أقراص عليها نقش SV. أقراص صينية تشبه الفياجرا. تعليمات الاستخدام
![أقراص عليها نقش SV. أقراص صينية تشبه الفياجرا. تعليمات الاستخدام](https://i2.wp.com/medi.ru/uploaded/332/c02cc1798a3bd7f278c57913f1b65.gif)
Catad_pgroup مضاد للفيروسات لفيروس نقص المناعة البشرية
تيفيكاي – تعليمات رسمية للاستخدام
رقم التسجيل:
ليرة لبنانية 002536 - 210617
اسم تجاري:
تيفيكي ® / تيفيكي ®
الاسم الدولي غير المملوك:
دولوتيغرافير / دولوتيغرافير.
شكل جرعات:
أقراص مغلفة بالفيلم.
تعبير
كل جهاز لوحي يحتوي على:
عنصر |
المبلغ (ملغ) |
نواة الجهاز اللوحي |
|
المادة الفعالة |
|
دولوتيغرافير الصوديوم (من حيث دولوتيغرافير) |
|
سواغ |
|
مانيتول |
|
السليلوز الجريزوفولفين |
|
بوفيدون-K29/32 |
|
نشا كربوكسي ميثيل الصوديوم |
|
فومارات ستيريل الصوديوم |
|
الوزن الأساسي للكمبيوتر اللوحي |
|
غلاف الفيلم |
|
أوبادري الثاني أصفر |
|
الوزن الاسمي للقرص |
|
تكوين Opadray II الأصفر |
|
اسم المكونات |
كمية (%ث/ث) |
كحول البولي فينيل المتحلل |
|
ثاني أكسيد التيتانيوم |
|
ماكروجول/بولي إيثيلين جلايكول |
|
صبغة أكسيد الحديد الصفراء |
وصف
أقراص مستديرة، محدبة، ذات لون أصفر، محفور عليها "SV 572" على جانب واحد و"50" على الجانب الآخر.
مجموعة العلاج الدوائي
عامل مضاد للفيروسات (فيروس نقص المناعة البشرية).
كودATX: J05AX12.
الخصائص الدوائية
الديناميكا الدوائية
آلية العمل
يثبط دولوتيجرافير تكامل فيروس نقص المناعة البشرية عن طريق الارتباط بالموقع النشط لفيروس نقص المناعة البشرية ومنع خطوة نقل الشريط أثناء تكامل حمض الديوكسي ريبونوكلييك (DNA) الفيروسي القهقري، وهو أمر ضروري لدورة تكرار فيروس نقص المناعة البشرية. أسفرت فحوصات نقل حبلا الكيمياء الحيوية باستخدام تكامل فيروس نقص المناعة البشرية -1 المنقى وركيزة الحمض النووي المعالجة مسبقًا عن قيم IC50 تبلغ 2.7 نانومتر و 12.6 نانومتر. في المختبر ينفصل دولوتيغرافير ببطء عن الموقع النشط لمركب إنزيم الحمض النووي من النوع البري (t1/2 71 ساعة).
التأثيرات الدوائية
في تجربة عشوائية لتحديد الجرعة المثلى لدى المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1 الذين تلقوا العلاج الأحادي بالدولوتيغرافير (ING111521)، لوحظت تأثيرات مضادة للفيروسات سريعة وتعتمد على الجرعة، مع انخفاض متوسط في الحمض النووي الريبي لفيروس نقص المناعة البشرية-1 في اليوم 11 مقارنة بخط الأساس لـ 1.5 و 2.0 و 2.5 log10 لـ 2 مجم و 10 مجم و 50 مجم من دولوتيجرافير عند تناوله مرة واحدة يوميًا على التوالي. تم الحفاظ على هذه الاستجابة المضادة للفيروسات لمدة 3-4 أيام بعد آخر جرعة في مجموعة المرضى الذين تناولوا 50 ملغ من دولوتيغرافير.
النشاط المضاد للفيروسات في ثقافة الخلية
في خلايا الدم وحيدة النواة المحيطية (PBMCs) المصابة بسلالة فيروس نقص المناعة البشرية-1 Bal أو سلالة فيروس نقص المناعة البشرية-1 NL432، تم الحصول على IC50 بقيمة 0.51 نانومتر و0.53 نانومتر من أجل دولوتيغرافير. على التوالى. تم الحصول على IC50s بقيمة 0.71 و2.1 نانومتر في خلايا MT-4 المصابة بسلالة فيروس نقص المناعة البشرية-1 بحجم 1 ميجابايت وحضنت مع دولوتيجرافير لمدة 4 أو 5 أيام.
في اختبار حساسية الإنزيم التكاملي الفيروسي باستخدام منطقة ترميز الإنزيم التكاملي من 13 عزلة من النوع الفرعي B المتميز سريريًا، أظهر دولوتيغرافير نشاطًا مضادًا للفيروسات مشابهًا لذلك ضد السلالات المختبرية، بمتوسط IC50 قدره 0.52 نانومتر. في تحليل PBMCs لفريق يتكون من 24 معزولة سريرية من فيروس نقص المناعة البشرية-1 [المجموعة M (الأنواع الفرعية A وB.C وD وE وF وG) والمجموعة O]، بالإضافة إلى 3 عزلات سريرية من فيروس نقص المناعة البشرية-2، كان المتوسط الهندسي IC50 0.20 نانومتر، وتراوحت قيم IC50 من 0.02 إلى 2.14 نانومتر لـHIV-1، بينما بالنسبة لـHIV-2 المعزول كان المتوسط الهندسي IC50 0.18 نانومتر. وتراوحت قيم IC50 من 0.09 إلى 0.61 نانومتر.
النشاط المضاد للفيروسات بالاشتراك مع الأدوية المضادة للفيروسات الأخرى
لم يظهر أي من الأدوية ذات النشاط المضاد للفيروسات النموذجي ضد فيروس نقص المناعة البشرية عداءًا لدولوتيجرافير. في المختبرتم إجراء التقييمات بالاشتراك مع ستافودين، وأباكافير، وإيفافيرينز، ونيفيرابين، ولوبينافير، وأمبرينافير، وإنفوفيرتيد، ومارافيروك، وأديفوفير، ورالتيغرافير، وتم اختيارها بترتيب متدرج). بالإضافة إلى ذلك، لم يكن للأدوية المضادة للفيروسات التي ليس لها نشاط نموذجي ضد فيروس نقص المناعة البشرية (ريبافيرين) أي تأثير واضح على نشاط دولوتيغرافير.
تأثير
مصل الدم وبروتينات المصل البشري
بحث في المختبرأكد حدوث تغيير بمقدار 75 ضعفًا (CI) في IC50 لدولوتيغرافير في وجود مصل بشري 100٪ (عن طريق الاستقراء)، وكان IC90 المعدل بالبروتين (PA-IC90) في PBMC 64 نانوغرام / مل.
كان الحد الأدنى لتركيز دولوتيغرافير بعد جرعة واحدة قدرها 50 ملغ في المرضى الذين لم يتناولوا من قبل مثبطات إمتيغراز (InIs) 1.20 ميكروغرام / مل، أي أعلى بـ 9 مرات من PA-IC90 المحدد.
الاستدامةفي المختبر
عزلات فيروس نقص المناعة البشرية-1 من النوع البري:خلال مرور 112 يومًا من السلالة IIIB، لم يتم اكتشاف أي فيروسات ذات مقاومة عالية للدولوتيغرافير. ولوحظ الحد الأقصى للتغيير بمقدار 4.1 أضعاف في مجموعات الفيروسات المقاومة التي تم الحصول عليها أثناء الممرات معالبدائل SI53Y وS153F في المواضع المحافظة لجين التكامل. أدى مرور سلالة فيروس نقص المناعة البشرية -1 من النوع البري HL432 في وجود دولوتيجرافير إلى اختيار البدائل 92Q (مجموعة الفيروسات المزروعة فرعيًا مع CI = 3.1) وG193B (مجموعة الفيروسات المزروعة فرعيًا مع CI = 3.2) في اليوم 56. أدى المرور الإضافي لأنواع فرعية من الفيروسات البرية BC وA/G في وجود دولوتيجرافير إلى اختيار R263K. GL 18R وS153T.
النشاط المضاد للفيروسات ضد السلالات المقاومة: سلالات مقاومة لمثبطات المنتسخة العكسية (RTIs) ومثبطات الأنزيم البروتيني (IIs): أظهر Aolutegravir نشاطًا متطابقًا ضد 2 من الحيوانات المستنسخة غير النيوكليوزيدية (NN) - مقاومة لـ RTI، و 3 نوكليوسيد (N) - مقاومة لـ ITI و 2 مستنسخات متحولة مقاومة لـ PI من فيروس نقص المناعة البشرية-1 (1 بمقاومة ثلاثية و1 بمقاومة ستة أضعاف) مقارنة بالسلالة البرية.
سلالات فيروس نقص المناعة البشرية-1 المقاومة لـ InI:تم الحصول على 60 عزلة متحولة من فيروس نقص المناعة البشرية-1 مقاومة لـ InI (28 مع بديل واحد و32 مع بديلين أو أكثر) من فيروس النوع البري BL432 عن طريق الطفرات الموجهة نحو الموقع. أظهر Dolutegravir نشاطًا مضادًا للفيروسات (حساسية) ضد فيروس نقص المناعة البشرية مع CI< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.
سلالات فيروس نقص المناعة البشرية-2 المقاومة لـ InI:تم الحصول على الفيروسات عن طريق الطفرات الموجهة نحو الموقع لعزلات فيروس نقص المناعة البشرية-2 المعزولة من المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-2 الذين تلقوا رالتغرافير وعانوا من فشل العلاج الفيروسي. بشكل عام، كانت مجالات الموثوقية لفيروس نقص المناعة البشرية-2 مماثلة لتلك الخاصة بفيروس نقص المناعة البشرية-1، والتي لوحظت مع مجموعة مماثلة من الطفرات. كان CI من dolutegravir< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.
العزلات السريرية من المرضى الذين يعانون من فشل العلاج الفيروسيرالتغرافير:تم اختبار 30 عزلة سريرية ذات مقاومة وراثية ومظهرية للرالتيغرافير (متوسط CI> 81) للتأكد من قابليتها للإصابة بالأولوتيغرافير (متوسط CI 1.5) عن طريق التحليل باستخدام Monogram Biosciences PlienoSense. كان متوسط CI لـ dolutegravir للعزلات مع البدائل في المواضع 140S-I-Q148II 3.75: G140S + Q148R - 13.3: T97A + Y143R - 1.05 و15511 - 1.37. تم تحليل 705 عزلة مقاومة للرالتيغرافير تم الحصول عليها من المرضى الذين عولجوا بالرالتيغرافير للتأكد من مدى قابليتهم للإصابة بالدولوتيغرافير من خلال اختبار Monogram Biosciences PhenoSense. أظهر دولوتيغرافير CI<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 مع مقاومة InI، لوحظ تغير أكثر من 10 أضعاف.
الاستدامة في الجسم الحي:المرضى الذين لم يتناولوا InI
لم تكن هناك طفرات في مقاومة InI أو المقاومة المرتبطة بالعلاج لمثبطات المنتسخة العكسية النيوكليوزيدية (NRTIs)، وهي الدعامة الأساسية للعلاج، في المرضى الذين لم يتلقوا أي علاج والذين عولجوا بـ 50 ملغ من دولوتيجرافير مرة واحدة يوميًا (SPRING-1، SPRING-2، SINGLE وFLAMINGO). دراسات). في دراسة SAILINGy لمرضى دولوتيغرافير الساذجين (العدد = 354 في مجموعة ديلوتيغرافير)، لوحظت بدائل الإنزيم المرتبط بالعلاج في الأسبوع 48 في 4 من 17 مريضًا يعانون من فشل فيروسي يتلقون دولوتيغرافير. كان لدى 2 من 4 مرضى استبدال R263K فريد في جين الإنزيم المتكامل بحد أقصى FC يبلغ 1.93، وكان مريض واحد لديه استبدال إنزيم V151V/I متعدد الأشكال بحد أقصى FC قدره 0.92، وكان مريض واحد لديه طفرات إنزيم متكاملة موجودة مسبقًا وكان من المفترض أن سبق أن تلقيت InI أو أصيبت بفيروس مقاوم لـ InI.
الاستدامة في الجسم الحي:المرضى الذين يعانون من مقاومة INIقامت تجربة VIKING-3 بفحص دولوتيغرافير (بالإضافة إلى العلاج الخلفي الأمثل) في المرضى الذين يعانون من مقاومة InI الحالية. وبحلول الأسبوع 24، كان 36 من 183 مريضًا يعانون من الفشل الفيروسي المحدد بالبروتوكول (PDVF). من بين هؤلاء، قام 32 مريضًا بربط البيانات حول خط الأساس ومقاومة PDVF للتحليل. و17/32 (53٪) لديهم طفرات مرتبطة بالعلاج، وقد لوحظت الطفرات أو مجموعات الطفرات التالية المرتبطة بالعلاج: L74L/M (ن = 1)، E92Q (ن = 2)، T97A (ن = 9)، E138K /A/T (ن = 8)، G140S (ن = 2)، Y143H (ن = 1). S147G (ن = ل)، Q148H/K/R (ن = 4). N155II (ن = 1) وE157E/Q (ن = 1). كان لدى 14 من 17 مريضاً يعانون من طفرات فيروسية مرتبطة بالعلاج طفرة C 148 في الأساس أو في التاريخ، وكان لدى 5 مرضى آخرين PDVF بين الأسبوعين 24 و48، وكان لدى 2 من هؤلاء المرضى الخمسة طفرات علاجية طارئة. كانت الطفرات الناشئة عن العلاج أو مجموعات الطفرات المذكورة هي L74I (ن = 1)، M55H (ن = 2).
قامت دراسة VIKING-4 بفحص دولوتيجرافير (بالإضافة إلى العلاج الخلفي الأمثل) في 30 مريضًا لديهم مقاومة وراثية أولية لـ InI المكتشفة عن طريق الفحص. وكانت الطفرات التي ظهرت أثناء العلاج متوافقة مع تلك التي لوحظت في دراسة VIKING-3.
التأثير على مؤشرات تخطيط القلب الكهربائي (ECG).في تجربة سريرية عشوائية متقاطعة خاضعة للتحكم الوهمي، تلقى 42 متطوعًا أصحاء جرعة واحدة من الدواء الوهمي، دولوتيغرافير 250 ملغ معلق (حوالي 3 أضعاف تأثير 50 ملغ مرة واحدة يوميًا في حالة مستقرة)، وموكسيفلوكساسين (400 ملغ، مجموعة تحكم نشطة). ) بطريقة عشوائية عشوائية. لم يسبب Dolutegravir إطالة الفترة المصححة (QTc) خلال 24 ساعة بعد تناول الجرعة. بعد التعديل لقياسات تخطيط القلب الأساسية والعلاج الوهمي، كان الحد الأقصى لمتوسط التغير في QTc استنادًا إلى تصحيح صيغة فريدريك (QTcF) هو 1.99 ميلي ثانية (الحد الأعلى لفاصل الثقة 95٪ من جانب واحد، 4.53 ميلي ثانية).
التأثير على وظائف الكلى
تم تقييم تأثير دولوتيجرافير على تصفية الكرياتينين في المصل (CC)، ومعدل الترشيح الخلوي (GFR) في اختبار باستخدام اليوغكسول، وتدفق البلازما الكلوية الفعال (ERF) في اختبار باستخدام بارا أمينوهيبيورات في دواء وهمي مفتوح التسمية وعشوائي. دراسة مضبوطة في 3 مجموعات تضم 37 متطوعًا أصحاء تناولوا 50 ملغ من دولوتيغرافير مرة واحدة يوميًا (العدد = 12)، 50 ملغ - مرتين يوميًا (العدد = 13) أو الدواء الوهمي مرة واحدة يوميًا (العدد = 12) لمدة 14 شخصًا أيام. كان هناك انخفاض معتدل في تصفية الكرياتينين مع دولوتيجرافير خلال الأسبوع الأول من العلاج، بما يتوافق مع الانخفاض الملحوظ في الدراسات السريرية. عند تناوله بكلا الجرعتين، لم يكن لدولوتيغرافير تأثير كبير على معدل الترشيح الكبيبي (GFR) أو EPP، وقد تم دعم هذه البيانات من خلال الدراسة. في المختبر, مما يشير إلى أن الزيادات الصغيرة في الكرياتينين التي لوحظت في الدراسات السريرية ناتجة عن تثبيط غير مرضي لناقل الكاتيونات العضوي (OCT2) في النبيبات الكلوية القريبة، مما يسبب إفراز الكرياتينين الأنبوبي.
الدوائية
إن الحرائك الدوائية لدولوتيغرافير لدى المتطوعين الأصحاء والمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية هي نفسها. كان التباين في الحرائك الدوائية لدولوتيجرافير منخفضًا إلى معتدلًا. في دراسات المرحلة الأولى التي أجريت على متطوعين أصحاء، تراوح معامل التباين (CV) بين المشاركين في المنطقة الواقعة تحت منحنى التركيز-الزمن (AUC) والحد الأقصى للتركيز (Cmax) من 20 إلى 40%، والتركيز في نهاية الفترة. الفاصل الزمني للجرعات ( C كحد أقصى) - من 30 إلى 65٪. كان التباين بين المواضيع في الحرائك الدوائية لدولوتيجرافير أكبر في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية مقارنة بالمتطوعين الأصحاء. كان التباين الفردي في الحرائك الدوائية أقل من التباين بين الأفراد.
مص
يتم امتصاص دولوتيجرافير بسرعة بعد تناوله عن طريق الفم، ويبلغ متوسط الوقت للوصول إلى الحد الأقصى للتركيز (Tmax) بعد تناول الجرعة على شكل أقراص 2-3 ساعات. الخطية للحركية الدوائية لدولوتيجرافير تعتمد على الجرعة والدواء. بعد تناوله عن طريق الفم، أظهرت أقراص دولوتيغرافير حركية دوائية غير خطية بشكل عام، مع زيادة أقل من الجرعة المعتمدة في التعرض للبلازما من 2 إلى 100 ملغ، ولكن زيادة متناسبة مع الجرعة في التعرض للدولوتيغرافير من 25 ملغ إلى 50 ملغ.
يمكن تناول دولوتيجرافير مع أو بدون الطعام. يزيد الطعام من كمية الدولوتيجرافير ويقلل من معدل امتصاصه. يعتمد التوافر البيولوجي لدولوتيغرافير على النظام الغذائي: عند تناول الطعام بمحتوى منخفض ومعتدل وعالي من الدهون، ارتفع مستوى AUQ 0-∞) من دولوتيغرافير بنسبة 33% و41% و66%، وزاد Cmax بنسبة 46% و52% و67%. تمت إطالة مدة Tmax حتى 3 و4 و5 ساعات مقارنة بساعتين عند تناوله على معدة فارغة، على التوالي. هذه الزيادات ليست ذات أهمية سريرية. لم يتم تحديد التوافر الحيوي المطلق لدولوتيجرافير.
توزيع
وفقا للبيانات الواردة في المختبر, يرتبط دولوتيغرافير بشكل كبير (مطابق بنسبة 99.3٪) ببروتينات البلازما البشرية. يبلغ الحجم الظاهري للتوزيع (بعد تناوله عن طريق الفم في شكل معلق، Vd/F) حوالي 12.5 لتر. كان ارتباط دولوتيغرافير ببروتينات البلازما مستقلاً عن التركيز. وكانت نسب التركيز الكلي للدواء الموسوم إشعاعيًا في الدم والبلازما 0.441-0.535، مما يشير إلى الحد الأدنى من ارتباط الدواء المعالج إشعاعيًا بالمكونات الخلوية للدم. يبلغ الجزء الحر من دولوتيجرافير في البلازما حوالي 0.2-1.1% في المتطوعين الأصحاء، وحوالي 0.4-0.5% في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل، و0.8-1.0% في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي حاد، و0.5% في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. 1.
يخترق Dolutegravir السائل النخاعي (CSF). في 12 مريضًا لم يخضعوا للعلاج والذين تلقوا دولوتيغرافير وأباكافير/لاميفودين II لمدة 16 أسبوعًا، كان متوسط تركيز دولوتيغرافير في السائل الدماغي الشوكي 15.4 نانوغرام/مل في الأسبوع 2 و12.6 نانوغرام/مل في الأسبوع 16، مع نطاق من 3.7 إلى 23.2 نانوغرام. / مل (مشابه لـ
تركيز البلازما ملزمة). تراوحت نسبة تركيزات دولوتيجرافير في السائل الدماغي الشوكي إلى تركيزات البلازما من 0.11 إلى 2.04%. تجاوزت تركيزات الدولوجيغرافير في السائل الدماغي النخاعي IC50، مما يؤكد انخفاضًا متوسطًا في تركيز الحمض النووي الريبي (RNA) لفيروس نقص المناعة البشرية-1 من خط الأساس البالغ 2.2 خلية سجل بعد أسبوعين من العلاج و3.4 سجل بعد 16 أسبوعًا من العلاج. (انظر القسم الفرعي الديناميكا الدوائية").
تم العثور على ديلوتيغرافير في الجهاز التناسلي الذكري والأنثوي. كانت المساحة تحت المنحنى في سائل عنق الرحم والمهبل وأنسجة عنق الرحم والمهبل 6-10% منها في البلازما في حالة مستقرة. كانت المساحة تحت المنحنى في السائل المنوي 7%، وفي أنسجة المستقيم - 17% منها في بلازما الدم عند تركيز الحالة المستقرة.
الاسْتِقْلاب
يتم استقلاب دولوتيغرافير في المقام الأول عن طريق يوريدين ثنائي فوسفات جلوكورونوسيل ترانسفيراز UDP-GT1A1 مع مكون ثانوي من إيزوزيم CYP3A (9.7٪ من الجرعة الإجمالية المعطاة في دراسة توازن الكتلة البشرية). دولوتيغرافير هو المركب الرئيسي الذي يدور في بلازما الدم، دون تغيير، يتم إخراجه قليلاً خلال الليل (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).
انسحاب
يبلغ عمر النصف النهائي لدولوجغرافير حوالي 14 ساعة والتصفية الظاهرية (CL/F) هي 0.56 لتر/ساعة.
مجموعات المرضى الخاصة
أطفال
في دراسة للأطفال أجريت على 23 طفلًا ومراهقًا مصابًا بفيروس نقص المناعة البشرية -1 تتراوح أعمارهم بين 12 إلى 18 عامًا والذين تلقوا سابقًا علاجًا مضادًا للفيروسات القهقرية، أظهرت بيانات الحركية الدوائية للدولوتيغرافير في 10 أطفال أن جرعة يومية قدرها 50 ملغ من الدولوتيغرافير أدت إلى تعرض مماثل للدولوتيغرافير لدى الأطفال والمراهقين. المراهقون، كما هو الحال في البالغين الذين تلقوا 50 ملغ من دولوجيغرافير مرة واحدة في اليوم.
المعلمات الدوائية لدى الأطفال (ن = 10)
أ - مريض واحد وزنه 37 كجم تلقى دولوتيجرافير 35 مجم مرة واحدة يومياً.
المرضى المسنين
أظهر تحليل الحرائك الدوائية السكاني للدولوتيغرافير باستخدام البيانات التي تم الحصول عليها من البالغين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1 عدم وجود تأثير مهم سريريًا للعمر على التعرض للدولوتيغرافير.
البيانات المتعلقة بالحركية الدوائية لدولوتيجرافير في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا محدودة.
تعتبر التصفية الكلوية للدواء غير المتغير طريقًا بسيطًا للتخلص من دولوتيجرافير. تمت دراسة الحرائك الدوائية لدولوتيجرافير في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي الحاد (SKI).< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.
يتم استقلاب دولوتيجرافير والتخلص منه بشكل أساسي عن طريق الكبد. في دراسة أجريت على 8 مرضى يعانون من اختلال كبدي متوسط (الفئات B من فئة تشايلد بيوت) و8 متطوعين بالغين أصحاء، كان تأثير جرعة 50 ملغ من دولوتيجرافير مشابهًا في المجموعتين. المرضى الذين يعانون من خلل بسيط أو متوسط في وظائف الكبد لا يحتاجون إلى تصحيح اليوزا. لم يتم دراسة تأثير القصور الكبدي الوخيم على الحرائك الدوائية لدولوتيجرافير.
تعدد أشكال الإنزيمات التي تقوم باستقلاب الأدوية
لا يوجد دليل على أن تعدد الأشكال الشائع في إنزيمات استقلاب الدواء يغير الحرائك الدوائية لدولوتيجرافير إلى حد كبير سريريًا. في التحليل التلوي باستخدام العينات الدوائية. تم الحصول عليها في الدراسات السريرية التي شملت متطوعين أصحاء في المرضى الذين يعانون من الأنماط الجينية UDP-GT1A1 (ن = 7). الذين لديهم استقلاب ضعيف للدولوتيغرافير، انخفضت تصفية الدولوتيغرافير بنسبة 32٪. كانت المساحة تحت المنحنى أعلى بنسبة 46% مقارنةً بالمرضى الذين لديهم أنماط وراثية مرتبطة بالتمثيل الغذائي الطبيعي عبر UDP-GT1A1 (ن = 41). لم يرتبط تعدد أشكال نظائر الإنزيمات CYP3A4 وCYP3A5 وNR112 بالاختلافات في الحرائك الدوائية للدولوتسفافير.
استنادا إلى البيانات التي تم الحصول عليها من دراسة شملت متطوعين أصحاء (الرجال ن = 17، النساء ن = 24). وجد أن التعرض لدولوتيغرافير أعلى قليلاً لدى النساء (حوالي 20٪) منه لدى الرجال. لم يُظهر تحليل الحرائك الدوائية السكاني باستخدام بيانات الحرائك الدوائية المجمعة من التجارب السريرية للمرحلة IIb والمرحلة الثالثة في المرضى البالغين تأثيرًا مهمًا سريريًا للجنس على التعرض للدولوتيغرافير.
سباق
لم يُظهر تحليل الحرائك الدوائية السكاني باستخدام بيانات الحرائك الدوائية المجمعة من المرحلة IIb والمرحلة الثالثة من الدراسات السريرية في المرضى البالغين تأثيرًا مهمًا سريريًا للعرق على التعرض للدولوتيجرافير. لقد ثبت أن الحرائك الدوائية لدولوتيجرافير بعد جرعة واحدة عن طريق الفم من قبل ممثلي اليابان تشبه الحرائك الدوائية للسكان الغربيين (ممثلي الولايات المتحدة الأمريكية).
العدوى المصاحبة لفيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد الفيروسي B أو C
أظهر تحليل الحرائك الدوائية للسكان أن العدوى المتزامنة بفيروس التهاب الكبد C ليس لها تأثير مهم سريريًا على دولوتيغرافير. البيانات المتعلقة بالمرضى المصابين بالتهاب الكبد B محدودة.
مؤشرات للاستخدام
علاج عدوى فيروس العوز المناعي البشري -1 لدى البالغين والأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 12 عامًا ويزنون 40 كجم أو أكثر كجزء من العلاج المركب المضاد للفيروسات القهقرية (APT).
موانع
فرط الحساسية تجاه دولوتيجرافير أو أي من المكونات الأخرى الموجودة في الدواء. الاستخدام المتزامن مع دوفيتيليد أو بيلسينيد، الأطفال أقل من 12 عامًا ووزن الجسم أقل من 40 كجم.
بحرص
فشل الكبد الحاد (الفئة C على مقياس تشايلد بوغ)؛
عند استخدامه بالتزامن مع المنتجات الطبية (بوصفة طبية وبدون وصفة طبية) التي قد تغير من تأثير Tivicay®، أو المنتجات الطبية التي قد يتغير تأثيرها بواسطة Tivicay®.
الاستخدام أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية، يؤثر على الخصوبة
خصوبة
لا توجد بيانات عن تأثير تيفيكيي على الخصوبة لدى الرجال والنساء. لم تظهر الدراسات التي أجريت على الحيوانات أي تأثير لدولوتيغرافير على الخصوبة لدى الذكور أو الإناث.
حمل
لم تكن هناك دراسات كافية ومراقبة بشكل جيد حول تيفيكيي في النساء الحوامل. إن تأثير تيفيكيي على الحمل لدى النساء غير معروف. وقد ثبت أن دولوتيغرافير يعبر المشيمة في دراسات السمية التناسلية للحيوانات. يمكن استخدام Tivicay® أثناء الحمل فقط إذا كانت الفائدة المتوقعة للأم تفوق المخاطر المحتملة على الجنين.
فترة الرضاعة الطبيعية
استنادا إلى البيانات الحيوانية، من المتوقع أن يتم إفراز دولوتيغرافير في حليب الثدي لدى النساء، على الرغم من أن هذا لم يتم تأكيده في البشر.
طريقة التطبيق والجرعات
يجب أن يتم العلاج ب تيفيكيي من قبل طبيب ذو خبرة في علاج تلوث فيروس نقص المناعة البشرية (HIV).
يمكن تناول تيفيكيي مع أو بدون الطعام.
الكبار
المرضى المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية -1 دون مقاومة INI
عند الاستخدام المتزامن مع إيفافيرينز، نيفيرابين، ريفامبيسين أو تمبرانافير بالاشتراك مع ريتونافير، يجب أن تكون الجرعة الموصى بها من تيفيكيي لهؤلاء المرضى 50 ملغ مرتين في اليوم.
المرضى المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية -1 والذين يعانون من مقاومة InI (موثقة أو مشتبه بها سريريًا)
تخطي جرعة الدواء
إذا فات المريض جرعة من Tivicay*، فيجب عليه تناول الجرعة الفائتة في أقرب وقت ممكن إذا كانت الجرعة التالية بعد 4 ساعات على الأقل. إذا كانت الجرعة التالية بعد أقل من 4 ساعات، فيجب على المريض عدم تناول الجرعة الفائتة ويجب عليه استئناف تناول الدواء وفقًا لنظام الجرعات.
الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 12 إلى 18 سنة ويزنون 40 كجم أو أكثر
مجموعات المرضى الخاصة
الأطفال أقل من 12 سنة ووزنهم أقل من 40 كجم
لا توجد بيانات كافية حول السلامة والفعالية للتوصية بجرعات تيفكاي لدى الأطفال أقل من 12 عامًا أو الذين يقل وزنهم عن 40 كجم.
المرضى المسنين
البيانات المتعلقة باستخدام Tivicay لدى المرضى الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا وما فوق محدودة. ومع ذلك، لا توجد بيانات حول الحاجة إلى تعديل الجرعة لدى المرضى المسنين. - "مجموعات المرضى الخاصة").
المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى
المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي خفيف أو متوسط أو شديد (CK<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (انظر قسم "الحركية الدوائية"- "مجموعات المرضى الخاصة").
المرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكبد
المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف أو معتدل (الفئة A أو B على مقياس تشايلد بوغ) لا يحتاجون إلى تعديل الجرعة. لا توجد بيانات متاحة للمرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد (Child-Piot class C) (انظر قسم "الحركية الدوائية"- "مجموعات المرضى الخاصة").
أثر جانبي
تم تحديد التفاعلات الجانبية الواردة أدناه من خلال تحليل البيانات التراكمية من التجارب السريرية للمرحلتين IIb و III وتم إدراجها وفقًا لمشاركة نظام الأعضاء وتكرار حدوثها. يتم تحديد تكرار حدوثه على النحو التالي: غالباً(≥ 1/10), غالباً(≥ 1/100 و< 1/10), نادرا(≥ 1/1000 و< 1/100), نادرًا(≥ 1/10000 و< 1/1 000) и نادرا جدا(< 1/10 000, включая отдельные случаи).
تواتر حدوث ردود الفعل السلبية
اضطرابات الجهاز المناعي
غير شائعة: تفاعلات فرط الحساسية، متلازمة إعادة بناء المناعة.
أمراض عقلية
شائعة: الأرق، والأحلام غير العادية، والاكتئاب.
غير شائعة: التفكير في الانتحار أو محاولة الانتحار (خاصة في المرضى الذين لديهم تاريخ من الاكتئاب أو المرض العقلي).
اضطرابات الجهاز العصبي
شائع جداً: صداع، شائع: دوخة.
اضطرابات الجهاز الهضمي
شائع جدا: غثيان، إسهال،
شائعة: القيء، وانتفاخ البطن، وألم في الجزء العلوي من البطن، وألم في البطن، وعدم الراحة في البطن.
اضطرابات الكبد والقنوات الصفراوية
غير شائعة: التهاب الكبد.
اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد
شائعة: طفح جلدي، حكة.
اضطرابات الموقع العامة والإدارية
شائع: التعب.
البيانات المختبرية والأدوات
في كثير من الأحيان: زيادة نشاط ناقلة أمين الألانين (ALT) و/أو ناقلة أمين الأسبارتات (AST)، فوسفوكيناز الكرياتين (CPK).
كان ملف تعريف السلامة مشابهًا في مجموعات المرضى الذين لم يخضعوا للعلاج، والمرضى المعالجين (والذين لا يتناولون مثبطات الإنزيم التكاملي)، والمرضى الذين يعانون من مقاومة مثبطات الإنزيم التكاملي.
وصف الآثار الجانبية الفردية
التغييرات في المعلمات المختبرية
خلال الأسبوع الأول من العلاج بـ Tivicay®، لوحظت زيادة في تركيز الكرياتينين في المصل، والتي استمرت لمدة 48 أسبوعًا. كان متوسط التغير في تركيز الكرياتينين خلال 48 أسبوعًا من العلاج هو 9.96 ميكرومول/لتر. كانت الزيادة في تركيز الكرياتينين مماثلة لأنظمة العلاج الخلفية المختلفة. لا تعتبر هذه التغييرات ذات أهمية سريرية لأنها لا تعكس التغيرات في معدل الترشيح الكبيبي.
في وقت بدء العلاج المركب المضاد للفيروسات القهقرية (cART)، قد يصاب المرضى المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية الذين يعانون من نقص المناعة الشديد بتفاعل التهابي على خلفية العدوى الانتهازية بدون أعراض أو آثارها المتبقية. تم الإبلاغ أيضًا عن حالات تطور أمراض المناعة الذاتية (على سبيل المثال، مرض جريفز) على خلفية استعادة المناعة، ولكن وقت ظهور المظاهر الأولية كان مختلفًا، ويمكن أن يحدث المرض بعد عدة أشهر من بدء العلاج.
استخدم في الأطفال
استنادا إلى بيانات محدودة من الاستخدام لدى الأطفال والمراهقين الذين تتراوح أعمارهم بين 12 إلى 18 عاما، يمكن استنتاج أنه لا توجد أنواع إضافية من ردود الفعل السلبية غير تلك التي لوحظت في البالغين.
العدوى المصاحبة لفيروس نقص المناعة البشرية وفيروس التهاب الكبد B أو C
تم السماح لدراسات المرحلة الثالثة بتسجيل المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد B و/أو C طالما أن نتائج مختبر وظائف الكبد الأساسية لم تكن أكثر من 5 أضعاف الحد الأعلى الطبيعي (ULN). بشكل عام، كان ملف السلامة لدى المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد B و/أو C مشابهًا للمرضى الذين لا يعانون من عدوى متزامنة بفيروس التهاب الكبد B أو C، على الرغم من أن حدوث تشوهات AST وALT كان أعلى في المجموعة الفرعية من المرضى المصابين بالتهاب الكبد B وALT. / أو فيروس C في جميع مجموعات العلاج. تمت ملاحظة ارتفاعات في إنزيمات الكبد تتوافق مع متلازمة إعادة تكوين المناعة لدى بعض المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد B و/أو C عند بدء العلاج بـ Tivicay، خاصة في أولئك الذين تم إيقاف علاج التهاب الكبد B لديهم.
بيانات ما بعد التسجيل
الانتهاكاتمن جانب العضلات والعظام والأنسجة الضامة
غير شائعة: ألم مفصلي، ألم عضلي.
جرعة مفرطة
أعراض
البيانات المتعلقة بالجرعة الزائدة من تيفيكيي محدودة.
لم تكشف الخبرة المحدودة مع الجرعات المفردة الأعلى (حتى 250 ملغ في المتطوعين الأصحاء) عن أي أعراض أو علامات خاصة غير تلك الموصوفة في قسم "الآثار الجانبية".
علاج
ويجب إجراء المزيد من العلاج وفقًا للمؤشرات السريرية أو توصيات المركز الوطني لمكافحة السموم، حيثما ينطبق ذلك. لا يوجد علاج محدد لجرعة زائدة من تيفيكيي. في حالة الجرعة الزائدة، من الضروري العلاج الداعم والمراقبة المناسبة. نظرًا للارتباط العالي للدولوتيغرافير ببروتينات البلازما، فمن غير المرجح أن يتم التخلص من كميات كبيرة منه عن طريق غسيل الكلى.
التفاعلات مع الأدوية الأخرى
تأثير دولوتيغرافير على الحرائك الدوائية للأدوية الأخرى
في المختبريُظهر دولوتيغرافير عدم وجود تثبيط مباشر أو تثبيط ضعيف (IC50> 50 ميكرومتر) لنظائر الإنزيمات في نظام السيتوكروم P450 (CYP)A2. CYP2A6، CYP2B6. CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19. ناقلات CYP2D6 CYP3A أو UDP-GT1A1 أو UDP-GT2B7 أو Pgp. BCRP أو BSEP أو OATPIB1 أو OATP1VZ أو OSP أو MRP2 أو MRP4. في المختبرلا يحفز دولوتيجرافير نظائر الإنزيمات CYP1A2 أو CYP2B6 أو CYP3A4. في الجسم الحيليس لدولوتيغرافير أي تأثير على الميدازولام، وهو مؤشر لنشاط CYP3A4. بناءً على هذه البيانات، من غير المتوقع أن يؤثر تيفكاي على الحرائك الدوائية للمنتجات الطبية التي تكون ركائز لهذه الإنزيمات أو الناقلات (على سبيل المثال، المنتسخة العكسية أو مثبطات الأنزيم البروتيني، أباكافير، زيدوفودين، مارافيروك، المسكنات الأفيونية، مضادات الاكتئاب، الستاتينات، مبيدات الفطريات الآزولية، البروتون). مضخة، أدوية لعلاج ضعف الانتصاب، الأسيكلوفير، فالاسيكلوفير، سيتاجليبتين، أديفوفير).
في دراسات التفاعلات الدوائية، لم يكن لدولوتيغرافير أي تأثير مهم سريريًا على الحرائك الدوائية للأدوية التالية: تينوفوفير، وريتونافير، وميثادون، وإيفافيرينز، ولوبينافير، وأتازانافير، ودارونافير، وإترافيرين، وفوسامبرينافير، ورلبيفيرين، وبوسيبريفير، وتيلابرسفير، وداكلاتاسفير، وموانع الحمل الفموية التي تحتوي على نورجيستيمات. و إيثينيل استراديول.
في المختبريمنع دولوتيجرافير ناقل الكاتيون العضوي الكلوي 2 (OCT2) IC50 = 1.93 ميكرومتر)، وناقل تدفق الأدوية والسموم المختلفة (MATE) 1 (IC50 = 6.34 ميكرومتر) وMATE2-K (IC50 = 24.8 ميكرومتر). بناءً على التعرض لدولوتيغرافير في فيفو, من غير المرجح أن يكون لها تأثير محتمل على نقل ركائز MATE2-K في الجسم الحي. في فيفو قد يزيد دولوتيغرافير من تركيزات البلازما للأدوية التي يعتمد التخلص منها على OCT2 أو MATE1 (دوفيتيليد، بيلسينيد، أو ميتفورمين) (انظر الجدول 1). في المختبريثبط دولوتيغرافير الناقلات القاعدية الجانبية في الكلى: ناقل الأنيون العضوي (OAT) 1 (IC50 = 2.12 ميكرومتر) وOAT3 (IC50 = 1.97 ميكرومتر). ومع ذلك، لم يكن لدولوتيغرافير تأثير كبير على الحرائك الدوائية في الجسم الحي يقوم الشوفان على ركائز تينوفوفير وشبه أمينوهيبورات، وبالتالي كان لديه قدرة ضعيفة على التسبب في تفاعلات دوائية من خلال تثبيط ناقلات CAT.
تأثير العوامل الأخرى على الحرائك الدوائية للدولوتيغرافير
يتم التخلص من دولوتيجرافير بشكل أساسي من خلال عملية التمثيل الغذائي بواسطة UDP-GT1A1. Dolutegravir هو أيضًا ركيزة لـ UDP-GT1AZ، وUDP-GT1A9، وCYP3A4، وPgp، وBCRP؛ ولذلك، فإن الأدوية التي تحفز هذه الإنزيمات أو الناقلات يمكن نظريًا أن تقلل من تركيزات الدولوتيجران في البلازما وتقلل من التأثير العلاجي لـ تيفيكيي.
الاستخدام المتزامن لـ Tivicay والأدوية الأخرى التي تمنع UDP-GT1A1، UDP-GT1AZ. قد يؤدي UDP-GT1A9 وCYP3A4 و/أو Pgp إلى زيادة تركيزات دولوتيجرافير في البلازما (انظر الجدول 1).
في المختبر دولوتيجرافير ليس ركيزة من ببتيد نقل الأنيون العضوي البشري (OATP)lBl. لذلك، فإن الأدوية التي تعدل نشاط هذه الناقلات فقط ليس من المتوقع أن تؤثر على تركيزات دولوتجرافير في البلازما.
أدى الإيفافيرينز والإترافيرين والنيفيرابين والريفامبيسين والكاربامازيبين والتيبرانافير بالاشتراك مع ريتونافير إلى انخفاض ملحوظ في تركيزات دولوتيغرافير في البلازما، وبالتالي كان من الضروري تعديل جرعة تيفيكيي إلى 50 ملغ مرتين يوميًا. تم تخفيف تأثير إيترافيرين من خلال الاستخدام المتزامن لمثبطات CYP3A4 لوبينافير/ريتونافير، ودارونافير/ريتونافير، ومن المتوقع أن يتم تخفيفه باستخدام أتازانافير/ريتونافير. ولذلك، عندما يتم تناول دوبوتغرافير بالتزامن مع إترافيرين وإما لوبينافير/ريتونافير، أو داغونافير/ريتونافير، أو أتازانافير/ريتونافير، فلا يلزم تعديل جرعة تيفيكيي.
محفز آخر، فوسامبريسنافير. بالاشتراك مع ريتونافير. انخفض تركيز البلازما لـ ds lutegravir، ولكن لا يلزم تعديل جرعة Tivicai (انظر الجدول 1). دراسة التفاعل مع مثبط UDP-GT1A1. لم يُظهر أتازانافير زيادة ملحوظة سريريًا في تركيزات دولوتيجرافير في البلازما. لم يكن للتينوفوفير، لوبينافير/ريتونافير، دارونافير/ريتونافير، ريلبيفيرين، بوسيبريفير، تيلابريفير، بريدنيزون، ريفابوتين، داكلاتاسفير وأوميبرازول أي تأثير أو تأثير ضئيل على الحرائك الدوائية لدولوتيجرافير، لذلك لا يلزم تعديل جرعة تيفيكي عند استخدامه بالتزامن مع هذه الأدوية.
يتم عرض التفاعلات مع الأدوية الفردية في الجدول 1. وتستند التوصيات إما إلى دراسات التفاعل مع أدوية أخرى أو على التفاعلات المتوقعة بسبب الحجم المتوقع للتفاعلات واحتمال حدوث أحداث سلبية خطيرة أو فقدان الفعالية.
![](https://i2.wp.com/medi.ru/uploaded/332/c02cc1798a3bd7f278c57913f1b65.gif)
![](https://i1.wp.com/medi.ru/uploaded/fb9/05bba8eab7ba1643cfd935291b9ed.gif)
المختصرات: - زيادة؛ ↓- النقصان؛ ↔ - لا توجد تغييرات هامة؛ AUC هي المنطقة الواقعة تحت منحنى التركيز-الزمن، وCmax هو الحد الأقصى للتركيز، وCτ هو التركيز في نهاية الفترة الفاصلة بين جرعات الدواء.
تعليمات خاصة
تفاعلات فرط الحساسية
تم الإبلاغ عن تفاعلات فرط الحساسية، التي تتميز بطفح جلدي، واضطرابات جهازية، وأحيانًا خلل في الأعضاء، بما في ذلك تلف الكبد، عند استخدام InIs، بما في ذلك Tivicay.
إذا ظهرت علامات أو أعراض فرط الحساسية (بما في ذلك، على سبيل المثال لا الحصر، طفح جلدي شديد أو طفح جلدي مصحوب بحمى أو توعك عام أو تعب أو آلام في العضلات أو المفاصل).
الآفات الفقاعية، آفات الغشاء المخاطي للفم، التهاب الملتحمة، وذمة الوجه، التهاب الكبد، كثرة اليوزينيات، الوذمة الوعائية) يجب التوقف فوراً عن استخدام تيفيكيي والأدوية الأخرى التي يمكن أن تسبب مثل هذه التفاعلات. من الضروري مراقبة الحالة السريرية، بما في ذلك مستويات أمينوترانسفيراز الكبد، وتقديم العلاج المناسب.
إن التأخير في إيقاف العلاج بـ تيفيكيي* أو منتجات طبية أخرى يمكن أن تسبب تفاعلات مشابهة بعد تطور تفاعلات فرط الحساسية قد يؤدي إلى تفاعلات تهدد الحياة.
متلازمة إعادة بناء المناعة
في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين يعانون من نقص المناعة الشديد في وقت بدء APT، قد تحدث استجابة التهابية للعدوى الانتهازية بدون أعراض أو المتبقية، والتي يمكن أن تسبب حالات سريرية خطيرة أو تفاقم الأعراض. عادة، تمت ملاحظة ردود الفعل هذه خلال الأسابيع أو الأشهر القليلة الأولى بعد بدء العلاج بـ APT. ومن الأمثلة النموذجية لمثل هذه الحالات التهاب الشبكية الفيروسي المضخم للخلايا، والالتهابات الفطرية المعممة و/أو البؤرية والالتهاب الرئوي الناجم عن المكورات الرئوية jiroveci (ص. كاريني). يجب تقييم أي أعراض التهابية على الفور وبدء العلاج إذا لزم الأمر. تمت ملاحظة أمراض المناعة الذاتية (مثل مرض جريفز والتهاب العضلات ومتلازمة غيلان باريه) في عملية إعادة بناء المناعة، ولكن يختلف توقيت المظاهر الأولية وقد يحدث المرض بعد عدة أشهر من بدء العلاج ويكون له مسار غير نمطي. . أثناء بدء العلاج بـ Tivicay، شهد بعض المرضى المصابين بالتهاب الكبد B و/C ارتفاعًا في إنزيمات الكبد مما يعكس متلازمة إعادة تكوين المناعة. يوصى بمراقبة نشاط إنزيم الكبد لدى المرضى المصابين بالتهاب الكبد B و/أو C. ويلزم إجراء مراقبة خاصة عند بدء أو مواصلة علاج التهاب الكبد B (وفقًا للإرشادات الحالية) في المرضى الذين يوصف لهم علاج دولوتيغرافير (انظر قسم "الآثار الجانبية").
العدوى الانتهازية
قد يصاب المرضى الذين يتلقون Tivicay أو APTs الأخرى بالعدوى الانتهازية أو مضاعفات أخرى للإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. لذلك، يجب أن يكون المرضى تحت إشراف سريري دقيق من قبل طبيب ذي خبرة في علاج الأمراض المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية.
نقل العدوى
يجب إعلام المرضى بأن APT المتوفر حاليًا لم يثبت أنه يمنع خطر نقل فيروس نقص المناعة البشرية إلى الآخرين عن طريق الاتصال الجنسي أو الدم. بما في ذلك المخدرات Tivicay. يجب عليك الاستمرار في اتخاذ الاحتياطات اللازمة.
التفاعل مع أدوية أخرى
يُنصح بالحذر عند تناوله مع المنتجات الطبية (بوصفة طبية ودون وصفة طبية) التي قد تغير التعرض لدولوتيغرافير، أو المنتجات الطبية التي قد يتغير تعرضها بواسطة دولوتيغرافير. (انظر قسم "التفاعل مع الآخرين."المخدرات الاصطناعية").
الجرعة الموصى بها من تيفكاي هي 50 ملغ مرتين في اليوم عند استخدامها بالتزامن مع إيترافيرين (غير معزز بمثبطات الأنزيم البروتيني)، إيفافيرنز، نيفيرابين، تيبرانافير/ريتونافير. ريفامبيسين، كاربامازيبين، الفينيتوين، الفينوباربيتال ونبتة سانت جون (انظر القسم التفاعل مع أدوية أخرى").
لا ينبغي أن يُعطى تيفيكياي بالتزامن مع مضادات الحموضة التي تحتوي على كاتيونات مُساهمة التكافؤ. يوصى باستخدام Tivicay قبل ساعتين أو بعد 6 ساعات من استخدام هذه المنتجات
يوصى بتناول تيفكاي قبل ساعتين أو بعد 6 ساعات من تناول مكملات الكالسيوم أو الحديد، أو تناوله مع الطعام بدلاً من ذلك. (انظر قسم "التفاعل مع أدوية أخرى").
يزيد عقار تيفكايي من تركيزات المستفورمين. يجب أخذ تعديل جرعة الميتفورمين في الاعتبار عند البدء وعند التوقف عن تناول دولوتيجرافير مع الميتفورمين للحفاظ على التحكم في نسبة السكر في الدم. (انظر قسم "التفاعل مع أدوية أخرى").
مقاومة مثبطات التكامل، ذات أهمية خاصة
عند اتخاذ قرار بشأن استخدام دولوتيغرافير في وجود مقاومة I&I، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن هذا يقلل بشكل كبير من نشاط دولوتيغرافير ضد السلالات الفيروسية التي تحمل طفرات ثانوية Q148 +>2 في G140A/C/S، E138A/K /T، مناطق L74I. لا يزال مدى فعالية دولوتيغرافير الإضافية في وجود مقاومة InI غير واضح.
نخر العظم
على الرغم من أن مسببات هذا المرض متعددة العوامل (بما في ذلك استخدام الكورتيكوستيرويدات، والديفوسفونيت، واستهلاك الكحول، وتثبيط المناعة الشديد، وارتفاع مؤشر كتلة الجسم)، إلا أن حالات تنخر العظم تحدث غالبًا في المرضى في مرحلة متقدمة من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية و/أو على المدى الطويل. استخدام APT مجتمعة. يجب على المرضى استشارة الطبيب إذا كانوا يعانون من آلام المفاصل وتيبسها أو صعوبة في الحركة.
التأثير على القدرة على قيادة المركبات والآليات
لم يتم إجراء أي دراسات حول تأثير تيفيكيي على القدرة على قيادة المركبات وتشغيل الآلات. يجب أن تؤخذ في الاعتبار الحالة السريرية للمريض والملف الجانبي للأحداث الضارة لـ Tivicay عند النظر في قدرة المريض على القيادة أو تشغيل الآلات.
نموذج الإفراج
أقراص مغلفة 50 ملغ.
30 قرصًا مغلفًا بالفيلم في زجاجة من البولي إيثيلين عالي الكثافة مزودة بغشاء بولي إيثيلين قابل للغلق بالحرارة وغطاء لولبي. 1 زجاجة مع تعليمات الاستخدام في صندوق من الورق المقوى.
الافضل قبل الموعد
سنتان.
لا تستخدم بعد تاريخ انتهاء الصلاحية المذكور على العبوة.
شروط التخزين
يحفظ في درجة حرارة لا تزيد عن 30 درجة مئوية. تبقي بعيدا عن متناول الأطفال.
شروط الإجازة
على وصفة طبية.
الصانع
"جلاكسو ويلكوم إس إيه"/جلاكسو ويلكوم إس إيه
أفدا. دي إكستريمادورا 3، 09400 أراندا دي دويرو. بورغوس. إسبانيا /
أفدا. دي إكستريمادورا 3، 09400 أراندا دي دوكرو، بورغوس، إسبانيا
اسم وعنوان الكيان القانوني الذي تم إصدار شهادة التسجيل به
"ViiV Healthcare UK Limited" / ViiV Healthcare UK Limited بريطانيا العظمى. TW8 9GS ميدلسكس. برينتفورد. طريق غريت ويست 980/980 طريق غريت ويست، برينتفورد، ميدلسكس TW8 9GS. المملكة المتحدة
للمزيد من المعلومات الرجاء الاتصال:
شركة جلاكسو سمنت كلاين للتجارة CJSC
121614. موسكو ش. كريلاتسكايا، 17. مبنى. الطابق 3 5
مجمع الأعمال "كريلاتسكي هيلز"
الرجل المعاصر يتعرض لضغوط مستمرة وقلة النوم ويعمل 10-12 ساعة في اليوم. ويتفاقم الوضع بسبب الاختناقات المرورية الأبدية والعديد من الأسباب الأخرى التي تؤثر حتماً على الصحة. لقد انضمت بالفعل آفة مثل ضعف الانتصاب إلى قائمة الأمراض المزمنة الأكثر شيوعًا.
إذا أصابك مثل هذا الحزن، فلا تتسرع في تمزيق شعرك على رأسك وفرك يديك بشكل كارثي. سنخبرك بكيفية استعادة الفاعلية الضعيفة باستخدام المكمل الغذائي على شكل أقراص صعب للغاية - "صلب وقوي" لزيادة فاعلية الذكور، ومكان شرائه وبأي سعر، ومراجعات حول الدواء والوصف والتطبيق.
في تواصل مع
ما هو "الصلب والقوي"
تم اختراع الدواء شديد الصعوبة لتحقيق الشفاء التام. بالمعنى الدقيق للكلمة، فهو يعمل على ترقية الركائز الأساسية لقوة الذكور: الانتصاب (الإمكانات) والرغبة الجنسية (الرغبة).
المنتج ينتمي إلى فئة المكملات الغذائيةوهو متوفر على شكل أقراص سوداء مستطيلة. كل حبة محفورة بـ "SV". لنفترض الدورات الدراسية والقبول لمرة واحدة.
تكوين الدواء
يحتوي المكمل الغذائي على أقوى تركيبة اخترعها المعالجون الصينيون.
اللبنات الأساسية للصيغة المحفزة هي:
- الزعفران التبتي– مصدر للفيتامينات والمعادن، ويمكنه موازنة هرمون التستوستيرون وتحسين نوعية السائل المنوي. هناك تأثير متجدد وتأثير إيجابي على نشاط الدماغ.
- حصان البحر– يعطي قوة للماراثونات الجنسية، ويعطي سطوعاً للأحاسيس، وله تأثير مقوي عام، ويحسن عمل القلب والأوعية الدموية وعمل أجهزة الرؤية؛
- خصيتي الياك التبتي وقضيب الغزلان– ميزة قوية جدًا من الطب الصيني. كلا المكونين يزودان الجسم بالكثير من الأحماض الأمينية، ويعيدان هرمون التستوستيرون إلى طبيعته، وينشطان الرغبة الجنسية والقدرة على التحمل الجنسي.
- سينيزيو– ينقل النبات الانتصاب من نقطة ميتة ويقوي الدفاعات.
- فطر اليرقة الصينية- الكورديسيبس ليس أسوأ من الفياجرا. إنه يحفز تدفق الدم ويعمل في العلاج والوقاية من أي اضطرابات في الانتصاب. هناك استعادة لجودة السائل المنوي، وتحسين غدة البروستاتا.
خصائص المكملات الغذائية
والخبر السار هو أن التركيبة آمنة للجسم ولا تسبب الإدمان أو الاعتماد. يوفر تحفيزًا لطيفًا ولكن قويًا، مما ينعش الوظيفة الجنسية لدى الذكور.
مجموعة كاملة من الخصائص المفيدة:
- زيادة تدفق الدم - هناك تحفيز قوي لإمداد الدم الكامل إلى الأجسام الكهفية. هذا هو المفتاح لانتصاب قوي وزيادة بصرية في الحجم؛
- تقوية المناعة والصحة البدنية العامة.
- تخفيف العمليات الالتهابية في منطقة الحوض.
- تحسين أداء الكبد والكلى.
- تأخير سرعة القذف.
- استقرار المستويات الهرمونية.
- تحسين إنتاج ونوعية السائل المنوي.
يستمر تأثير الحبوب لمدة تصل إلى 72 ساعة، وتمتد مدة الجماع إلى 180 دقيقة.
في أي الحالات يساعد؟
سوف يساعد الدواء في حل مشاكل مختلفة تتعلق بالصحة الجنسية للذكور.
سبب صارخ للقبول:
- ضعف الرغبة الجنسية، اللاجنسية.
- ضعف الانتصاب، ضعف الانتصاب.
- ضعف جنسى؛
- نزّ الحيوانات المنوية – وهي حالة تتميز بسرعة القذف.
- أعراض أمراض الذكور - التعرق أثناء النوم، كثرة التبول ليلا، طنين الأذن، آلام في الركبتين، أسفل الظهر، ضعف في الذراعين والساقين.
له تأثير علاجي ممتاز لأمراض البروستاتا. هذا هو الحل المثالي للأصدقاء الأكبر سنا. لا يلزم تعديل الجرعة للرجال الذين تزيد أعمارهم عن 55 عامًا.
تعليمات الاستخدام
يحتوي عقار الفياجرا الصيني - القوي والقوي - على تعليمات بسيطة للغاية للاستخدام. للحصول على زيادة سريعة في قوة الذكور وانتصاب قوي، تناول حبة واحدة قبل الجماع بـ 20-30 دقيقة. اشرب الماء الدافئ المالح. ستساعد هذه الحيلة في الاحتفاظ بأكبر قدر ممكن من المواد المفيدة في الجسم. للراحة، يمكن سحق الجهاز اللوحي. الحد الأقصى للجرعة اليومية – 1 قطعة.
يمكن استهلاك المكملات الغذائية بأمان على خلفية مرض السكري وارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب.
لعلاج القذف المبكر، وازدهار المني، واضطرابات الجهاز البولي التناسلي، والعجز الجنسي، تناول حبة واحدة كل 3 أيام. الشيء الرئيسي هو عدم اليأس، وليس الحزن، ولكن إظهار الحزم والمثابرة! الحفاظ على الدورة لمدة 3 أشهر على الأقل. ستعمل هذه الفترة الزمنية على تقوية الجسم بشكل عام وستبدأ محرك الفاعلية.
ما النتائج المتوقعة
أحدث النتائج من استخدام المكملات الغذائية تستحق كل الثناء. بدون أي تلاعب أو حيل أخرى، تساعد التركيبة 91% من الرجال. يتم تحقيق عودة الفعالية المفقودة والتحسن العام في الصحة بعد دورة العلاج.
الاستخدام لمرة واحدة يساعد 85-87٪ من الرفاق. يحفز هذا النهج الرغبة الجنسية، ويدفع الأحاسيس إلى مستوى جديد وحيوي، ويضيف القدرة على التحمل والقوة.
سعر
عبوة واحدة تحتوي على 10 أقراص في نفطة مفرغة. سعر الصندوق من 990 روبل. يجب أن ينبهك السعر الأكثر تواضعًا ويجعلك تعتقد أن هذا مزيف.
التعليقات
لقد جمعنا العديد من التقييمات الحقيقية للمكملات الغذائية من الرجال الأحياء وممثلي المجتمع الطبي.
رأي الأطباء
أفاد أطباء المسالك البولية أن دراسة أوروبية أمريكية مشتركة كشفت عن صورة حزينة: في العالم، يعاني كل شخص ثالث تقريبًا يزيد عمره عن 30 عامًا من ضعف الانتصاب. وبطبيعة الحال، مع التقدم في السن يصبح الرقم أعلى. العجز اليوم هو مرض حقيقي للحضارة.
والخبر السار هو أن من الممكن استعادة القوة الجنسية للذكور. ويوضح الأطباء أن الأدوية العشبية تساعد في ذلك. وذكروا أن الدواء المعين "الصلب والقوي" متوازن في تركيبته. عند تناوله على شكل دورة، فإنه سيقضي على أسباب اضطرابات الانتصاب. سيتم استعادة الفاعلية بشكل طبيعي. لكن في حالة وجود مشاكل صحية خطيرة، فمن الأفضل زيارة الطبيب أولاً.
مراجعات من المشترين الذكور للدواء
أوليغ، 52 سنة، موسكو
لقد أرهقني الجدول الزمني المزدحم والحمل العاطفي الزائد. كل هذا يؤثر على الوظيفة الجنسية. قررت أن أشرب المواد التركيبية في اللحظة الأخيرة، وفي البداية فكرت في استخدام المستحضرات العشبية.
من بين جميع المكملات الغذائية، أحببت "الصلب والقوي" أكثر من غيره. لقد أخذت الدورة بدقة وفقًا للتعليمات، والآن أنا طبيعي على جميع الجبهات.
إيغور، 45 سنة، فورونيج
"الصعب والصعب" هو المفضل لدي منذ فترة طويلة. يرضي المكمل الغذائي بعدم وجود آثار جانبية وعمل خفيف وسعر معقول وجودة ممتازة.
تعمل هذه الحبوب على إعادة الانتصاب القوي والقوي، مما يغرس الثقة قبل كل ممارسة جنسية. أوصي!
أين هو مربح لشراء الأصلي
للحفاظ على انتصاب قوي حتى بعد التقاعد، عليك الحصول على النسخة الأصلية. فقط المنتج الحقيقي من الشركة المصنعة هو الذي يمنح الجسم المجموعة المعلنة من الخصائص المفيدة. يمكن العثور على هذا الخيار في صيدلية على الإنترنت للبالغين. يمكن زيارة الموقع الموثوق به هنا.
موانع والضرر والآثار الجانبية
يقترح الكابتن الواضح أن الموانع الرئيسية للاستخدام هي التعصب الفردي للمكونات. ننصحك باستشارة طبيب المسالك البولية إذا كنت تعاني من التهابات أو إصابات أسفل الخصر. إذا كان لديك الأرق، والإثارة العصبية المفرطة، وارتفاع ضغط الدم، وتصلب الشرايين، يجب عليك استشارة الطبيب المعالج.
تحدث جميع الأعراض المذكورة على خلفية جرعة زائدة وتختفي بعد التوقف عن تناول الحبوب واستخدام مادة الامتصاص المعوي
المكملات الغذائية هارد آند سترونج اجتازت بنجاح التجارب السريرية في معهد هونغ كونغ تالوان للتكنولوجيا الحيويةللضرر وموانع. وقد أظهرت التجارب التي أجريت على الرجال الأحياء أنه لا يسبب ردود فعل سلبية شائعة مثل اضطراب المعدة، والصداع، واحتقان الأنف، والتورد، وسرعة ضربات القلب.
التوافق مع المخدرات والكحول الأخرى
سنخبرك بكيفية الجمع بين الحبوب بشكل صحيح وكل شيء آخر يدخل جسم ساكن حقيقي في مدينة حديثة.
معايير التوافق:
- "الصلب والقوي" يسير بشكل جيد مع كمية صغيرة من الكحول. نوصي بكأس من النبيذ أو كأس من الفودكا - فهذه هي الأشياء المفيدة للانتصاب (في شكل جرعات). تجنب الكونياك والويسكي والبراندي.
- يمكن تناول الدواء مع الطعام - يجب أن يكون الطعام خفيفًا وقليل الدهون. إعطاء الوجبات السريعة والبطاطس المقلية ولحم الخنزير للعدو؛
- لا يمكنك دمجه مع منشطات الانتصاب الأخرى، فسوف تواجه الكثير من الآثار الجانبية وانتصابًا مزعجًا طويل الأمد لن تتمكن من التخلص منه لمدة 3 ساعات تقريبًا، ولكن هناك تفاعل ممتاز مع الأدوية الأخرى. . لا يثير المنتج زيادة في تركيز المكونات النشطة في الدم ولا يقلل من فعاليتها.
إذا تسببت الحبوب في الانتصاب المتعدد دون إطلاق نهائي، فأنت بحاجة إلى شرب 3 لترات من الماء المغلي على الأقل (ليس على الفور).
الأدوية الصينية لها تأثيرات مماثلة
لقد وجدنا العديد من الرفاق المتنافسين الذين يمكن أن يصبحوا بديلاً جيدًا للمكمل الغذائي "الصلب والقوي".
خاتمة
لا تستسلم في مكافحة ضعف الانتصاب! تم تصميم "Solid and Strong" خصيصًا للرجال الذين يتعاملون بوعي مع حل المشكلات الحميمة. خذ الدواء لصالحك، وسوف يمنحك الاستعداد للعلاقة الحميمة ونفس الثقة بالنفس المستقرة.
دواء قوي وقوي للغاية من حيث الفاعليةيساعد على تحقيق الانتصاب المستقر وعلاج اضطرابات الجهاز البولي التناسلي. له تأثير معقد، وذلك بفضل المكونات الطبيعية للطب الصيني التقليدي الموجود في الدواء. وهو بديل طبيعي للفياجرا الأمريكية. وفي الوقت نفسه، ليس له أي آثار جانبية متأصلة في الفياجرا العادية.
تناول كبسولة واحدة فقط من الدواء من الصعب والقوي من الصعب جدايوفر زيادة في مدة الجماع (تصل إلى 180 دقيقة)، وهو تأثير محفز خفيف ولكنه قوي على الوظيفة الجنسية للرجل، دون التسبب في الإدمان وآمن للصحة.
وصف
مؤشرات للاستخدام:
- العجز الجنسي متفاوتة الخطورة.
- ضعف الانتصاب.
- حجم القضيب الصغير
- سرعة القذف.
- انخفاض القدرة على التحمل الجنسي.
- العلامات الأولى لأمراض الذكور: طنين الأذن وآلام في الركبتين وأسفل الظهر والرغبة المتكررة في التبول.
- التهاب البروستاتا والورم الحميد في البروستاتا.
- التعب العالي
مُجَمَّع:كورديسيبس صيني، سينيسيو، زعفران التبت، فرس البحر، قضيب الغزلان، خصيتي الياك التبتية، إلخ.
تعليمات صارمة وقوية جدًا للاستخدام:
قبل 20-30 دقيقة من الجماع، تناول قرصًا واحدًا مع الماء. لتسريع التأثير وتحسين التأثير ينصح بمضغه.
لأغراض وقائية، ولتقوية الجسم بشكل عام والوقاية من أمراض الذكور ونمو القضيب، تناول قرصًا واحدًا قبل النوم بـ 30 دقيقة، مرة واحدة كل ثلاثة أيام.
موانع الاستعمال:
لا تتناول أكثر من قرص واحد يوميًا، ولا تدمجه مع أدوية أخرى لزيادة الفاعلية.
التعصب الفردي.
ليس للاستخدام من قبل القصر والنساء.
التعبئة والتغليف: 10 أقراص سوداء، على شكل قطرة، مع حروف بارزة SV، 2000 ملغ لكل منها في زجاجة واحدة.
مدة الصلاحية: 3 سنوات.
الصنع : الصين .
المكمل الغذائي ليس دواءً؛ يوصى باستشارة أخصائي قبل الاستخدام.
معتدل
هناك بالفعل بحر من هذه الأقراص. الطب الصيني قوي جدًا. ولكن ما إذا كان يتم تطبيقه في هذه الحبوب هو سؤال كبير. الأمر متروك لنا، نحن العلماء، لمعرفة ذلك. دعونا نشارك تجربتنا. على سبيل المثال، أستخدم الحبوب منذ عام (للجنس الوعائي أو الأول) "صلب وقوي." يعمل خلال 15-20 دقيقة. بعد ساعة أخرى. يستمر التأثير لمدة خمس إلى ثماني ساعات. على الرغم من أنه يقول 72 ساعة - "روح الدعابة الصينية السميكة. بالمقارنة مع السيلدينافيل ، لا توجد أي آثار جانبية تقريبًا - انسداد الأنف قليلاً ، والرأس كما لو أنني أصبحت أكثر غباءً قليلاً. لا يوجد أي إزعاج خاص من هذا. في بعض الأحيان يكون هناك إحساس طفيف بالألم في الرأس. لماذا لا في كل مرة غير واضح آخذ نصف قرص لدي التأثير الكامل اليوم قبل ساعة من الأوعية الدموية أخذت ربع وهو يعمل أيضًا يمكنني أن أوصي به تمامًا .يعجبني هذه الطبلات تباع في الحمار الجنسي، ويبلغ سعر الطبلة الواحدة حوالي 5 دولارات.
إن الصين، فضلاً عن المشاريع المشتركة بين الصين وكوريا والولايات المتحدة والصين، تنتج أقراصاً من المفترض أن تزيد من التردد. ونحن ندرك أنه بدون فوهة يصبح كل شيء عديم القيمة. ولكن إذا كان هذا يعطي ديسيمتراً إضافياً للنمو، أو يحرك الأمور، ثم من هو ضد.
شاركوا أيها المرضى.
نعم هذا رابط الجداول:
[لمشاهدة الرابط]
معتدل
ما زلت لا أستطيع اختبار هذه الأجهزة اللوحية. بناءً على نصيحة Shurplanet، قمت بتجربة Magic Staff وكنت سعيدًا جدًا! التالي هو الصعب والقوي. سوف أتحقق من ذلك بالتأكيد.
إنهم لا يهمونني كمساعدة في NUP، فأنا لا أقوم بإجراء اختبارات الأوعية الدموية بعد. ولكن لهذا:
وسوف تكون في متناول اليدين حتى!
معتدل
لانداو
ومع ذلك، ما زلنا أولادًا مخاطيين جدًا.
petr1984
ونظرت ووجدت على الفور:
وهكذا - في وصف كل دواء
لانداو
هذا ليس المقصود! وخاصة هذا النقش وغيره ، لا يكتبون ذلك في الصيدلة - يجب على الرجال أن يعرفوا ما يبتلعونه. أين الجرعات؟ وهذا هو أهم شيء! أنت نفسك تدرك أنه من بين 2 جرام لكل حصة، يمكنهم عصر 1 جرام (معظم) من الزعفران، على سبيل المثال. كنت أبحث عن تركيبة Toko لمقارنة السعر والجودة مع Maxaman وCialis، ولكن لا توجد مثل هذه المعلومات هناك. وأنا لا أؤمن حقًا بالقضيب والخصيتين، حيث يتم تنظيم الانتصاب بشكل أساسي عن طريق القلويدات والصابونين، ولكن ما فائدة 0.005 جرام من البيض المجفف؟ التالي - "الرجل الغربي" - 10 أقراص، 1000 روبل!!! ومرة أخرى، لا يوجد تكوين كمي! لكن مكتوب أنها معززة بمكونات نباتية، لكنك لن تقوي أقوى مادة كيميائية بمكونات نباتية. اتصال، ولكن مجرد إضعاف جرعته، ألا توافقون على ذلك؟ بالمناسبة، لقد طلبت سياليس عام باستخدام الرابط الخاص بك وكان سعيدًا! وهناك أولاً الجرعة 20 ملغ ، وثانيًا ، تأخذ المزيد ، سعر القرص أرخص ، في رأيي ، مع كل الاحترام للمعتدلين ، الأدوية من هذا الموقع غير واضحة إلى حد ما!
ماذا علي أن أفعل بها؟ أنا لا أنتجها ولست مدافعًا متحمسًا. أنا أؤيد شيئًا يعمل حقًا بأقل قدر من الآثار الجانبية. لذلك، أنا مهتم بتجربة تجربتي الزملاء في المحل.
بشكل عام كنت اليوم أتحدث عن الأقراص الصينية، مثل هذه الفكرة، الطب الصيني قديم، ومثل كل هذه الأقراص هي نتاج له، فلماذا ظهرت بعد الفياجرا؟ وقبل الفياجرا لم تكن هناك أقراص للعظام. "لا يعني هذا أنه في الأقراص الصينية، العنصر النشط الرئيسي هو المستحضرات الكيميائية الغربية، وبقية الصنف للتمويه. طمس العيون، باختصار. على الرغم من أنها تعمل، إلا أنها غبية. والسعر معقول.
نقالة
معتدل
وهذه هي النقطة الرئيسية. بقية هذه الاتجاهات هي العلامات التجارية وتسويق المنتجات. لكن في جمهورية بيلاروسيا، كما هو الحال دائما، لم أجد هذه المعجزة. ربما لا نمارس الجنس
معتدل
هذا هو بالضبط ما هي الأمور.
نقالة
قضيب
ليست حقيقة. أصحاب هذا الاتجاه مثل الفياجرا سوف يدمرون حتى الصينيين في محاكم IMHO
نقالةلن أجادل (لن أكشف عن مصادري)، فأنا قوي وقوي حتى بدون حبوب، لذا فإن السؤال لا يهمني.
نقالة
لماذا سوف ينشرونها؟ لم يتم تدمير مبدعي الأدوية الجنيسة بعد كل شيء. إنهم يقومون فقط بتوابل السيلدينافيل القوي بأعشاب غريبة، تمامًا مثل تاجر الجانيا مع البقدونس. بالطبع، اشتهر الصينيون منذ العصور القديمة بمنشطاتهم الجنسية، كالجينسنغ على سبيل المثال، لكنهم ليسوا مشهورين في جميع أنحاء العالم بالسلع منخفضة الجودة التي ينتجونها للتصدير. معتدلة، تلتصق الأجهزة اللوحية، إنها جيدة، لكنني شخصياً سأطلب أدوية عامة أفضل، والسعر قابل للمقارنة.
تمت الإضافة:
نقالة
وبشكل عام، الصينيون بالفعل أوه... حسنًا، كنت أقود سيارتي للعمل في ذلك اليوم، وألقي نظرة على سيارة مازدا كروس أوفر، وأفكر، "ما هذا الشيء الجديد، سأقود السيارة ببطء أكثر و إلق نظرة." وتبين أنها خيماء، تصميم واحد في واحد من النقش، والشارة من بعيد كانت مازدا، فقلدوها بشكل صارخ، وقدّر كثيرون جودة سياراتهم. ،أنا آسف.
معتدل
إيمهو، الأمر كذلك، لأنه... من التكوين الذي يرد هناك
لا أستطيع البدء في التمثيل
"دولة ذات نفوذ. لا يمكنك تدميرهم كثيرًا. لقد قاموا بتقليد سيارة رولز رويس وأي شيء آخر.
petr1984
"ربما سآخذهم لاحقًا. لكن الوطنية الآن تغلي بداخلي - "اشترِ البضائع الصينية - ادعم الشركة المصنعة المحلية المستقبلية"
نقالة
petr1984
إذا كنت تلعب وفقًا للقواعد، فلا بالطبع. والقواعد بسيطة. العلامة التجارية تكلف المال. معاذ الله أن يسميه صيني اسمه كوكا كولا مثلا. سوف يقاضيون كل ملعقة أخيرة من الأرز. الأمر نفسه هنا، باستثناء سوق الأدوية. يتم تنظيم الأدوية بشكل صارم ومن أجل إطلاق نظير عام، تحتاج إلى الكثير من الأشياء مثل البيانات حول التكافؤ الحيوي للأدوية العامة فيما يتعلق بالنظير ذي العلامة التجارية. وهذا يعني أن الأدوية الجنيسة يجب أن تحتوي على نفس المكونات وأن تكون فعالة مثل الأدوية ذات الأسماء التجارية. يُطلب من الشركات المصنعة للأدوية العامة إجراء اختباراتها الخاصة للتأكد من أن المكونات النشطة في منتجاتها آمنة وفعالة.
وماذا في ذلك؟ من في العالم لا ينسخ؟ وطالما أن الصينيين راضون عن العمل من أجل الغذاء، فليكن. ومن ثم سوف يشترون التكنولوجيا، كما حدث مع اليابانيين بعد الحرب العالمية الثانية، ويدوسون على التيار في طريقه
jk3
يتم حل النزاع بين الكيانات الاقتصادية في محكمة دولية، وهذه قضية لا يهم فيها الحجم. ودعونا لا نبدأ حتى بالماسونيين!
مناسب جدًا لـ RB
نقالة
من يتألم يا جدي؟
هل جرب أحد FURUNBAO SUPER و Androgeron؟
معتدل
نقالة
وهذا ما يقوله العجوز المتجعد
لا، لقد جربتها، لا أتذكر بالضبط، الطابلو - شيء من الاسم له علاقة بقرش. مستدير وأبيض. أخذت زوجين للمحاولة. أصابني أحدهما بالصداع. رميت الثاني بعيدًا.
أنا تحت الفولاذ
معتدل
ولد9
وأنا أيضاً، كنت أعاني من الصداع تحت الطاولة.
ومن الصين، أستطيع أن أقول أنه في حالتي الشخصية، فإن "كبسولات صايمة" تعمل. إنهم يعملون بنفس قوة الفياجرا. أنا أقسمها إلى نصفين. لكن لا أستطيع أن أقول بالضبط ما الذي حشوه الصينيون هناك. هناك القليل من المعلومات حول البحيرة. لكنني لم أتسمم ولم أعاني من أي آثار جانبية.
هل قام أحد بتجربة Dinguagua الرائعة؟ أو تايجر مان ؟؟؟؟
معتدل
مرحبًا أيها المتعصبون السماويون!
هناك معلومات. لقد سلك زميلنا المحترم أوريه الطريق إلى إعداد يسمى "جوهر القرش". ومن هنا [لمشاهدة الرابط]
يستمر في قبول هذا المعلم وهو سعيد للغاية.
لقد اتبعت خطاه. لقد اشتريت طبقتين لتجربتهما من متجر الجنس. لم يكن لديهم مثل هذا التأثير المذهل علي. مجرد العمل الرائع المعتاد كما ينبغي أن يكون دون أي آثار جانبية. المعيار الخاص بي هو نصف طبلة، القرص يعمل لمدة يومين. ربما أكثر، ولكن هذا هو الحال بالنسبة لي. فيما يلي تقريري عن شراء الطاولة.
يسعدني أن أبلغكم. "كانت عملية "شراء أقراص Shark Essence" ناجحة. أفضل الانطباعات. تم إرسالها في اليوم التالي بعد الطلب، اتصلوا قبل ذلك. أرسلوا نقدًا عند التسليم يوم الاثنين. اليوم، الخميس، وصلت واستلمتها. أنا لم أتناول الأقراص بعد بالطبع، اشتريتها 4 علب (كل منها تحتوي على 10 أقراص). كل منها مرفق بها عينة من الأدوية للغرض نفسه. سأقوم بفرزها لاحقًا. بشكل عام، أنا سعيد جدًا ، كل شيء واضح، بطريقة الكبار، في أقصر الطرق، لا يسعني إلا أن أوصي بهذا [لعرض الرابط]
علامات التبويب هي بالضبط نفس اللون والشكل مثل تلك التي اشتريتها من متجر الجنس.
بضع كلمات عن المال. في متجر للجنس، كلفتني الطبلة الواحدة 30 هريفنيا (أقل بقليل من 4 دولارات). في خيار الشراء من خلال هذا الموقع - 10 هريفنيا (1.25 دولار). مع الأخذ في الاعتبار أنه ليس حتى من المدخرات، ولكن مجرد نصف قرص هو الجرعة المثالية، فإن ميزانية الجرعة الواحدة هي عمومًا 5 هريفنيا.
حظا سعيدا يا أصدقاء! يالدي
معتدل
لقد وصفت كل شيء بشكل مثالي.
قرأت عن Shark Essence، وأنا شخصياً أعيش في أوروبا، لذلك يوجد أيضًا على أحد مواقع الويب الإنجليزية تحذير من أن هذه الأقراص تحتوي على tadalafil و sildenafil، وأتساءل عن نوع العبوة التي اشتريتها Oreh، لأنني رأيت 3 أنواع من هذه الأقراص على الإنترنت، بسعر حوالي 12 دولارًا لكل طرد، وإذا طلبت بكميات كبيرة يكون السعر عمومًا 3 دولارات، لكن التسليم ليس بهذه البساطة هناك.
بانكرايون1
نعم، هذا مكتوب عن عبوتي. العبوة زرقاء.
في بداية العام سأحاول طلب Shark Essence مباشرة من الموقع الصيني، وسأكتب عن النتائج
معتدل
اشتريت "صلب وقوي" من الرابط الخاص بك. لكن على طول الطريق، الأمر صعب. كل شيء في محله.
الكبسولات (أشبه بالأقراص) سوداء اللون، على شكل بيضة، ومختومة بـ SV على كلا الجانبين. في الجرة، عند فتح الغطاء، يتم إغلاق الرقبة بورق الألمنيوم. قررت أن أحاول بالنصف (أنا أقوم بتأمين اللب) وعندما تم كسره، اتضح أن القشرة فقط كانت سوداء، والداخل أبيض. لقد مضغت كل شيء وفقًا للتعليمات وغسلته بالماء الدافئ. كان الطعم طباشيريًا مع مرارة وفي مكان ما على مسافة كان هناك شيء يشبه الحموضة أو الصودا. باختصار، شربت وانتظرت التأثير، وانتظرت 30 دقيقة الموصوفة ومارست الجنس. وقف العضو كعادته، لم يلاحظ شيئًا، ماذا شرب أو ماذا لم يشرب. الشيء الوحيد الذي يطابق وصفك هو أن أنفي مسدود. في الليل استيقظت مع حرقة شديدة. هكذا هي الأمور يا أخي.
يرجى الكتابة عن أحاسيس ذوقك، وبشكل عام، قارن كل شيء من أوصافي مع وصفك.
تمت الإضافة:
يا رفاق، ساعدوني في العثور على شيء آخر للجوهر، من فضلكم. لديك الكثير من الخبرة في مثل هذه الأمور. شكرا للأوائل.