Sv yozuvi bo'lgan planshetlar. Xitoy Viagrasiga o'xshash planshetlar. Foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar
![Sv yozuvi bo'lgan planshetlar. Xitoy Viagrasiga o'xshash planshetlar. Foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar](https://i2.wp.com/medi.ru/uploaded/332/c02cc1798a3bd7f278c57913f1b65.gif)
Catad_pgroup OIVga qarshi antiviral
Tivicay - foydalanish bo'yicha rasmiy ko'rsatmalar
Ro'yxatga olish raqami:
LP 002536 - 210617
Savdo nomi:
Tivicay ® / Tivicay ®
Xalqaro nodavlat nomi:
dolutegravir / dolutegravir.
Dozalash shakli:
plyonka bilan qoplangan planshetlar.
TARKIBI
Har bir planshet o'z ichiga oladi:
Komponent |
Miqdori (mg) |
Planshet yadrosi |
|
Faol modda |
|
Dolutegravir natriy (dolutegravir nuqtai nazaridan) |
|
Yordamchi moddalar |
|
Mannitol |
|
Mikrokristalin tsellyuloza |
|
Povidon-K29/32 |
|
Natriy karboksimetil kraxmal |
|
Natriy stearil fumarat |
|
Planshetning asosiy og'irligi |
|
Kino korpusi |
|
Opadry II sariq |
|
Planshetning nominal og'irligi |
|
Opadray II sariqning tarkibi |
|
Komponentlarning nomi |
Miqdori (%w/w) |
Gidrolizlangan polivinil spirti |
|
Titan dioksidi |
|
Makrogol/polietilen glikol |
|
Temir oksidi sariq rangli bo'yoq |
TAVSIF
Bir tomonida “SV 572”, ikkinchi tomonida “50” yozuvi o‘yilgan, dumaloq, ikki qavariq, sariq rangli planshetlar.
FARMAKOTERAPEVTIK GURUH
Antiviral (OIV) agenti.
CodeATX: J05AX12.
FARMAKOLOGIK XUSUSIYATLARI
Farmakodinamikasi
Harakat mexanizmi
Dolutegravir OIVning replikatsiya sikli uchun zarur bo‘lgan retrovirus deoksiribonuklein kislotasi (DNK) integratsiyasi jarayonida integraza faol joyiga bog‘lanib, zanjir o‘tkazish bosqichini bloklash orqali OIV integrazasini inhibe qiladi. Tozalangan OIV-1 integrazi va oldindan ishlov berilgan DNK substratidan foydalangan holda biokimyoviy zanjirlarni uzatish tahlillari IC50 2,7 nM va 12,6 nM qiymatlarini berdi. In vitro dolutegravir yovvoyi tipdagi DNK integraza kompleksining faol joyidan sekin ajraladi (t1/2 71 soat).
Farmakodinamik ta'sir
Dolutegravir monoterapiyasini (ING111521) olgan OIV-1 bilan kasallangan bemorlarda optimal dozani aniqlash boʻyicha oʻtkazilgan randomizatsiyalangan tadqiqotda tez va dozaga bogʻliq antiviral taʼsirlar kuzatildi, bunda 11-kunida OIV-1 RNKning boshlangʻich darajasi bilan solishtirganda oʻrtacha pasayish kuzatildi. Kuniga bir marta buyurilganda mos ravishda 2 mg, 10 mg va 50 mg dolutegravir uchun 1,5, 2,0 va 2,5 log10. Ushbu antiviral javob 50 mg dolutegravirni qabul qilgan bemorlar guruhida oxirgi dozadan keyin 3-4 kun davomida saqlanib qoldi.
Hujayra madaniyatida virusga qarshi faollik
OIV-1 shtammi Bal yoki OIV-1 NL432 shtammi bilan kasallangan periferik qon mononuklear hujayralarida (PBMCs) dolutegravir uchun 0,51 nM va 0,53 nM IC50 olingan. mos ravishda. OIV-1 shtammi 1MB bilan zararlangan MT-4 hujayralarida 0,71 va 2,1 nM IC50 lar olingan va 4 yoki 5 kun davomida dolutegravir bilan inkubatsiya qilingan.
13 ta klinik jihatdan ajralib turadigan B kichik tipdagi izolyatlardan olingan integraz kodlash hududi yordamida virusli integraza sezgirligini tahlil qilishda dolutegravir laboratoriya shtammlariga nisbatan o'xshash virusga qarshi faollikni ko'rsatdi, o'rtacha IC50 0,52 nM. OIV-1 ning 24 ta klinik izolyatidan [M guruhi (A, B.C, D, E, F va G kichik tiplari) va O guruhi], shuningdek, OIV-2 ning 3 ta klinik izolatlaridan tashkil topgan paneldagi PBMCs tahlilida, Geometrik o'rtacha IC50 0,20 nM va IC50 qiymatlari OIV-1 uchun 0,02 dan 2,14 nM gacha, OIV-2 izolyatsiyalari uchun esa IC50 geometrik o'rtacha 0,18 nM edi. va IC50 qiymatlari 0,09 dan 0,61 nM gacha.
Boshqa antiviral preparatlar bilan birgalikda antiviral faollik
OIVga qarshi tipik antiviral faollikka ega bo'lgan dorilarning hech biri dolutegravirga antagonizm ko'rsatmadi. in vitro Baholash bosqichma-bosqich tanlangan stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir va raltegravir bilan birgalikda o'tkazildi). Bundan tashqari, OIVga (ribavirin) qarshi tipik faolligi bo'lmagan antiviral preparatlar dolutegravirning faolligiga aniq ta'sir ko'rsatmadi.
Ta'sir qilish
qon zardobi va inson zardobidagi oqsillar
Tadqiqot ichida vitro 100% odam zardobida (ekstrapolyatsiya yo'li bilan) dolutegravirning IC50 darajasida 75 marta o'zgarishini (CI) tasdiqladi va PBMCda protein bilan sozlangan IC90 (PA-IC90) 64 ng/ml ni tashkil etdi.
Ilgari imtegraza ingibitorlarini (InI) qabul qilmagan bemorlarda 50 mg bir martalik dozadan keyin dolutegravirning minimal kontsentratsiyasi 1,20 mkg/ml ni tashkil etdi, bu belgilangan PA-IC90 dan 9 baravar yuqori.
Barqarorlikichida vitro
Yovvoyi turdagi OIV-1 izolatsiyasi: IIIB shtammining 112 kunlik o‘tishi davomida dolutegravirga yuqori qarshilikka ega viruslar aniqlanmadi. o'tish paytida olingan chidamli viruslar guruhlarida maksimal 4,1 barobar o'zgarish kuzatildi Bilan integraz genining konservativ pozitsiyalarida SI53Y va S153F almashtirishlari. Yovvoyi tipdagi OIV-1 HL432 shtammini dolutegravir ishtirokida o'tishi 56-kuni 92Q (CI = 3,1 subkulturali virus guruhi) va G193B (CI = 3,2 bo'lgan subkulturali virus guruhi) almashtirishlarini tanlashga olib keldi. Dolutegravir ishtirokida BC va A/G yovvoyi tipdagi viruslarning qoʻshimcha oʻtishi R263K ni tanlashga olib keldi. Gl 18R va S153T.
Chidamli shtammlarga qarshi antiviral faollik: teskari transkriptaza ingibitorlariga (RTI) va proteaza ingibitorlariga (AI) chidamli shtammlar: Aolutegravir 2 ta nukleozid bo‘lmagan (NN)-RTIga chidamli, 3 ta nukleozid (N)-RTIga chidamli va 2 ta PIga chidamli mutant klonlarga nisbatan teng faollik ko‘rsatdi. Yovvoyi shtammi bilan solishtirganda OIV-1 (1 uch va 6 marta qarshilik bilan 1).
InI ga chidamli OIV-1 shtammlari: InI ga chidamli 60 ta mutant OIV-1 izolatlari (28 tasi bitta almashtirish va 32 tasi 2 yoki undan ortiq almashtirish bilan) yovvoyi tipdagi BL432 virusidan saytga yoʻnaltirilgan mutagenez yoʻli bilan olingan. Dolutegravir CI bilan OIVga qarshi antiviral faollikni (sezuvchanlik) ko'rsatdi< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.
InI ga chidamli OIV-2 shtammlari: Viruslar raltegravirni qabul qilgan va virusologik davolash muvaffaqiyatsizlikka uchragan OIV-2 bilan kasallangan bemorlardan ajratilgan OIV-2 izolatlarining saytga yo‘naltirilgan mutagenezi yo‘li bilan olingan. Umuman olganda, OIV-2 ning CI'lari xuddi shunday mutatsiyalar to'plami bilan kuzatilgan OIV-1 ga o'xshash edi. Dolutegravirning CI darajasi edi< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.
Virusli davolash muvaffaqiyatsiz bo'lgan bemorlarning klinik izolatsiyasiraltegravir: Raltegravirga genotipik va fenotipik qarshilikka ega 30 ta klinik izolat (oʻrtacha CI >81) Monogram Biosciences PlienoSense yordamida tahlil qilish yoʻli bilan olutegravirga (oʻrtacha CI 1,5) sezuvchanlik uchun sinovdan oʻtkazildi. 140S-I-Q148II pozitsiyalarida almashtirilgan izolatlar uchun dolutegravirning median CI 3,75: G140S + Q148R - 13,3: T97A + Y143R - 1,05 va 15511 - 1,37 ni tashkil etdi. Raltegravir bilan davolangan bemorlardan olingan 705 ta raltegravirga chidamli izolyatsiya Monogram Biosciences PhenoSense tahlili orqali dolutegravirga sezuvchanlik uchun tahlil qilindi. Dolutegravir CI ni ko'rsatdi<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 InI qarshiligi bilan 10 barobardan ortiq o'zgarish kuzatildi.
Barqarorlik in vivo: InI qabul qilmagan bemorlar
Kuniga bir marta 50 mg dolutegravir (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE va FLAMINGO) bilan davolanmagan bemorlarda InI qarshiligi yoki terapiyaning asosiy asosi bo'lgan nukleozid teskari transkriptaza inhibitörlerine (NRTI) davolash bilan bog'liq qarshilik mutatsiyalari kuzatilmadi. tadqiqotlar). Dolutegravirni qabul qilmagan bemorlarni (delutegravir guruhidagi n = 354) SAILINGy tadqiqotida 48-haftada dolutegravirni qabul qilgan 17 virusli bemorning 4 tasida integraza almashinuvi kuzatilgan. 4 bemordan 2 nafarida integraz genida R263K o‘rnini bosish, maksimal FC 1,93 bo‘lgan, 1 bemorda V151V/I polimorfik integraza o‘rnini bosish, maksimal FC 0,92 va 1 bemorda integraza mutatsiyalari oldindan mavjud bo‘lgan va taxmin qilingan. ilgari InI olgan yoki InIga chidamli virus bilan kasallangan.
Barqarorlik in vivo: INI ga chidamliligi bo'lgan bemorlarVIKING-3 sinovi InI qarshiligi mavjud bo'lgan bemorlarda dolutegravirni (plyus optimallashtirilgan fon terapiyasi) tekshirdi. 24-haftaga kelib, 183 bemordan 36 tasida protokol bilan aniqlangan virusologik etishmovchilik (PDVF) bor edi. Ulardan 32 nafar bemorda tahlil qilish uchun boshlang'ich va PDVF qarshiligi bo'yicha juftlashtirilgan ma'lumotlar mavjud edi. va 17/32 (53%) davolash bilan bog'liq mutatsiyalarga ega bo'lib, quyidagi davolash bilan bog'liq mutatsiyalar yoki mutatsiyalarning kombinatsiyasi kuzatildi: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K /A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=l), Q148H/K/R (n = 4). N155II (n=1) va E157E/Q (n=1). Davolash bilan bog'liq virusli mutatsiyalar bo'lgan 17 bemorning 14 tasida C 148 mutatsiyasining boshlang'ich bosqichida yoki anamnezda bo'lgan. Boshqa 5 bemorda 24 va 48 haftalar oralig'ida PDVF bo'lgan va bu 5 bemordan 2 tasida davolash natijasida paydo bo'lgan mutatsiyalar mavjud edi. Davolash natijasida paydo bo'lgan mutatsiyalar yoki mutatsiyalarning kombinatsiyasi L74I (n = 1), M55H (n = 2) edi.
VIKING-4 tadqiqotida skrining orqali aniqlangan InI ga birlamchi genotipik qarshilikka ega 30 bemorda dolutegravir (plyus optimallashtirilgan fon terapiyasi) tekshirildi. Davolash paytida paydo bo'lgan mutatsiyalar VIKING-3 tadqiqotida kuzatilganlarga mos keldi.
Elektrokardiogramma (EKG) ko'rsatkichlariga ta'siriRandomize qilingan, krossoverli, platsebo-nazorat qilinadigan klinik tadkikotda 42 sog'lom ko'ngilli platsebo, dolutegravir 250 mg suspenziya (barqaror holatda kuniga bir marta 50 mg dan taxminan 3 baravar ko'p) va moksifloksatsin (400 mg, faol nazorat) ning bir dozasini oldi. ) tasodifiy tasodifiy usulda. Dolutegravir dozadan keyin 24 soat ichida tuzatilgan intervalning (QTc) uzayishiga olib kelmadi. Asosiy EKG o'lchovlari va platsebo uchun moslashtirilgandan so'ng, Frederik formulasi (QTcF) bo'yicha tuzatishga asoslangan QTc ning maksimal o'rtacha o'zgarishi 1,99 ms ni tashkil etdi (1 tomonlama 95% ishonch oralig'ining yuqori chegarasi, 4,53 msn).
Buyrak faoliyatiga ta'siri
Dolutegravirning sarum kreatinin klirensiga (CC), yogxsol bilan sinovda hujayra filtrlash tezligiga (GFR) va para-aminogipiurat bilan testda samarali buyrak plazmasi oqimiga (ERF) ta'siri ochiq yorliqli, randomizatsiyalangan, platseboda baholandi. - 37 nafar sog'lom ko'ngilli ishtirok etgan 3 guruhda nazorat ostidagi tadqiqot, ular kuniga bir marta 50 mg dolutegravir (n = 12), 50 mg - kuniga 2 marta (n = 13) yoki kuniga 1 marta (n = 12) platsebo qabul qilgan 14 yoshda. kunlar. Davolanishning birinchi haftasida dolutegravir bilan kreatinin klirensining o‘rtacha pasayishi kuzatildi, bu klinik tadkikotlarda kuzatilgan pasayish bilan mos keladi. Dolutegravir ikkala dozada ham qabul qilinganda GFR yoki EPPga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan, bu ma'lumotlar tadqiqot tomonidan tasdiqlangan. ichida vitro, Bu shuni ko'rsatadiki, klinik tadqiqotlarda kuzatilgan kreatininning kichik o'sishi buyrak proksimal kanalchalarida organik kation tashuvchining (OCT2) patologik bo'lmagan inhibisyonu tufayli yuzaga keladi, bu esa kreatininning quvurli sekretsiyasini keltirib chiqaradi.
Farmakokinetika
Sog'lom ko'ngillilar va OIV bilan kasallangan bemorlarda dolutegravirning farmakokinetikasi bir xil. Dolutegravir farmakokinetikasining o‘zgaruvchanligi pastdan o‘rtachagacha bo‘lgan. Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi 1-bosqich tadqiqotlarida kontsentratsiya-vaqt egri chizig'i (AUC) va maksimal kontsentratsiya (Cmax) ostidagi maydon uchun ishtirokchilar o'rtasidagi o'zgarish koeffitsienti (CV) 20 dan 40% gacha o'zgardi va kontsentratsiya oxirida dozalash oralig'i ( C max) - 30 dan 65% gacha. Dolutegravir farmakokinetikasining sub'ektlararo o'zgaruvchanligi OIV bilan kasallangan bemorlarda sog'lom ko'ngillilarga qaraganda ko'proq edi. Farmakokinetikada individual o'zgaruvchanlik individual o'zgaruvchanlikdan past edi.
So‘rish
Dolutegravir og'iz orqali qabul qilingandan keyin tez so'riladi, tabletka shaklida dozani qabul qilgandan keyin maksimal konsentratsiyaga (Tmax) erishish uchun o'rtacha vaqt 2-3 soatni tashkil qiladi. Dolutegravir farmakokinetikasining chiziqliligi dozaga va doriga bog'liq. Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, dolutegravir tabletkalari odatda chiziqli bo'lmagan farmakokinetikaga ega bo'lib, plazma ta'sirining dozaga bog'liq o'sishi 2 dan 100 mg gacha, ammo dolutegravirning dozaga mutanosib ravishda 25 mg dan 50 mg gacha ortishi kuzatiladi.
Dolutegravirni ovqat bilan yoki ovqatsiz qabul qilish mumkin. Oziq-ovqat dolutegravirning so'rilish darajasini oshiradi va tezligini pasaytiradi. Dolutegravirning bio-mavjudligi dietaga bog'liq: past, o'rtacha va yuqori yog'li ovqat iste'mol qilganda, dolutegravirning AUQ 0-∞) 33%, 41% va 66% ga, Cmax 46%, 52% va 67% ga oshdi, Tmax och qoringa qabul qilinganda 2 soatga nisbatan mos ravishda 3, 4 va 5 soatgacha uzaytirildi. Ushbu o'sishlar klinik jihatdan ahamiyatli emas. Dolutegravirning mutlaq bio-mavjudligi aniqlanmagan.
Tarqatish
Qabul qilingan ma'lumotlarga ko'ra ichida vitro, dolutegravir inson plazmasi oqsillari bilan yuqori darajada bog'lanadi (99,3% bir xil). Ko'rinadigan tarqalish hajmi (suspenziya shaklida og'iz orqali yuborilgandan keyin, Vd / F) taxminan 12,5 l ni tashkil qiladi. Dolutegravirning plazma oqsillari bilan bog'lanishi kontsentratsiyaga bog'liq emas. Qon va plazmadagi radioaktiv etiketli preparatning umumiy kontsentratsiyasining nisbati 0,441-0,535 ni tashkil etdi, bu radioaktiv ishlov berilgan preparatning qonning hujayrali komponentlari bilan minimal bog'lanishini ko'rsatadi. Plazmadagi dolutegravirning erkin ulushi sog'lom ko'ngillilarda taxminan 0,2-1,1% ni, o'rtacha jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda taxminan 0,4-0,5%, buyrak etishmovchiligi og'ir bo'lgan bemorlarda 0,8-1,0% va OIV bilan kasallangan bemorlarda 0,5% ni tashkil qiladi. 1.
Dolutegravir miya omurilik suyuqligiga (BOS) kirib boradi. 16 hafta davomida dolutegravir va abakavir/lamivudin II ni qabul qilmagan 12 nafar bemorda o‘rtacha dolutegravir CSF kontsentratsiyasi 2-haftada 15,4 ng/ml va 16-haftada 12,6 ng/ml ni tashkil etdi, bu diapazon 3,7 dan 23,2 ng gacha bo‘lgan. /ml (taqqoslash mumkin
bog'langan plazma kontsentratsiyasi). BOSdagi dolutegravir kontsentratsiyasining plazma kontsentratsiyasiga nisbati 0,11 dan 2,04% gacha bo'lgan. Dolugegravirning CSF kontsentratsiyasi IC50 dan oshib ketdi, bu 2 haftalik terapiyadan so'ng 2,2 log hujayralar va 16 haftalik terapiyadan keyin 3,4 log hujayralarining boshlang'ich darajasidan CSF OIV-1 RNK kontsentratsiyasining o'rtacha qisqarishini tasdiqlaydi. (Farmakodinamika bo'limiga qarang).
Delutegravir erkak va ayol jinsiy organlarida uchraydi. Servikovaginal suyuqlik, bachadon bo'yni va vaginal to'qimalarda AUC muvozanat holatida plazmadagi AUCning 6-10% ni tashkil etdi. Seminal suyuqlikda AUC 7%, rektal to'qimalarda esa muvozanat konsentratsiyasida qon plazmasidagi 17% ni tashkil etdi.
Metabolizm
Dolutegravir asosan uridin difosfat glyukoronosiltransferaza UDP-GT1A1 tomonidan CYP3A izoenzimining kichik komponenti bilan metabollanadi (odam massasi balansini o'rganishda kiritilgan umumiy dozaning 9,7%). Dolutegravir qon plazmasida aylanib yuradigan asosiy birikma bo'lib, o'zgarmagan holda, bir kechada ozgina chiqariladi (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).
Olib tashlash
Dolugegravirning yarimparchalanish davri taxminan 14 soatni tashkil qiladi va aniq klirensi (CL/F) 0,56 l/soatni tashkil qiladi.
Maxsus bemorlar guruhlari
Bolalar
Ilgari antiretrovirus davo olgan 12 yoshdan 18 yoshgacha bo‘lgan 23 nafar OIV-1 bilan kasallangan bolalar va o‘smirlar ishtirokida o‘tkazilgan pediatrik tadqiqotda dolutegravirning farmakokinetikasi bo‘yicha 10 ta bolada ma’lumotlar shuni ko‘rsatdiki, sutkalik 50 mg dolutegravir dozasi bolalarda ham xuddi shunday dolutegravir ta’siriga olib kelgan va o'smirlar, kuniga 1 marta 50 mg dolugegravir olgan kattalardagi kabi.
Bolalardagi farmakokinetik parametrlar (n=10)
a - Og'irligi 37 kg bo'lgan bir bemor kuniga bir marta dolutegravir 35 mg qabul qildi.
Keksa bemorlar
OIV-1 bilan kasallangan kattalardagi ma'lumotlardan foydalangan holda dolutegravirning populyatsiya farmakokinetik tahlili yoshning dolutegravir ta'siriga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sirini ko'rsatmadi.
65 yoshdan oshgan bemorlarda dolutegravirning farmakokinetikasi bo'yicha ma'lumotlar cheklangan.
O'zgarmagan preparatning buyrak klirensi dolutegravirni chiqarib yuborishning kichik yo'lidir. Dolutegravirning farmakokinetikasi og'ir buyrak etishmovchiligi (SKI) bo'lgan bemorlarda o'rganilgan.< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.
Dolutegravir asosan jigarda metabollanadi va chiqariladi. O'rtacha jigar etishmovchiligi bo'lgan 8 bemorni (Child-Pyot B klassi) va 8 sog'lom kattalar ko'ngillilarini taqqoslagan tadqiqotda, dolutegravirning 50 mg dozasining ta'siri ikki guruhda o'xshash edi. Jigarning engil yoki o'rtacha darajadagi disfunktsiyasi bo'lgan bemorlar yuza tuzatishni talab qilmaydi. Jigar faoliyatining og'ir buzilishining dolutegravirning farmakokinetikasiga ta'siri o'rganilmagan.
Dori vositalarini metabolizatsiya qiluvchi fermentlarning polimorfizmi
Dorilarni metabolizatsiya qiluvchi fermentlarda tez-tez uchraydigan polimorfizmlar dolutegravirning farmakokinetikasini klinik jihatdan sezilarli darajada o‘zgartirishi haqida hech qanday dalil yo‘q. Farmakogenomik namunalar yordamida meta-tahlilda. UDP-GT1A1 genotiplari (n = 7) bo'lgan bemorlarda sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi klinik tadqiqotlarda olingan. Agar dolutegravirning metabolizmi yomon bo'lsa, dolutegravir klirensi 32% ga kamaydi. UDP-GT1A1 (n = 41) orqali normal metabolizm bilan bog'liq genotiplari bo'lgan bemorlarga nisbatan AUC 46% ga yuqori edi. CYP3A4, CYP3A5 va NR112 izoenzimlarining polimorfizmi dolutsfavirning farmakokinetikasidagi farqlar bilan bog'liq emas edi.
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi tadqiqotdan olingan ma'lumotlarga asoslanib (erkaklar n = 17, ayollar n = 24). Ayollarda dolutegravirga ta'sir qilish erkaklarnikiga qaraganda bir oz yuqori (taxminan 20%) ekanligi aniqlandi. Voyaga etgan bemorlarda IIb va III faza klinik tadkikotlarining farmakokinetik ma'lumotlarini birlashtirilgan farmakokinetik ma'lumotlardan foydalangan holda populyatsiya farmakokinetik tahlili, jinsning dolutegravir ta'siriga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sirini ko'rsatmadi.
Poyga
Voyaga etgan bemorlarda IIb va III faza klinik tadkikotlarining birlashtirilgan farmakokinetik ma'lumotlaridan foydalangan holda populyatsiya farmakokinetik tahlili irqning dolutegravir ta'siriga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sirini ko'rsatmadi. Yaponiya vakillari tomonidan bir martalik og'iz orqali yuborilgandan keyin dolutegravirning farmakokinetikasi G'arb populyatsiyalari (AQSh vakillari) farmakokinetikasiga o'xshashligi isbotlangan.
OIV va virusli gepatit B yoki C bilan birgalikda infektsiya
Populyatsiyaning farmakokinetik tahlili shuni ko'rsatdiki, gepatit C virusi bilan qo'shma infektsiya dolutegravirga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi. Gepatit B bilan kasallangan bemorlar to'g'risidagi ma'lumotlar cheklangan.
FOYDALANISH UCHUN KO‘RSATMALAR
Kattalar va 12 yoshdan oshgan va vazni 40 kg va undan ortiq bolalarda OIV-1 infektsiyasini kompleks antiretrovirus terapiya (APT) doirasida davolash.
QO'SHILMALARI
Dolutegravirga yoki preparat tarkibidagi boshqa komponentlarga yuqori sezuvchanlik. Dofetilid yoki pelsikainid bilan bir vaqtda qo'llash, 12 yoshgacha bo'lgan bolalar va tana vazni 40 kg dan kam.
Ehtiyotkorlik bilan
Jigarning og'ir etishmovchiligi (Child-Pugh shkalasi bo'yicha C klassi);
Tivicay® ta'sirini o'zgartirishi mumkin bo'lgan dori vositalari (retsept bo'yicha va retseptsiz) yoki Tivicay® ta'sirini o'zgartirishi mumkin bo'lgan dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llanganda.
HOMILALIYLIK VA EMIZLIK DAVRIDA QO'LLANISH, TUG'ILIKGA TA'SIRI
Fertillik
Tivicayning erkaklar va ayollarda fertillikka ta'siri haqida ma'lumotlar yo'q. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda dolutegravirning erkak yoki urg‘ochi tug‘ilish qobiliyatiga ta’siri aniqlanmagan.
Homiladorlik
Tivicayning homilador ayollarda adekvat va yaxshi nazorat qilinadigan tadqiqotlari o'tkazilmagan. Tivicayning ayollarda homiladorlikka ta'siri noma'lum. Hayvonlarning reproduktiv toksikligini o'rganishda Dolutegravir platsentadan o'tishi ko'rsatilgan. Tivicay® ni homiladorlik davrida faqat ona uchun kutilayotgan foyda homila uchun potentsial xavfdan yuqori bo'lgan taqdirdagina qo'llash mumkin.
Emizish davri
Hayvonlar maʼlumotlariga asoslanib, dolutegravir ayollarning koʻkrak sutiga oʻtishi kutilmoqda, ammo bu odamlarda tasdiqlanmagan.
QO'LLANISH TARTIBI VA DOZALARI
Tivicay bilan davolash OIV infektsiyasini davolashda tajribaga ega bo'lgan shifokor tomonidan amalga oshirilishi kerak.
Tivicayni ovqat bilan yoki ovqatsiz qabul qilish mumkin.
Kattalar
INI ga qarshiliksiz OIV-1 bilan kasallangan bemorlar
Efavirenz, nevirapin, rifampitsin yoki tmpranavirni ritonavir bilan birgalikda qo‘llashda bu bemorlarda Tivikayning tavsiya etilgan dozasi kuniga 2 marta 50 mg ni tashkil qilishi kerak.
InI qarshiligi bo'lgan OIV-1 bilan kasallangan bemorlar (hujjatlangan yoki klinik jihatdan shubha qilingan)
Dori dozasini o'tkazib yuborish
Agar bemor Tivicay* ning dozasini o‘tkazib yuborsa, keyingi dozaga kamida 4 soat qolgan bo‘lsa, o‘tkazib yuborilgan dozani imkon qadar tezroq olishi kerak. Agar keyingi dozaga 4 soatdan kam vaqt qolgan bo'lsa, bemor o'tkazib yuborilgan dozani qabul qilmasligi va dozalash rejimiga muvofiq preparatni qabul qilishni davom ettirishi kerak.
12 yoshdan 18 yoshgacha bo'lgan va og'irligi 40 kg va undan ortiq bolalar
Maxsus bemorlar guruhlari
12 yoshgacha bo'lgan va vazni 40 kg dan kam bo'lgan bolalar
12 yoshgacha bo'lgan yoki vazni 40 kg dan kam bo'lgan bolalarda Tivicai dozasini tavsiya qilish uchun xavfsizlik va samaradorlik bo'yicha ma'lumotlar etarli emas.
Keksa bemorlar
65 va undan katta yoshdagi bemorlarda Tivicay dan foydalanish bo'yicha ma'lumotlar cheklangan. Biroq, keksa bemorlarda dozani to'g'irlash zarurati to'g'risida ma'lumotlar yo'q. - "Maxsus bemorlar guruhlari").
Buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlar
Yengil, o'rtacha yoki og'ir buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlar (CK<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается ("Farmakokinetika" bo'limiga qarang)- "Maxsus bemorlar guruhlari").
Jigar disfunktsiyasi bo'lgan bemorlar
Engil yoki o'rtacha og'irlikdagi jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlar (Child-Pugh shkalasi bo'yicha A yoki B toifalari) dozani to'g'irlashni talab qilmaydi. Jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlar uchun ma'lumotlar mavjud emas (Child-Piot klassi C) ("Farmakokinetika" bo'limiga qarang)- "Maxsus bemorlar guruhlari").
NOJO TA'SIRI
Quyida keltirilgan nojo‘ya reaktsiyalar IIb va III faza klinik tadkikotlarining jamlangan ma’lumotlarini tahlil qilish yo‘li bilan aniqlangan va ular organlar tizimi ta’siriga va yuzaga kelish chastotasiga qarab sanab o‘tilgan. Voqea chastotasi quyidagicha aniqlanadi: juda tez-tez(≥ 1/10), tez-tez(≥ 1/100 va< 1/10), har doim ham emas(≥ 1/1 000 va< 1/100), kamdan-kam hollarda(≥ 1/10 000 va< 1/1 000) и kamdan kam(< 1/10 000, включая отдельные случаи).
Noqulay reaktsiyalarning paydo bo'lish chastotasi
Immun tizimining buzilishi
Tez-tez emas: yuqori sezuvchanlik reaktsiyasi, immunitetni tiklash sindromi.
Ruhiy buzilishlar
Tez-tez: uyqusizlik, g'ayrioddiy tushlar, depressiya.
Tez-tez emas: o'z joniga qasd qilish fikri yoki o'z joniga qasd qilishga urinish (ayniqsa, depressiya yoki ruhiy kasallik tarixi bo'lgan bemorlarda).
Asab tizimining buzilishlari
Juda tez-tez: bosh og'rig'i, tez-tez: bosh aylanishi.
Oshqozon-ichak kasalliklari
Juda tez-tez: ko'ngil aynishi, diareya,
Tez-tez: qusish, meteorizm, qorinning yuqori qismida og'riqlar, qorin og'rig'i, qorindagi noqulaylik.
Jigar va o't yo'llarining buzilishi
Tez-tez emas: gepatit.
Teri va teri osti to'qimalarining buzilishi
Tez-tez: toshma, qichishish.
Umumiy va boshqaruv joyining buzilishi
Tez-tez: charchoq.
Laboratoriya va instrumental ma'lumotlar
Ko'pincha: alanin aminotransferaza (ALT) va/yoki aspartat aminotransferaza (AST), kreatin fosfokinaz (CPK) faolligi oshishi.
Xavfsizlik profili oddiy davolanmagan bemorlarda, davolangan (va integraza inhibitörlerini qabul qilmaydigan) va integraza inhibitörlerine qarshilik ko'rsatadigan bemorlarda o'xshash edi.
Shaxsiy yon ta'sirlarning tavsifi
Laboratoriya parametrlarining o'zgarishi
Tivicay® bilan davolanishning birinchi haftasida sarum kreatinin kontsentratsiyasining oshishi kuzatildi, bu 48 hafta davom etdi. 48 haftalik terapiya vaqtida kreatinin kontsentratsiyasining o'rtacha o'zgarishi 9,96 mkmol / L ni tashkil etdi. Kreatinin kontsentratsiyasining ortishi turli fon davolash rejimlari uchun taqqoslangan. Ushbu o'zgarishlar klinik ahamiyatga ega emas, chunki ular glomerulyar filtratsiya tezligidagi o'zgarishlarni aks ettirmaydi.
Kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiya (CART) boshlanganda, OIV bilan kasallangan, og'ir immunitet tanqisligi bo'lgan bemorlarda asemptomatik opportunistik infektsiyalar yoki ularning qoldiq ta'siri fonida yallig'lanish reaktsiyasi rivojlanishi mumkin. Immunitetni tiklash fonida otoimmün kasalliklar (masalan, Graves kasalligi) rivojlanishi holatlari ham qayd etilgan, ammo dastlabki namoyon bo'lish vaqti har xil bo'lgan va kasallik terapiya boshlanganidan ko'p oy o'tgach sodir bo'lishi mumkin.
Bolalarda foydalaning
12 yoshdan 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlarda foydalanish bo'yicha cheklangan ma'lumotlarga asoslanib, kattalarda kuzatilganidan tashqari qo'shimcha turdagi nojo'ya reaktsiyalar mavjud emas degan xulosaga kelish mumkin.
OIV va gepatit B yoki C virusi bilan birgalikda infektsiya
III bosqich tadqiqotlariga gepatit B va/yoki C virusi bilan kasallangan bemorlarni ro'yxatga olishga ruxsat berildi, agar jigar faoliyatining dastlabki laboratoriya natijalari me'yorning yuqori chegarasidan (ULN) 5 baravar ko'p bo'lmasa. Umuman olganda, gepatit B va/yoki C virusi bilan birgalikda infektsiyalangan bemorlardagi xavfsizlik profili gepatit B yoki C virusi bilan qo'shma infektsiyasi bo'lmagan bemorlardagiga o'xshash edi, garchi AST va ALT anormalliklari gepatit B bilan birgalikda infektsiyalangan bemorlarning kichik guruhida yuqori bo'lsa-da. Barcha davolash guruhlarida / yoki C virusi. Tivicay bilan davolashni boshlashda gepatit B va/yoki C virusi bilan qo'shma infektsiyalangan ba'zi bemorlarda, ayniqsa gepatit B bilan davolash to'xtatilgan bemorlarda immunitetni tiklash sindromiga mos keladigan jigar fermentlari darajasining oshishi kuzatilgan.
Ro'yxatdan o'tgandan keyingi ma'lumotlar
Qoidabuzarliklarmushak-skelet va biriktiruvchi to'qima tomondan
Tez-tez emas: artralgiya, miyalji.
Dozani oshirib yuborish
Alomatlar
Tivicay bilan dozani oshirib yuborish haqida ma'lumotlar cheklangan.
Yuqori bir martalik dozalar bilan cheklangan tajriba (sog'lom ko'ngillilarda 250 mg gacha) "Nojo'ya ta'sirlar" bo'limida tavsiflanganlardan tashqari hech qanday maxsus simptomlar yoki belgilarni aniqlamadi.
Davolash
Keyingi davolanish klinik ko'rsatmalarga yoki kerak bo'lganda milliy zaharni nazorat qilish markazining tavsiyalariga muvofiq amalga oshirilishi kerak. Tivicay dozasini oshirib yuborish uchun maxsus davolash mavjud emas. Dozani oshirib yuborish holatlarida qo'llab-quvvatlovchi terapiya va tegishli monitoring zarur. Dolutegravirning plazma oqsillari bilan yuqori darajada bog‘lanishi tufayli uning muhim miqdorini dializ orqali chiqarib yuborish mumkin emas.
BOSHQA DORILAR BILAN O‘ZBAR TA’SSIRI
Dolutegravirning boshqa dorilarning farmakokinetikasiga ta'siri
In vitro dolutegravir P450 (CYP)A2 sitoxrom tizimining izoenzimlarini to'g'ridan-to'g'ri inhibe qilish yoki zaif inhibisyon (IC50>50 mkM) yo'qligini ko'rsatadi. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 yoki UDP-GT2B7 yoki Pgp tashuvchilar. BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1VZ, OSP, MRP2 yoki MRP4. In vitro dolutegravir CYP1A2, CYP2B6 yoki CYP3A4 izoenzimlarini induktsiya qilmaydi. In vivo dolutegravir CYP3A4 faolligi ko'rsatkichi bo'lgan midazolamga ta'sir qilmaydi. Ushbu ma'lumotlarga asoslanib, Tivicay ushbu fermentlar yoki tashuvchilarning (masalan, teskari transkriptaza yoki proteaz inhibitörleri, abakavir, zidovudin, maravirok, opioid analjeziklari, antidepressantlar, statinlar, azol fungitsidlari) substratlari bo'lgan dorivor preparatlarning farmakokinetikasiga ta'sir qilishi kutilmaydi. nasos, erektil disfunktsiyani davolash uchun preparatlar, asiklovir, valatsiklovir, sitagliptin, adefovir).
Dori vositalarining o'zaro ta'sirini o'rganishda dolutegravir quyidagi dorilarning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmadi: tenofovir, ritonavir, metadon, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirin, fosamprenavir, rilpivirin, boseprevir, telaprsvir, daclatasg yoki konsmetativ moddalarni o'z ichiga oladi. va etinil estradiol.
In vitro dolutegravir buyrak organik kation tashuvchisi 2 (OCT2) IC50 = 1,93 mkM), turli dori va toksinlar tashuvchisi (MATE) 1 (IC50 = 6,34 mkM) va MATE2-K (IC50 = 24,8 mkM) ni inhibe qildi. Dolutegravir ta'siriga asoslangan ichida jonli, MATE2-K substratlarini tashishga potentsial ta'sir qilish ehtimoli yo'q in vivo. In jonli dolutegravir eliminatsiyasi OCT2 yoki MATE1 (dofetilid, pilsikainid yoki metformin) ga bog'liq bo'lgan dorilarning plazma kontsentratsiyasini oshirishi mumkin (1-jadvalga qarang). In vitro dolutegravir buyrakdagi bazolateral tashuvchilarni inhibe qildi: organik anion tashuvchisi (OAT) 1 (IC50 = 2,12 mkM) va OAT3 (IC50 = 1,97 mkM). Biroq, dolutegravir farmakokinetikaga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi in vivo OAT substratlari tenofovir va para-aminohippuratdir va shuning uchun CAT tashuvchilarni inhibe qilish orqali dorilarning o'zaro ta'sirini keltirib chiqarish qobiliyati zaif edi.
Dolutegravirning farmakokinetikasiga boshqa vositalarning ta'siri
Dolutegravir asosan UDP-GT1A1 orqali metabolizm orqali chiqariladi. Dolutegravir shuningdek UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp va BCRP ning substrati hisoblanadi; Shu sababli, ushbu fermentlarni yoki tashuvchilarni induktsiya qiluvchi dorilar dolutegranning plazma kontsentratsiyasini nazariy jihatdan kamaytirishi va Tivikayning terapevtik ta'sirini kamaytirishi mumkin.
Tivicay va UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ ni inhibe qiluvchi boshqa preparatlarni bir vaqtda qo'llash. UDP-GT1A9, CYP3A4 va/yoki Pgp qon plazmasidagi dolutegravir kontsentratsiyasini oshirishi mumkin (1-jadvalga qarang).
ichida vitro dolutegravir inson organik anion transport polipeptidining (OATP) lBl substrati emas. OATP1B3 yoki OCT1, shuning uchun faqat ushbu tashuvchilarning faolligini modulyatsiya qiluvchi dorilar dolutgravirning plazma kontsentratsiyasiga ta'sir qilishi kutilmaydi.
Efavirenz, etravirin, nevirapin, rifampitsin, karbamazepin va tipranavir ritonavir bilan birgalikda qon plazmasidagi dolutegravir kontsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytirdi, shuning uchun Tivikayning dozasini kuniga ikki marta 50 mg ga to'g'irlash zarur edi. Etravirinning ta'siri CYP3A4 ingibitorlari lopinavir/ritoniavir, darunavir/ritonavirni bir vaqtda qo'llash bilan susaygan va atazanavir/ritonavir bilan susayishi kutilmoqda. Shuning uchun doputegravirni etravirin va lopinavir/ritonavir, dagunavir/ritonavir yoki atazanavir/ritonavir bilan bir vaqtda qo‘llashda Tivikayning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.
Boshqa induktor, fosamprsnavir. ritonavir bilan birgalikda. ds lutegravirning plazma kontsentratsiyasini pasaytirdi, ammo Tivicai dozasini sozlash talab qilinmaydi (1-jadvalga qarang). UDP-GT1A1 inhibitori bilan o'zaro ta'sirini o'rganish. atazanavirda dolutegravirning plazma kontsentratsiyasining klinik jihatdan ahamiyatli ortishi kuzatilmagan. Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirin, botseprevir, telaprevir, prednizon, rifabutin, daklatasvir va omeprazol dolutegravirning farmakokinetikasiga hech qanday ta’sir ko‘rsatmagan yoki minimal darajada ta’sir ko‘rsatgan, shuning uchun bu dorilar bilan birgalikda qo‘llanganda Tivikayning dozasini sozlash talab etilmaydi.
Alohida dori vositalari bilan oʻzaro taʼsirlar 1-jadvalda keltirilgan. Tavsiyalar yo boshqa dorilar bilan oʻzaro taʼsirini oʻrganishga yoki oʻzaro taʼsirlarning kutilayotgan kattaligi va jiddiy nojoʻya hodisalar yoki samaradorlikni yoʻqotish ehtimoli tufayli bashorat qilingan oʻzaro taʼsirlarga asoslanadi.
![](https://i2.wp.com/medi.ru/uploaded/332/c02cc1798a3bd7f278c57913f1b65.gif)
![](https://i1.wp.com/medi.ru/uploaded/fb9/05bba8eab7ba1643cfd935291b9ed.gif)
Qisqartmalar: - oshirish; ↓- pasayish; ↔ - sezilarli o'zgarishlar yo'q; AUC - konsentratsiya-vaqt egri chizig'i ostidagi maydon, Cmax - maksimal kontsentratsiya, Ct - preparatning dozalari orasidagi intervalning oxiridagi kontsentratsiya.
MAXSUS KO'RSATMALAR
Yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari
InI, shu jumladan Tivikayni qo'llashda toshma, tizimli anormallik va ba'zida organlarning disfunktsiyasi, shu jumladan jigarning shikastlanishi bilan tavsiflangan yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari haqida xabar berilgan.
Agar yuqori sezuvchanlik belgilari yoki alomatlari paydo bo'lsa (shu jumladan, lekin ular bilan cheklanmagan holda, isitma, umumiy bezovtalik, charchoq, mushak yoki bo'g'imlardagi og'riqlar bilan kechadigan kuchli toshma yoki toshma.
Bullyoz lezyonlar, og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining shikastlanishi, kon'yunktivit, yuzning shishishi, gepatit, eozinofiliya, angioedema) Tivicay va bunday reaktsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan boshqa dorilarni qo'llash darhol to'xtatilishi kerak. Klinik holatni, shu jumladan jigar aminotransferaza darajasini kuzatish va tegishli terapiyani ta'minlash kerak.
Tivicay* yoki yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari rivojlanganidan keyin shunga o'xshash reaktsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan boshqa dori vositalari bilan davolanishni kechiktirish hayot uchun xavfli reaktsiyalarga olib kelishi mumkin.
Immunitetni tiklash sindromi
OIV infektsiyasi bilan kasallangan, APT boshlanganda immuniteti keskin pasaygan bemorlarda asemptomatik yoki qoldiq opportunistik infektsiyalarga yallig'lanish reaktsiyasi paydo bo'lishi mumkin, bu jiddiy klinik sharoitlar yoki simptomlarning yomonlashishiga olib kelishi mumkin. Odatda, bunday reaktsiyalar APT boshlanganidan keyin birinchi bir necha hafta yoki oy ichida kuzatilgan. Bunday holatlarning tipik misollari sitomegalovirusli retinit, umumiy va/yoki fokal mikobakterial infektsiyalar va pnevmoniyadir. Pnevmosistit jiroveci (P. karinii). Har qanday yallig'lanish belgilari darhol baholanishi va kerak bo'lganda davolanishni boshlashi kerak. Immunitetni tiklash jarayonida otoimmün kasalliklar (masalan, Graves kasalligi, polimiyozit va Guillain-Barre sindromi) kuzatilgan, ammo dastlabki namoyon bo'lish vaqti o'zgarib turadi va kasallik terapiya boshlanganidan ko'p oy o'tgach paydo bo'lishi va atipik kursga ega bo'lishi mumkin. . Tivicay terapiyasini boshlash paytida gepatit B va yoki C bilan birgalikda infektsiyalangan ba'zi bemorlarda immunitetni tiklash sindromini aks ettiruvchi jigar fermentlarining ko'tarilishi kuzatildi. Gepatit B va/yoki S bilan birgalikda infektsiyalangan bemorlarda jigar fermenti faolligini nazorat qilish tavsiya etiladi. Dolutegravir bilan davolash buyurilgan bemorlarda gepatit B davolashni boshlash yoki davom ettirishda (joriy ko'rsatmalarga muvofiq) maxsus monitoring talab qilinadi. ("Yon ta'sirlar" bo'limiga qarang).
Opportunistik infektsiyalar
Tivicay yoki boshqa APTlarni olgan bemorlarda opportunistik infektsiyalar yoki OIV infektsiyasining boshqa asoratlari rivojlanishi mumkin. Shuning uchun bemorlar OIV bilan bog'liq kasalliklarni davolashda tajribaga ega bo'lgan shifokor tomonidan yaqin klinik nazorat ostida bo'lishi kerak.
INFEKTSION tarqalishi
Bemorlarga hozirda mavjud bo'lgan APT ning jinsiy aloqa yoki qon orqali OIVni boshqalarga yuqtirish xavfini oldini olish ko'rsatilmaganligi haqida xabardor qilish kerak. shu jumladan Tivicay preparati. Kerakli ehtiyot choralarini ko'rishda davom etishingiz kerak.
Boshqa dorilar bilan o'zaro ta'siri
Dolutegravir taʼsirini oʻzgartirishi mumkin boʻlgan dori vositalari (retsept boʻyicha va retseptsiz) yoki dolutegravir taʼsirida oʻzgarishi mumkin boʻlgan dori vositalari bilan bir vaqtda qoʻllashda ehtiyot boʻlish tavsiya etiladi. ("Boshqa leklar bilan o'zaro ta'sir" bo'limiga qarangsun'iy dorilar").
Tivikayning tavsiya etilgan dozasi etravirin (proteaz inhibitörleri bilan kuchaytirilmagan), efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir bilan bir vaqtda qo'llanganda kuniga 2 marta 50 mg ni tashkil qiladi. rifampitsin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital va Seynt Jonning o'ti. (bo'limga qarang boshqa dorilar bilan o'zaro ta'siri").
Tivicayni pevalent kationlarni o'z ichiga olgan antasidlar bilan bir vaqtda qo'llash mumkin emas. Ushbu mahsulotlardan foydalanishdan 2 soat oldin yoki 6 soatdan keyin Tivicay dan foydalanish tavsiya etiladi
Tivicay ni kaltsiy yoki temir preparatlarini qabul qilishdan 2 soat oldin yoki 6 soat keyin yoki muqobil ravishda ovqat bilan qabul qilish tavsiya etiladi. ("Boshqa dorilar bilan o'zaro ta'siri" bo'limiga qarang).
Tivicay preparati mstformin kontsentratsiyasini oshiradi. Glisemik nazoratni ushlab turish uchun dolutegravirni metformin bilan bir vaqtda qo'llash boshlanganda va to'xtatilganda metforminning dozasini to'g'irlash kerak. ("Boshqa dorilar bilan o'zaro ta'siri" bo'limiga qarang).
Integraz inhibitörlerine qarshilik, alohida ahamiyatga ega
Dolutegravirni I&I ga qarshilik mavjud boʻlganda qoʻllash toʻgʻrisida qaror qabul qilishda shuni hisobga olish kerakki, bu G140A/C/S, E138A/K dagi Q148+>2 ikkilamchi mutatsiyaga ega virusli shtammlarga nisbatan dolutegravirning faolligini sezilarli darajada kamaytiradi. /T, L74I hududlari. Bunday InI qarshilik mavjud bo'lganda dolutegravir qo'shimcha samaradorlikni ta'minlash darajasi noaniqligicha qolmoqda.
Osteonekroz
Ushbu kasallikning etiologiyasi ko'p faktorli bo'lsa-da (shu jumladan kortikosteroidlar, difosfonatlarni qo'llash, spirtli ichimliklarni iste'mol qilish, kuchli immunosupressiya, yuqori tana massasi indeksi), osteonekroz holatlari ko'pincha OIV infektsiyasining rivojlangan bosqichida va / yoki uzoq muddatli bemorlarda uchraydi. kombinatsiyalangan APT dan foydalanish. Bemorlar qo'shma og'riqlar va qattiqlik yoki harakat qilishda qiyinchiliklarga duch kelsa, shifokor bilan maslahatlashishlari kerak.
AVTOMOSHILALARNI VA MEXANIZMLARNI AYDASH KOBILIGIGA TA'SIRI
Tivicayning transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Bemorning transport vositalarini boshqarish yoki mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatini ko'rib chiqishda bemorning klinik holati va Tivicayning nojo'ya ta'sirlari profilini hisobga olish kerak.
CHILISh FORMASI
Plyonka bilan qoplangan planshetlar, 50 mg.
30 ta plyonka bilan qoplangan tabletkalar yuqori zichlikdagi polietilen shishaga solingan, issiqlik bilan yopiladigan polietilen plyonka va vintli qopqoq bilan jihozlangan. 1 shisha foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar bilan birga karton qutida.
Eng yaxshi sanadan oldin
2 yil.
Paketda ko'rsatilgan yaroqlilik muddati o'tganidan keyin foydalanmang.
SAQLASH SHARTLARI
30 ° C dan yuqori bo'lmagan haroratda saqlang. Bolalar qo'li etmaydigan joyda saqlang.
TATIL SHARTLARI
Retsept bo'yicha.
Ishlab chiqaruvchi
"Glaxo Wellcome S.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero. Burgos. Ispaniya /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Burgos, Ispaniya
RO‘YXATDAN OLGAN GUNOXAT BERILGAN YURIDIY SHAXSNING NOMI VA MANZILI
"ViiV Healthcare UK Limited" / ViiV Healthcare UK Limited Buyuk Britaniya. TW8 9GS Middlesex. Brentford. Great West Road 980/980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS. Birlashgan Qirollik
Batafsil ma'lumot uchun murojaat qiling:
GlaxoSmntKline Trading YoAJ
121614. Moskva, st. Krilatskaya, 17. uy. 3-qavat 5
"Krylatskiy tepaliklari" biznes parki
Zamonaviy odam doimiy stress, uyqu etishmasligi, kuniga 10-12 soat ishlaydi. Vaziyat abadiy tirbandliklar va boshqa ko'plab sabablar tufayli yanada og'irlashadi, bu muqarrar ravishda sog'likka ta'sir qiladi. Erektil disfunktsiya kabi balo allaqachon eng keng tarqalgan surunkali kasalliklar ro'yxatiga qo'shilgan.
Agar sizga bunday qayg'u tushgan bo'lsa, boshingizdagi sochlarni yirtib tashlashga va qo'llaringizni halokatli tarzda siqishga shoshilmang. Erkak kuchini oshirish uchun Very Hard - "Hard and Strong" tabletkalaridagi parhez qo'shimchasidan foydalanib, buzilgan quvvatni qanday tiklashni, uni qayerdan va qanday narxda sotib olishni, dori haqida sharhlar, tavsif va qo'llanilishini aytib beramiz.
Bilan aloqada
"Qattiq va kuchli" nima
"Very Hard" preparati to'liq tiklanish uchun ixtiro qilingan. To'g'ri aytganda, u erkak kuchining ikkita asosiy ustunini oshirish uchun ishlaydi: erektsiya (potentsial) va libido (istak).
Mahsulot xun takviyeleri sinfiga kiradi va cho'zinchoq qora tabletkalar shaklida mavjud. Har bir tabletkada "SV" o'yib yozilgan. Aytaylik, kurs ishi va bir martalik qabul.
Preparatning tarkibi
Xun takviyesi Xitoy tabiblari tomonidan ixtiro qilingan eng kuchli kompozitsiyani o'z ichiga oladi.
Rag'batlantiruvchi formulaning qurilish bloklari quyidagilardir:
- Tibet za'faron- vitaminlar va minerallar manbai, testosteronni muvozanatlashi va seminal suyuqlik sifatini yaxshilashi mumkin. Yoshartiruvchi ta'sir va miya faoliyatiga ijobiy ta'sir ko'rsatadi;
- dengiz oti- jinsiy marafonlar uchun kuch beradi, hissiyotlarning yorqinligini beradi, umumiy mustahkamlovchi ta'sirga ega, yurak, qon tomirlari va ko'rish organlarining faoliyatini yaxshilaydi;
- Tibet yak moyaklari, kiyik jinsiy olatni- Xitoy tibbiyotidan juda kuchli xususiyat. Ikkala komponent ham tanani juda ko'p aminokislotalar bilan ta'minlaydi, testosteronni normallantiradi, libido va jinsiy chidamlilikni jonlantiradi;
- senzio- o'simlik erektsiyani o'lik nuqtadan harakatga keltiradi, himoyani mustahkamlaydi;
- Xitoy tırtıl qo'ziqorini- Kordiseps Viagradan yomon emas. Bu qon oqimini rag'batlantiradi va har qanday erektil buzilishlarni davolash va oldini olishda xizmat qiladi. Seminal suyuqlik sifatini tiklash, prostata bezini yaxshilash mavjud.
Oziq-ovqat qo'shimchalarining xususiyatlari
Yaxshi xabar shundaki, kompozitsiya tana uchun xavfsizdir va giyohvandlik yoki qaramlikni keltirib chiqarmaydi. Bu yumshoq, ammo kuchli stimulyatsiyani ta'minlaydi, erkak jinsiy funktsiyasini tiklaydi.
Foydali xususiyatlarning to'liq to'plami:
- qon oqimining ko'payishi - kavernöz jismlarga to'liq qon ta'minoti kuchli stimulyatsiya mavjud. Bu kuchli erektsiya va vizual o'sishning kalitidir;
- immunitet va umumiy jismoniy salomatlikni mustahkamlash;
- pelvis sohasidagi yallig'lanish jarayonlarini bartaraf etish;
- jigar va buyraklar faoliyatini yaxshilash;
- erta eyakulyatsiyani kechiktirish;
- gormonal darajasini barqarorlashtirish;
- seminal suyuqlik ishlab chiqarish va sifatini yaxshilash.
Tabletkalarning ta'siri 72 soatgacha davom etadi, jinsiy aloqa 180 daqiqagacha uzaytiriladi.
Qanday hollarda u yordam beradi?
Preparat erkaklarning jinsiy salomatligi bilan bog'liq turli muammolarga yordam beradi.
Qabul qilish uchun jiddiy sabab:
- zaiflashgan libido, aseksuallik;
- erektil disfunktsiya, erektil disfunktsiya;
- iktidarsizlik;
- spermatoriya - erta eyakulyatsiya bilan tavsiflangan holat;
- erkak kasalliklarining belgilari - uyqu paytida terlash, kechasi tez-tez siyish, tinnitus, tizzalarda og'riq, pastki orqa, qo'l va oyoqlarda zaiflik.
Prostata kasalliklari uchun ajoyib terapevtik ta'sir mavjud. Bu eski do'stlar uchun ideal echim. 55 yoshdan oshgan erkaklar uchun dozani sozlash talab qilinmaydi.
Foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar
Xitoyning Viagra turidagi preparat - Hard and Strong - foydalanish bo'yicha juda oddiy ko'rsatmalarga ega. Erkak kuchining tez o'sishi va kuchli erektsiya uchun jinsiy aloqadan 20-30 daqiqa oldin 1 tabletkadan oling. Iliq, sho'r suv bilan iching. Ushbu hiyla tanadagi foydali moddalarning maksimal miqdorini saqlab qolishga yordam beradi. Qulaylik uchun planshetni maydalash mumkin. Maksimal sutkalik doza - 1 dona.
Diyetik qo'shimchani diabet, gipertenziya va yurak kasalliklari fonida xavfsiz iste'mol qilish mumkin.
Erta eyakulyatsiya, prospermiya, genitouriya kasalliklari, jinsiy quvvatsizlikni davolash uchun har 3 kunda 1 tabletkadan oling. Asosiysi, umidsizlikka tushmaslik, xafa bo'lmaslik, balki qat'iylik va qat'iyat ko'rsatishdir! Kursni kamida 3 oy davomida saqlang. Bu vaqt tanani umumiy mustahkamlashga xizmat qiladi va kuch motorini ishga tushiradi.
Qanday natijalar kutish kerak
Oziq-ovqat qo'shimchasidan foydalanishning so'nggi natijalari barcha maqtovga loyiqdir. Hech qanday manipulyatsiya yoki boshqa hiyla-nayranglarsiz, formula erkaklarning 91% ga yordam beradi. Yo'qotilgan potentsialning qaytarilishi va sog'lig'ining umumiy yaxshilanishi davolanish kursidan so'ng erishiladi.
Bir martalik foydalanish o'rtoqlarning 85-87 foiziga yordam beradi. Ushbu yondashuv libidoni rag'batlantiradi, hissiyotlarni yangi, jonli darajaga ko'taradi, chidamlilik va kuch qo'shadi.
Narxi
Bitta paketda vakuumli blisterda 10 ta tabletka mavjud. Qutining narxi 990 rubldan. Oddiyroq narx sizni ogohlantirishi va bu soxta deb o'ylashga majbur qilishi kerak.
Sharhlar
Biz tirik erkaklar va tibbiyot hamjamiyatining vakillaridan parhez qo'shimchasining bir nechta haqiqiy baholarini to'pladik.
Shifokorlarning fikri
Urologlarning ta'kidlashicha, Evropa-Amerika qo'shma tadqiqoti qayg'uli manzarani aniqladi: dunyoda 30 yoshdan oshgan deyarli har uchinchi odam erektil disfunktsiyadan aziyat chekadi. Albatta, yosh bilan bu ko'rsatkich yanada yuqori bo'ladi. Bugungi kunda iktidarsizlik haqiqiy sivilizatsiya kasalligidir.
Yaxshi xabar shuki erkak jinsiy quvvatini tiklash mumkin. Shifokorlar o'simlik preparatlari bunga yordam berishini tushuntiradilar. Ularning ta'kidlashicha, "Qattiq va kuchli" preparati tarkibida muvozanatli. Kurs sifatida qabul qilinganda, erektil buzilishning sabablarini yo'q qiladi. Potentsiya tabiiy ravishda tiklanadi. Ammo jiddiy sog'liq muammolari bo'lsa, birinchi navbatda shifokorga tashrif buyurish yaxshiroqdir.
Preparatning erkak xaridorlarining sharhlari
Oleg, 52 yosh, Moskva
Ish jadvali va hissiy ortiqcha yuk meni charchatdi. Bularning barchasi jinsiy funktsiyaga ta'sir qildi. Men so'nggi daqiqada sintetikani ichishga qaror qildim, avvaliga o'simlik preparatlaridan o'tishni o'yladim.
Barcha xun takviyeleri orasida menga eng ko'p "Qattiq va kuchli" yoqdi. Men kursni qat'iy ravishda ko'rsatmalarga muvofiq o'tkazdim va hozir men barcha jabhalarda normalman.
Igor, 45 yosh, Voronej
"Qiyin va qiyin" men uchun uzoq vaqtdan beri sevimli. Xun qo'shimchasi nojo'ya ta'sirlarning yo'qligi, yumshoq ta'sir, o'rtacha narx va mukammal sifat bilan quvonadi.
Tabletkalar kuchli, qattiq erektsiyani qaytaradi, har bir jinsiy aloqadan oldin ishonchni uyg'otadi. Men Tavsiya qilaman!
Asl nusxani qaerdan sotib olish foydali
Hatto pensiyada ham tosh-qattiq erektsiyani saqlab qolish uchun siz asl nusxani olishingiz kerak. Faqat ishlab chiqaruvchidan haqiqiy mahsulot tanaga foydali xususiyatlarning e'lon qilingan to'plamini beradi. Bu variantni kattalar uchun onlayn dorixonada topish mumkin. Ishonchli saytga bu yerda tashrif buyurish mumkin.
Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar, zarar va yon ta'siri
Kapitan Obvious foydalanishning asosiy kontrendikatsiyasi komponentlarga individual intolerans ekanligini ta'kidlaydi. Beldan pastda yallig'lanish yoki jarohatlar bo'lsa, urologga murojaat qilishingizni maslahat beramiz. Agar sizda uyqusizlik, ortiqcha asabiy qo'zg'aluvchanlik, gipertenziya, ateroskleroz bo'lsa, siz terapevt bilan maslahatlashingiz kerak.
Barcha qayd etilgan alomatlar dozani oshirib yuborish fonida yuzaga keladi va tabletkalarni qabul qilishni to'xtatgandan va enterosorbentni qo'llashdan keyin yo'qoladi.
Qattiq va kuchli parhez qo'shimchasi Gonkong-Taluan biotexnologiya institutida klinik sinovlardan muvaffaqiyatli o'tdi. zarar va kontrendikatsiyalar uchun. Tirik erkaklar ustida o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatdiki, u oshqozon buzilishi, bosh og'rig'i, burun tiqilishi, qizarish va tez yurak urishi kabi keng tarqalgan salbiy reaktsiyalarni keltirib chiqarmaydi.
Boshqa dorilar va alkogol bilan muvofiqligi
Sizga zamonaviy metropolning haqiqiy aholisining tanasiga kiradigan barcha narsalar bilan tabletkalarni qanday qilib to'g'ri birlashtirish kerakligini aytib beramiz.
Muvofiqlik standartlari:
- "Qattiq va kuchli" oz miqdorda spirtli ichimliklar bilan yaxshi ketadi. Biz bir stakan sharob yoki bir stakan aroqni tavsiya qilamiz - bu erektsiya uchun foydali bo'lgan narsalar (dozalangan shaklda). Konyak, viski, konyakdan saqlaning;
- preparatni oziq-ovqat bilan olish mumkin - oziq-ovqat engil va kam yog'li bo'lishi kerak. Dushmanga tez ovqat, qovurilgan kartoshka va cho'chqa go'shtini bering;
- Siz uni boshqa erektsiya stimulyatorlari bilan birlashtira olmaysiz - siz juda ko'p nojo'ya ta'sirlarga duch kelasiz va uzoq davom etadigan yoqimsiz erektsiyadan taxminan 3 soat davomida xalos bo'lolmaysiz.Ammo boshqa dorilar bilan ajoyib o'zaro ta'sir mavjud. . Mahsulot qondagi faol komponentlar kontsentratsiyasining oshishiga olib kelmaydi va ularning samaradorligini pasaytirmaydi.
Agar tabletkalar yakuniy chiqarilmasdan bir nechta erektsiyaga olib keladigan bo'lsa, siz kamida 3 litr qaynatilgan suv ichishingiz kerak (darhol emas).
Shunga o'xshash ta'sirga ega bo'lgan xitoy preparatlari
Biz "Qattiq va kuchli" parhez qo'shimchasiga munosib alternativa bo'lishi mumkin bo'lgan bir nechta raqobatdosh o'rtoqlarni topdik.
Xulosa
Erektil disfunktsiyaga qarshi kurashda taslim bo'lmang! "Qattiq va kuchli" intim muammolarni hal qilishga ongli ravishda yondoshadigan erkaklar uchun maxsus mo'ljallangan. Dori-darmonni o'zingizning foydangizga oling, bu sizga yaqinlik va xuddi shunday barqaror o'ziga ishonchni beradi.
Qattiq va kuchli Juda qattiq potentsial dori barqaror erektsiyaga erishish va genitouriya tizimining buzilishlarini davolashga yordam beradi. Preparat tarkibiga kiritilgan an'anaviy xitoy tabobatining tabiiy komponentlari tufayli murakkab ta'sirga ega. Bu Amerika Viagrasining tabiiy o'rnini bosuvchi vositadir. Shu bilan birga, u oddiy Viagraga xos bo'lgan nojo'ya ta'sirlarga ega emas.
Preparatning faqat bitta kapsulasini qabul qilish Qattiq va kuchli juda qiyin jinsiy aloqaning davomiyligini (180 daqiqagacha) oshirishni ta'minlaydi, erkakning jinsiy funktsiyasiga yumshoq, ammo kuchli ogohlantiruvchi ta'sir ko'rsatadi, giyohvandlikka olib kelmaydi va sog'liq uchun xavfsizdir.
Tavsif
Foydalanish uchun ko'rsatmalar:
- har xil zo'ravonlikdagi iktidarsizlik;
- erektil disfunktsiya;
- kichik jinsiy olatni o'lchami;
- erta eyakulyatsiya;
- past jinsiy chidamlilik;
- erkak kasalliklarining dastlabki belgilari: tinnitus, tizzalar va pastki orqa qismida og'riqlar, tez-tez siyish istagi;
- prostatit va prostata adenomasi;
- yuqori charchoq;
Murakkab: Xitoy korditsepsi, Senecio, Tibet za'faroni, dengiz oti, bug'u jinsiy olatni, Tibet yak moyaklari va boshqalar.
Qattiq va kuchli Foydalanish uchun juda qattiq ko'rsatmalar:
Jinsiy aloqadan 20-30 daqiqa oldin 1 tabletkadan suv bilan iching. Effektni tezlashtirish va harakatni yaxshilash uchun uni chaynash tavsiya etiladi.
Profilaktik maqsadlarda, tanani umumiy mustahkamlash va erkaklar kasalliklari va jinsiy olatni o'sishining oldini olish uchun, yotishdan 30 daqiqa oldin, har uch kunda bir marta 1 tabletkadan.
Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar:
Kuniga 1 tabletkadan ko'p olmang, quvvatni oshirish uchun boshqa dorilar bilan birlashtirmang.
Individual intolerans.
Voyaga etmaganlar va ayollar tomonidan qo'llanilmaydi.
Qadoqlash: 10 dona qora tabletkalar, TAMCHILGAN, SV bo'rttirma harflari bilan, har biri bitta shishada 2000 mg.
Yaroqlilik muddati: 3 yil.
Ishlab chiqarish: Xitoy.
Xun takviyesi dori emas, ishlatishdan oldin mutaxassis bilan maslahatlashish tavsiya etiladi.
o'rtacha
Bu tabletkalar dengizi allaqachon mavjud. Xitoy tibbiyoti juda kuchli. Lekin u bu tabletkalarda qo'llaniladimi yoki yo'qmi - bu katta savol. Buni aniqlash biznikidir, mushuk olimlar. Keling, tajribamiz bilan o'rtoqlashaylik. Masalan, Men bir yildan beri tabletkalarni ishlataman (qon tomir yoki birinchi jinsiy aloqa uchun) " Qattiq va kuchli." U 15-20 daqiqada ishlaydi. Yana bir soatdan keyin. Ta'siri besh-sakkiz soat davom etadi. Garchi 72 soat deb aytilgan - qalin xitoy hazil.Sildenafil bilan solishtirganda, deyarli hech qanday nojo'ya ta'sirlar yo'q - bir oz tiqilib qolgan burun, boshim biroz ahmoq bo'lib qolgandek. Bundan alohida noqulaylik yo'q. Vaqti-vaqti bilan boshda engil og'riq hissi mavjud. Nega har safar aniq emas yarim tabletka ichaman to'liq ta'siri bor bugun qon tomiridan bir soat oldin chorak oldim u ham ishlaydi.To'liq tavsiya qilishim mumkin.Menga yoqadi.Bu tabletkalar sotiladi jinsiy aloqada.Bir tablaning narxi taxminan $5.
Xitoylar, shuningdek, Xitoy-Koreya, AQSh-Xitoy qo'shma korxonalari go'yoki chastotani oshiruvchi planshetlar ishlab chiqaradi.Biz nozulsiz hamma narsa foydasiz ekanligini tushunamiz.Ammo bu o'sishga qo'shimcha desimetr bersa yoki to'pni oladi. dumalab, keyin kim qarshi.
Ishtirok eting, jabrlanuvchilar.
Ha, bu erda jadvallarga havola:
[Havolani ko'rish uchun]
o'rtacha
Men hali ham bu planshetlarni sinab ko'ra olmayapman. Shurplanet maslahati bilan men Magic Staff-ni sinab ko'rdim va juda mamnun bo'ldim! Keyingisi Hard&Strong. Men buni albatta tekshiraman.
Ular meni NUPda yordam sifatida qiziqtirmaydi; men hali qon tomir testlarini qilmayman. Ammo buning uchun:
Ular hatto foydali bo'ladi!
o'rtacha
Landau
Shunday bo'lsa-da, biz haliyam go'zal o'g'il bolalarmiz.
petr1984
Va men qaradim va darhol topdim:
Va shuning uchun - har bir dori tavsifida
Landau
Yo'q, unday emas! Ayniqsa, bu yozuv va boshqalar. , ular farmatsevtikada yozmaydilar - erkaklar nimani yutishlarini bilishlari kerak. Dozalar qayerda? Bu eng muhimi! Siz o'zingiz tushunasizki, har bir xizmat uchun 2 g dan ular, masalan, 1 g (ko'p) za'faronni siqish mumkin. Men Toko uchun narx va sifatni maxaman va Cialis bilan solishtirish uchun kompozitsiyani qidirdim, lekin u erda bunday ma'lumot yo'q. Va men, albatta, jinsiy olatni va moyaklarga ishonmayman, erektsiya asosan alkaloidlar va saponinlar tomonidan tartibga solinadi, lekin 0,005 gramm quritilgan tuxum nima qiladi? Keyingi - "G'arbiy yigit" - 10 tabletka, 1000 rubl!!! Va yana, MAQODIY TARKIBI YO'Q! Ammo o'simlik tarkibiy qismlari bilan mustahkamlanganligi yozilgan, ammo siz o'simlik tarkibiy qismlari bilan eng kuchli kimyoviy moddalarni mustahkamlamaysiz. ulanish, lekin faqat uning dozasini zaiflashtiring, rozi emasmisiz? Aytgancha, men sizning havolangizdan foydalanib, umumiy Cialisga buyurtma berdim va xursand bo'ldim! Va u erda, birinchi navbatda, dozasi 20 mg, ikkinchidan, siz ko'proq qabul qilasiz, har bir tabletka narxi arzonroq, mening fikrimcha, o'rtacha darajada hurmat bilan, ushbu saytdagi dorilar biroz tushunarsiz!
Bunga nima aloqam bor?Men ularni ishlab chiqarmayman va men astoydil apolog emasman.Men haqiqatan ham minimal yon ta'siri bilan ishlaydigan narsa tarafdoriman.Shuning uchun men o'z tajribamga qiziqaman. do'kondagi hamkasblar.
Umuman, bugun men xitoy tabletkalari haqida gapirdim.Bunday fikr.Xitoy tabobati qadimiy.Va bu tabletkalarning hammasi ham xuddi shu mahsulot kabi.Nega ular Viagradan keyin paydo bo‘lgan?Viagragacha esa suyaklar uchun planshetlar yo‘q edi. Bu Xitoy tabletkalarida asosiy faol moddasi Gʻarb kimyoviy preparatlari, qolganlari esa kamuflyaj uchun ekanligini bildirmaydi. Koʻzni xiralashtirish, qisqasi. Ular ishlasa ham, bu ahmoqdir. Narxlari ham oʻrtacha.
zambil
o'rtacha
Va bu asosiy nuqta. Ushbu tendentsiyalarning qolgan qismi brendlar va mahsulot marketingidir. Lekin Belarus Respublikasida, har doimgidek, men bu mo''jizani topmadim. Ehtimol, biz jinsiy aloqada emasmiz
o'rtacha
Ishlar aynan shunday.
zambil
aplikator
Fakt emas. Viagra kabi tendentsiya egalari IMHO sudlarida hatto xitoylarni ham yo'q qiladi
zambil Men bahslashmayman (men manbalarimni bermayman), men tabletkalarsiz ham kuchli va qattiqman, shuning uchun savol men uchun ahamiyatli emas.
zambil
Nega ular uni tarqatishadi? Oxir oqibat, generiklarning yaratuvchilari vayron bo'lmagan. Ular shunchaki kuchli sildenafilni g'alati o'tlar bilan ziravor qiladilar, xuddi maydanozli ganja sotuvchisi kabi. Albatta, xitoyliklar qadim zamonlardan beri o'zlarining afrodizyaklari, masalan, jenshen bilan mashhur bo'lgan, ammo ular eksport uchun ishlab chiqaradigan past sifatli tovarlari bilan butun dunyoda mashhur emas. Mo''tadil, planshetlar yopishadi, bu yaxshi, lekin shaxsan men yaxshiroq generiklarga buyurtma bergan bo'lardim, narx solishtirish mumkin.
Qo'shilgan:
zambil
Umuman olganda, xitoyliklar allaqachon oh... mayli, men boshqa kuni ishga ketyapman, Mazda krossoveriga qarayman, o'ylaymanki, “Bu nima yangilik, men sekinroq haydab ketaman va qarab qo'ymoq." Ma’lum bo‘lishicha, xaima3, yozuvning bitta dizayni, uzoqdan ko‘rilgan nishoni esa Mazda bo‘lib, uni ochiqchasiga ko‘chirib olishgan va ko‘pchilik o‘z mashinalarining sifatini yuqori baholagan. ,Uzr so'rayman.
o'rtacha
IMHO, shunday, chunki ... u erda berilgan kompozitsiyadan
aktyorlikni boshlay olmaydi
Nufuzli davlat. Ularni ko'p vayron qila olmaysiz. Ular Rolls-Royce va boshqa narsalarni nusxalashdi.
petr1984
Balki ularni keyinroq olib ketarman, lekin hozir menda vatanparvarlik tuyg'usi kuchaymoqda - "Xitoy tovarlarini sotib oling - kelajakdagi mahalliy ishlab chiqaruvchini qo'llab-quvvatlang"
zambil
petr1984
Agar siz qoidalar bo'yicha o'ynasangiz, unda, albatta, yo'q. Va qoidalar oddiy. Brend pul talab qiladi. Xudo ko'rsatmasin, xitoyliklar o'z shishlarini, masalan, Coca-Cola deb nomlashlarini. Ular har bir oxirgi qoshiq guruchni sudga berishadi. Bu erda ham xuddi shunday, faqat farmatsevtika bozori. Dori vositalari qat'iy tartibga solinadi va analogni, generikni chiqarish uchun sizga ko'p narsalar kerak bo'ladi, masalan, generikning markali analogga nisbatan bioekvivalentligi to'g'risidagi ma'lumotlar. Bu shuni anglatadiki, umumiy dorilar bir xil ingredientlarni o'z ichiga olishi va markali dorilar kabi samarali bo'lishi kerak. Umumiy dori ishlab chiqaruvchilari o'z mahsulotlaridagi faol moddalar xavfsiz va samarali ekanligiga ishonch hosil qilish uchun o'zlarining sinovlarini o'tkazishlari kerak.
Nima bo'libdi? Dunyoda kim nusxa ko'chirmaydi? Xitoyliklar oziq-ovqat uchun ishlashdan qanoatlanar ekan, shunday bo'lsin. Va keyin ular Ikkinchi jahon urushidan keyingi yaponlar kabi texnologiyani sotib oladilar va yo'lda oqimni oyoq osti qiladilar
jk3
Xo'jalik yurituvchi sub'ektlar o'rtasidagi nizo xalqaro sudda hal qilinadi va IMHO, bu o'lcham muhim bo'lmagan holat. Va hatto masonlar haqida boshlamaylik!
RB uchun juda mos keladi
zambil
Kimning dardi bor, bobo?
FURUNBAO SUPER va Androgeronni sinab ko'rganlar bormi?
o'rtacha
zambil
Va bu eski ajin nooper aytadi
Yo'q, men sinab ko'rdim, aniq esimda yo'q, bu nom akulaga bog'liq. Dumaloq va oq. Men sinab ko'rish uchun ikkita oldim. Biri boshim og'ridi. Ikkinchisini tashladim.
Men temir ostidaman
o'rtacha
tug'ilgan 9
Men ham.. Men ham stol ostida boshim og'ridi.
Xitoydan aytishim mumkinki, shaxsan mening ishimda "Saima Capsules" ishlaydi. Ular xuddi Viagra kabi kuchli ishlaydi. Men uni yarmiga ajrataman. Ammo xitoyliklar u erda aynan nimani to'ldirishganini ayta olmayman. Ko'l haqida kam ma'lumot mavjud. Lekin men zaharlanmadim va hech qanday nojo'ya ta'sir ko'rmadim.
Kimdir ajoyib Dinguaguani sinab ko'rganmi? yoki TIGER MAN????
o'rtacha
Salom, samoviy fanatiklar!
Ma'lumot bor. Hurmatli hamkasbimiz Oreh "Shark Essence" deb nomlangan tayyorgarlik yo'lini bosib o'tdi. Bu [havolani ko'rish uchun]
U bu o'qituvchini qabul qilishda davom etmoqda va juda mamnun.
Men uning izidan bordim. Men jinsiy aloqa do'konidan sinash uchun ikkita tabla sotib oldim. Ular menga bunday ajoyib ta'sir ko'rsatmadi. Oddiy ajoyib harakat, chunki u hech qanday nojo'ya ta'sirlarsiz bo'lishi kerak. Mening normam yarim tabla.. Planshet ikki kun ishlaydi. Balki ko'proq, lekin men uchun shunday. Quyida stolni sotib olish haqidagi hisobotim keltirilgan.
Xabar berishdan mamnunman. "Shark Essence planshetlarini sotib olish" operatsiyasi muvaffaqiyatli o'tdi. Eng yaxshi taassurotlar. Buyurtma bergandan keyin ertasi kuni jo'natildi, ular undan oldin qo'ng'iroq qilishdi. Naqd pulni dushanba kuni jo'natishdi. Bugun payshanba kuni keldi va men uni oldim. Men Tabletkalarni hali yemaganman, albatta. Men uni 4 ta paketdan oldim (har birida 10 ta tabletka bor). Har birida xuddi shunday maqsadli dori namunalari biriktirilgan. Keyinroq saralab beraman. Umuman olganda, men juda mamnunman , hammasi tushunarli, kattalarcha, eng qisqa yoʻl bilan. Men buni tavsiya qilmasdan ilojim yoʻq [Havolani koʻrish uchun]
Yorliqlar jinsiy aloqa do'konida sotib olganingiz bilan bir xil rang va shaklga ega.
Pul haqida bir necha so'z. Jinsiy do'konda bitta tabla menga 30 grivnaga tushdi (4 dollardan ozroq). Ushbu sayt orqali sotib olish variantida - 10 Grivna ($1,25). Tejamkorlik hisobidan emas, balki oddiygina yarim tabletka optimal doza ekanligini hisobga olsak, bitta doza uchun byudjet odatda 5 grivnani tashkil qiladi.
Omad tilaymiz, do'stlar! Yaldi
o'rtacha
Men hamma narsani mukammal tasvirlab berdim.
Men bu Shark Essence haqida o'qidim, men o'zim Evropada yashayman, shuning uchun ingliz veb-saytida ushbu planshetlarda tadalafil va sildenafil borligi haqida ogohlantirish ham bor, men hayronman, Oreh uni qanday qadoqda sotib olgan, chunki men ushbu planshetlarning 3 turini ko'rdim. Internetda, har bir paket uchun taxminan $ 12 narxda, agar siz ommaviy buyurtma qilsangiz, bu odatda 3 dollarni tashkil qiladi, ammo u erda etkazib berish unchalik oson emas.
pankraion1
Ha, bu mening qadoqlashim haqida yozilgan. Paket ko'k rangda.
Yil boshida men ushbu Shark Essence-ga to'g'ridan-to'g'ri Xitoy veb-saytidan buyurtma berishga harakat qilaman, natijalar haqida yozaman
o'rtacha
Men sizning havolangizdan "Solid and Strong" ni sotib oldim. Ammo yo'lda bu qiyin. Hammasi joyida.
Kapsulalar (planshetlarga o'xshaydi) qora, tuxumsimon, har bir tomonida SV muhri bor. Kavanozda, qopqog'ini ochganingizda, bo'yin folga bilan yopiladi. Men yarmi bilan sinab ko'rishga qaror qildim (yadroni sug'urta qilaman) Buzilganida, faqat qobiq qora, ichki qismi oq ekanligi ma'lum bo'ldi. Men hamma narsani ko'rsatmalarga muvofiq chaynab, iliq suv bilan yuvdim. Ta'mi achchiq bilan bo'r edi va uzoqroqda nordon yoki gazlangan suvga o'xshash narsa bor edi. Qisqasi, men ichdim va ta'sirini kutdim, belgilangan 30 daqiqani kutdim va jinsiy aloqada bo'ldim. A'zo odatdagidek turdi, faqat hech narsani sezmadi, nima ichdi yoki nima ichmadi. Sizning tavsifingizga mos keladigan yagona narsa - mening burnim tiqilib qolgan. Kechasi qattiq kuyish bilan uyg'onib ketdim. Ishlar shunday, uka.
Iltimos, o'zingizning his-tuyg'ularingiz haqida yozing va umuman, mening tavsifimdan tortib, hamma narsani o'zingizniki bilan solishtiring.
Qo'shilgan:
Bolalar, iltimos, menga yadro uchun boshqa narsa topishga yordam bering. Siz bunday ishlarda katta tajribaga egasiz. Erta qilganlar uchun rahmat.