึงเรียกว่าการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ การเปิดใช้งานกระบวนการนี้อยู่ภายใต้การควบคุมอย่างเข้มงวดของระบบการกำกับดูแล รวมถึงสารยับยั้ง PGC ต่างๆ
กลไกทางโมเลกุลของการตายของเซลล์
การพัฒนาของการตายของเซลล์ถูกกำหนดโดยการกระทำร่วมกันของระบบโมเลกุลสองระบบ: อุปนัยและเอฟเฟกต์ บล็อกแรกมีหน้าที่ควบคุมการปล่อย ZGK ประกอบด้วยสิ่งที่เรียกว่าตัวรับความตาย โปรตีเอส Cys-Asp (แคสเปส) ส่วนประกอบของไมโตคอนเดรียจำนวนหนึ่ง และโปรตีนโปรโตพโทติค องค์ประกอบทั้งหมดของเฟสการเหนี่ยวนำสามารถแบ่งออกเป็นทริกเกอร์ (มีส่วนร่วมในการเหนี่ยวนำ) และโมดูเลเตอร์ ซึ่งรับประกันการส่งสัญญาณการตาย
ระบบเอฟเฟกต์ประกอบด้วยเครื่องมือระดับโมเลกุลที่รับประกันการย่อยสลายและการปรับโครงสร้างของส่วนประกอบของเซลล์ การเปลี่ยนแปลงระหว่างระยะที่หนึ่งและระยะที่สองเกิดขึ้นที่ขั้นตอนของน้ำตกโปรตีโอไลติกแคสเปส เป็นเพราะส่วนประกอบของเอฟเฟกต์บล็อกที่ทำให้เซลล์ตายระหว่างการตายของเซลล์
ปัจจัยการตายของเซลล์
การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างสัณฐานวิทยาและชีวเคมีในระหว่างการตายของเซลล์นั้นดำเนินการโดยชุดเครื่องมือเฉพาะทางเซลล์บางชุดซึ่งสิ่งที่สำคัญที่สุดคือแคสเปสนิวคลีเอสและตัวดัดแปลงเมมเบรน
แคสเปสเป็นกลุ่มของเอนไซม์ที่ตัดพันธะเปปไทด์ที่สารตกค้างของแอสพาราจีน โดยแยกโปรตีนออกเป็นเปปไทด์ขนาดใหญ่ ก่อนที่จะเริ่มมีการตายของเซลล์ พวกมันจะอยู่ในเซลล์ในสถานะไม่ได้ใช้งานเนื่องจากมีสารยับยั้ง เป้าหมายหลักของแคสเปสคือโปรตีนนิวเคลียร์
นิวเคลียสมีหน้าที่ในการตัดโมเลกุลดีเอ็นเอ สิ่งสำคัญอย่างยิ่งในการพัฒนาของการตายของเซลล์คือ CAD เอนโดนิวคลีเอสที่ทำงานอยู่ ซึ่งแบ่งส่วนของโครมาตินในบริเวณของลำดับตัวเชื่อมต่อ เป็นผลให้เกิดชิ้นส่วนนิวคลีโอไทด์ยาว 120-180 คู่ การกระทำที่ซับซ้อนของโปรตีโอไลติกแคสเปสและนิวคลีเอสนำไปสู่การเสียรูปและการกระจายตัวของนิวเคลียร์
ตัวดัดแปลงเยื่อหุ้มเซลล์ - ขัดขวางความไม่สมดุลของชั้นบิลิพิด และทำให้กลายเป็นเป้าหมายสำหรับเซลล์ฟาโกไซติก
บทบาทสำคัญในการพัฒนาการตายของเซลล์เป็นของแคสเปสซึ่งจะค่อยๆกระตุ้นกลไกการย่อยสลายและการปรับโครงสร้างทางสัณฐานวิทยาที่ตามมาทั้งหมด
บทบาทของแคสเปสต่อการตายของเซลล์
ตระกูลแคสเปสประกอบด้วยโปรตีน 14 ชนิด บางส่วนไม่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ และส่วนที่เหลือแบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม: ผู้ริเริ่ม (2, 8, 9, 10, 12) และเอฟเฟกต์ (3, 6 และ 7) ซึ่งเรียกอีกอย่างว่าแคสเปสระดับที่สอง โปรตีนเหล่านี้ทั้งหมดถูกสังเคราะห์เป็นสารตั้งต้น - โปรแคสเปสซึ่งกระตุ้นโดยความแตกแยกของโปรตีโอไลติกซึ่งเป็นสาระสำคัญคือการแยกโดเมนของเทอร์มินัล N และการแบ่งโมเลกุลที่เหลือออกเป็นสองส่วนต่อมาสัมพันธ์กับไดเมอร์และเตตระเมอร์
แคสเปสของตัวเริ่มต้นมีความจำเป็นสำหรับการกระตุ้นการทำงานของกลุ่มเอฟเฟกเตอร์ ซึ่งแสดงฤทธิ์ของโปรตีโอไลติกที่ต้านโปรตีนของเซลล์ที่สำคัญหลายชนิด พื้นผิวของแคสเปสชั้นสองประกอบด้วย:
- เอนไซม์ซ่อมแซมดีเอ็นเอ
- สารยับยั้งโปรตีน p-53;
- โพลี (ADP-ribose) โพลีเมอเรส;
- สารยับยั้ง DNase DFF (การทำลายโปรตีนนี้นำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของ CAD endonuclease) เป็นต้น
จำนวนเป้าหมายทั้งหมดของเอฟเฟกเตอร์แคสเปสประกอบด้วยโปรตีนมากกว่า 60 ชนิด
การยับยั้งการตายของเซลล์ยังคงเป็นไปได้ในขั้นตอนของการกระตุ้นโปรแคสเปสของตัวริเริ่ม เมื่อเอฟเฟกเตอร์แคสเปสเกิดขึ้น กระบวนการนี้จะไม่สามารถย้อนกลับได้
เส้นทางของการกระตุ้นการตายของเซลล์
การส่งสัญญาณเพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์สามารถทำได้สองวิธี: ตัวรับ (หรือภายนอก) และไมโตคอนเดรีย ในกรณีแรก กระบวนการนี้ถูกกระตุ้นผ่านตัวรับความตายจำเพาะที่รับรู้สัญญาณภายนอก ซึ่งเป็นโปรตีนของตระกูล TNF หรือลิแกนด์ Fas ที่อยู่บนพื้นผิวของทีเซลล์นักฆ่า
ตัวรับประกอบด้วย 2 โดเมนการทำงาน: โดเมนเมมเบรน (มีไว้สำหรับสื่อสารกับลิแกนด์) และ "โดเมนความตาย" ที่อยู่ภายในเซลล์ซึ่งทำให้เกิดการตายของเซลล์ กลไกของวิถีทางของตัวรับขึ้นอยู่กับการก่อตัวของคอมเพล็กซ์ DISC ซึ่งกระตุ้นแคสเปสของตัวเริ่มต้น 8 หรือ 10
การประกอบเริ่มต้นด้วยอันตรกิริยาของโดเมนมรณะกับโปรตีนตัวปรับต่อภายในเซลล์ ซึ่งในทางกลับกันจะจับตัวเริ่มต้นโปรแคสเปส เนื่องจากเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มที่ซับซ้อน ส่วนหลังจะถูกแปลงเป็นแคสเปสที่มีการใช้งานตามหน้าที่และกระตุ้นให้เกิดน้ำตกอะพอพโทติกเพิ่มเติม
กลไกของทางเดินภายในนั้นขึ้นอยู่กับการกระตุ้นการทำงานของโปรตีโอไลติกโดยโปรตีนไมโตคอนเดรียชนิดพิเศษซึ่งการปลดปล่อยจะถูกควบคุมโดยสัญญาณภายในเซลล์ ทางออกของส่วนประกอบออร์แกเนลล์เกิดขึ้นจากการก่อตัวของรูขุมขนขนาดใหญ่
บทบาทพิเศษในการเปิดตัวเป็นของไซโตโครม c เมื่ออยู่ในไซโตพลาสซึม ส่วนประกอบของห่วงโซ่การขนส่งทางไฟฟ้านี้จะจับกับโปรตีน Apaf1 (ปัจจัยอะพอพโทซิสที่กระตุ้นการทำงานของโปรตีเอส) ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของโปรตีนอย่างหลัง จากนั้น Apaf1 จะจับตัวริเริ่ม procaspases 9 ซึ่งกระตุ้นการตายของเซลล์ผ่านกลไกแบบเรียงซ้อน
ทางเดินภายในถูกควบคุมโดยโปรตีนกลุ่มพิเศษในตระกูล Bcl12 ซึ่งควบคุมการปลดปล่อยส่วนประกอบระหว่างเมมเบรนของไมโตคอนเดรียเข้าสู่ไซโตพลาสซึม ตระกูลนี้มีทั้งโปรตีนโปรอะพอพโทติคและแอนตี้อะพอพโทติค ซึ่งความสมดุลระหว่างโปรตีนนี้จะเป็นตัวกำหนดว่ากระบวนการจะเริ่มขึ้นหรือไม่
ปัจจัยอันทรงพลังประการหนึ่งที่กระตุ้นการตายของเซลล์ผ่านกลไกไมโตคอนเดรียคือชนิดของออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา ตัวกระตุ้นที่สำคัญอีกประการหนึ่งคือโปรตีน p53 ซึ่งกระตุ้นการทำงานของไมโตคอนเดรียเมื่อมีความเสียหายของ DNA
บางครั้งการกระตุ้นการตายของเซลล์จะรวมสองวิธีในคราวเดียว: ทั้งภายนอกและภายใน หลังมักจะทำหน้าที่ในการปรับปรุงการเปิดใช้งานตัวรับ