Pllakat me mbishkrimin sv. Tableta kineze të ngjashme me viagrën. Udhëzime për përdorim
![Pllakat me mbishkrimin sv. Tableta kineze të ngjashme me viagrën. Udhëzime për përdorim](https://i2.wp.com/medi.ru/uploaded/332/c02cc1798a3bd7f278c57913f1b65.gif)
Catad_pgroup Antiviral për HIV
Tivicay - udhëzime zyrtare për përdorim
Numrin e regjistrimit:
LP 002536 - 210617
Emer tregtie:
Tivicay ® / Tivicay ®
Emri ndërkombëtar jopronar:
dolutegravir / dolutegravir.
Forma e dozimit:
tableta të veshura me film.
PËRBËRJA
Çdo tabletë përmban:
Komponenti |
Sasia (mg) |
Bërthama e tabletës |
|
Substanca aktive |
|
Natriumi dolutegravir (për sa i përket dolutegravirit) |
|
Eksipientë |
|
Manitol |
|
Celuloza mikrokristaline |
|
Povidone-K29/32 |
|
Niseshte natriumi karboksimetil |
|
Stearil fumarat natriumi |
|
Pesha e bërthamës së tabletës |
|
Këllëf filmi |
|
Opadry II e verdhë |
|
Pesha nominale e tabletës |
|
Përbërja e Opadray II e verdhë |
|
Emri i komponentëve |
sasi (%w/w) |
Alkool polivinil i hidrolizuar |
|
Dioksid titaniumi |
|
Makrogol / polietilen glikol |
|
Bojë e verdhë e oksidit të hekurit |
PËRSHKRIM
Tableta të rrumbullakëta, bikonvekse, të verdha të gdhendura me "SV 572" në njërën anë dhe "50" në anën tjetër.
GRUP FARMAKOTERAPEUTIK
Agjent antiviral (HIV).
CodeATX: J05AX12.
VETITË FARMAKOLOGJIKE
Farmakodinamika
Mekanizmi i veprimit
Dolutegravir frenon integrazën HIV duke u lidhur me zonën aktive të integrazës dhe duke bllokuar hapin e transferimit të vargut gjatë integrimit të acidit deoksiribonukleik retroviral (ADN), i cili është thelbësor për ciklin e replikimit të HIV. Analizat e transferimit të vargut biokimik duke përdorur integrazën e pastruar HIV-1 dhe substratin e ADN-së të paratrajtuar dhanë vlera IC50 prej 2,7 nM dhe 12,6 nM. Në vitro dolutegravir shkëputet ngadalë nga zona aktive e kompleksit të integrazës së ADN-së të tipit të egër (t1/2 71 orë).
Efektet farmakodinamike
Në një provë të rastësishme për të përcaktuar dozën optimale në pacientët e infektuar me HIV-1 që morën monoterapi me dolutegravir (ING111521), u vunë re efekte të shpejta dhe të varura nga doza antivirale, me një reduktim mesatar të ARN-së së HIV-1 në ditën e 11-të krahasuar me bazën e 1.5, 2.0 dhe 2.5 log10 për 2 mg, 10 mg dhe 50 mg dolutegravir kur administrohen një herë në ditë, respektivisht. Kjo përgjigje antivirale u mbajt për 3-4 ditë pas dozës së fundit në grupin e pacientëve që merrnin 50 mg dolutegravir.
Aktiviteti antiviral në kulturën e qelizave
Në qelizat mononukleare të gjakut periferik (PBMCs) të infektuara me shtamin Bal HIV-1 ose shtamin HIV-1 NL432, u mor një IC50 prej 0,51 nM dhe 0,53 nM për dolutegravir. përkatësisht. IC50 prej 0.71 dhe 2.1 nM u morën në qelizat MT-4 të infektuara me shtamin HIV-1 1MB dhe u inkubuan me dolutegravir për 4 ose 5 ditë.
Në një analizë të ndjeshmërisë së integrazës virale duke përdorur rajonin kodues të integrazës nga 13 izolime klinikisht të dallueshme të nëntipit B, dolutegravir tregoi aktivitet antiviral të ngjashëm me atë kundër shtameve laboratorike, me një IC50 mesatare prej 0,52 nM. Në analizën e PBMC-ve të një paneli të përbërë nga 24 izolate klinike të HIV-1 [grupi M (nëntipet A, B.C, D, E, F dhe G) dhe grupi O], si dhe 3 izolime klinike të HIV-2, mesatarja gjeometrike IC50 ishte 0.20 nM dhe vlerat e IC50 varionin nga 0.02 në 2.14 nM për HIV-1, ndërsa për izolimet HIV-2 mesatarja gjeometrike IC50 ishte 0.18 nM. dhe vlerat IC50 varionin nga 0,09 në 0,61 nM.
Aktiviteti antiviral në kombinim me barna të tjera antivirale
Asnjë nga barnat me aktivitet tipik antiviral kundër HIV-it nuk tregoi antagonizëm me dolutegravir [ in vitro vlerësimet u kryen në kombinim me stavudine, abacavir, efavirenz, nevirapine, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc, adefovir dhe raltegravir, të zgjedhura në një renditje të shkallëzuar). Përveç kësaj, barnat antivirale pa aktivitet tipik kundër HIV (ribavirin) nuk patën efekt të dukshëm në aktivitetin e dolutegravirit.
Ndikimi
serumin e gjakut dhe proteinat e serumit të njeriut
Hulumtimi në vitro konfirmoi një ndryshim 75-fish (CI) në IC50 të dolutegravir në prani të 100% të serumit njerëzor (me ekstrapolim) dhe IC90 (PA-IC90) e rregulluar nga proteina në PBMC ishte 64 ng/ml.
Përqendrimi minimal i dolutegravir pas një doze të vetme prej 50 mg në pacientët që nuk kishin marrë më parë frenues të imtegrazës (InIs) ishte 1.20 μg/ml, 9 herë më i lartë se PA-IC90 i vendosur.
Qëndrueshmërianë vitro
Izolimet e HIV-1 të tipit të egër: Gjatë kalimit 112-ditor të shtamit IIIB, nuk u zbuluan viruse me rezistencë të lartë ndaj dolutegravirit. ndryshimi maksimal 4.1-fish u vu re në grupet e viruseve rezistente të marra gjatë kalimeve Me zëvendësimet SI53Y dhe S153F në pozicione konservative të gjenit të integrazës. Kalimi i llojit të egër HIV-1 HL432 në prani të dolutegravirit rezultoi në përzgjedhjen e zëvendësimeve 92Q (grupi i virusit të nënkulturuar me CI = 3.1) dhe G193B (grupi i virusit të nënkulturuar me CI = 3.2) në ditën e 56-të. Kalimi shtesë i nëntipave të virusit të tipit të egër B.C dhe A/G në prani të dolutegravirit çoi në përzgjedhjen e R263K. Gl 18R dhe S153T.
Aktiviteti antiviral kundër shtameve rezistente: shtame rezistente ndaj inhibitorëve të transkriptazës së kundërt (RTIs) dhe frenuesve të proteazës (AIs): Aolutegravir demonstroi aktivitet të barabartë ndaj 2 kloneve mutant jo-nukleozid (NN)-RTI, 3 rezistent ndaj nukleozideve (N)-RTI dhe 2 klone mutante rezistente ndaj PI. HIV- 1 (1 me rezistencë të trefishtë dhe 1 me rezistencë gjashtëfish) krahasuar me shtamin e egër.
Shtamet e HIV-1 rezistente ndaj InI: 60 izolime mutant HIV-1 rezistente ndaj InI (28 me një zëvendësim dhe 32 me 2 ose më shumë zëvendësime) u morën nga virusi i tipit të egër BL432 me mutagjenezë të drejtuar nga vendi. Dolutegravir ka demonstruar aktivitet (ndjeshmëri) antivirale ndaj HIV me CI< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.
Shtamet e HIV-2 rezistente ndaj InI: Viruset u morën nga mutagjeneza e drejtuar nga vendi i izolimeve të HIV-2 të izoluara nga pacientë të infektuar me HIV-2 që morën raltegravir dhe përjetuan dështim të trajtimit virologjik. Në përgjithësi, CI-të e HIV-2 ishin të ngjashme me ato të HIV-1, të cilat u vëzhguan me një grup të ngjashëm mutacionesh. CI i dolutegravir ishte< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.
Izolimet klinike nga pacientët me dështim të trajtimit virologjikraltegravir: 30 izolime klinike me rezistencë gjenotipike dhe fenotipike ndaj raltegravirit (CI mesatar > 81) u testuan për ndjeshmërinë ndaj olutegravirit (CI mesatar 1.5) duke analizuar duke përdorur Monogram Biosciences PlienoSense. CI mesatare e dolutegravirit për izolimet me zëvendësime në pozicionet 140S-I-Q148II ishte 3,75: G140S + Q148R - 13,3: T97A + Y143R - 1,05 dhe 15511 - 1,37. 705 izolate rezistente ndaj raltegravirit të marra nga pacientë të trajtuar me raltegravir u analizuan për ndjeshmërinë ndaj dolutegravirit me anë të analizës Monogram Biosciences PhenoSense. Dolutegravir tregoi CI<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 me rezistencën InI, u vu re një ndryshim më shumë se 10-fish.
Qëndrueshmëria in vivo: pacientët që nuk kanë marrë InI
Nuk kishte mutacione të rezistencës ndaj InI ose rezistencës së lidhur me trajtimin ndaj frenuesve të transkriptazës së kundërt nukleozidike (NRTIs), baza kryesore e terapisë, në pacientët që nuk kishin marrë trajtim, të trajtuar me 50 mg dolutegravir një herë në ditë (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE dhe FLAMINGO studime). Në studimin SAILING të pacientëve që nuk kishin marrë dolutegravir (n = 354 në grupin e delutegravirit), zëvendësimet e integrazës të lidhura me trajtimin u vunë re në javën e 48 në 4 nga 17 pacientë me dështim virologjik që merrnin dolutegravir. 2 nga 4 pacientë kishin një zëvendësim unik R263K në gjenin e integrazës me një FC maksimal prej 1.93, 1 pacient kishte një zëvendësim polimorfik të integrazës V151V/I me një FC maksimal prej 0.92 dhe 1 pacient kishte mutacione paraekzistuese të integrazës dhe supozohej të kanë marrë më parë InI ose janë infektuar me një virus rezistent ndaj InI.
Qëndrueshmëria in vivo: pacientët me rezistencë ndaj INIProva VIKING-3 ekzaminoi dolutegravir (plus terapi sfondi të optimizuar) në pacientët me rezistencë ekzistuese InI. Deri në javën e 24, 36 nga 183 pacientë kishin dështim virologjik të përcaktuar nga protokolli (PDVF). Nga këta, 32 pacientë kishin të dhëna të çiftuara mbi rezistencën bazë dhe PDVF për analizë. dhe 17/32 (53%) kishin mutacione të lidhura me trajtimin, u vërejtën mutacionet e mëposhtme të lidhura me trajtimin ose kombinimet e mutacioneve: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K /A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=l), Q148H/K/R (n = 4). N155II (n=1) dhe E157E/Q (n=1). 14 nga 17 pacientë me mutacione virale të lidhura me trajtimin kishin një mutacion C 148 në fillim ose një histori. 5 pacientë të tjerë kishin PDVF midis javëve 24 dhe 48 dhe 2 nga këta 5 pacientë kishin mutacione emergjente nga trajtimi. Mutacionet emergjente të trajtimit ose kombinimet e mutacioneve të vërejtura ishin L74I (n = 1), M55H (n = 2).
Studimi VIKING-4 ekzaminoi dolutegravir (plus terapi sfondi të optimizuar) në 30 pacientë me rezistencë gjenotipike primare ndaj InI të zbuluar nga shqyrtimi. Mutacionet që u shfaqën gjatë trajtimit ishin në përputhje me ato të vëzhguara në studimin VIKING-3.
Efekti në treguesit e elektrokardiogramit (EKG).Në një provë klinike të rastësishme, të kryqëzuar, të kontrolluar nga placebo, 42 vullnetarë të shëndetshëm morën një dozë të vetme placebo, suspension dolutegravir 250 mg (afërsisht 3 herë më shumë se efekti i 50 mg një herë në ditë në gjendje të qëndrueshme) dhe moxifloxacin (400 mg, kontroll aktiv ) në një mënyrë të rastësishme të rastësishme. Dolutegravir nuk shkaktoi zgjatje të intervalit të korrigjuar (QTc) brenda 24 orëve pas administrimit. Pas rregullimit për matjet bazë të EKG-së dhe placebo-n, ndryshimi mesatar maksimal në QTc bazuar në korrigjimin e formulës së Frederick (QTcF) ishte 1,99 msec (kufiri i sipërm i intervalit të besimit 95% të njëanshëm, 4,53 msec).
Efekt në funksionin e veshkave
Efekti i dolutegravir në pastrimin e kreatininës në serum (CC), shkallën e filtrimit qelizor (GFR) në një test me yogxsol dhe rrjedhën efektive renale të plazmës (ERF) në një test me para-aminohipiurat u vlerësua në një placebo të hapur, të rastësishme. -studim i kontrolluar në 3 grupe që përfshinte 37 vullnetarë të shëndetshëm të cilët morën 50 mg dolutegravir një herë në ditë (n = 12), 50 mg - 2 herë në ditë (n = 13) ose placebo 1 herë në ditë (n = 12) për 14 ditë. Pati një rënie të moderuar të pastrimit të kreatininës me dolutegravir gjatë javës së parë të trajtimit, në përputhje me uljen e vërejtur në studimet klinike. Kur u mor në të dyja dozat, dolutegravir nuk pati një efekt domethënës në GFR ose EPP, këto të dhëna mbështeten nga studimi në vitro, të cilat sugjerojnë se rritjet e vogla të kreatininës të vërejtura në studimet klinike shkaktohen nga frenimi jopatologjik i transportuesit të kationit organik (OCT2) në tubulin renal proksimal, i cili shkakton sekretim tubular të kreatininës.
Farmakokinetika
Farmakokinetika e dolutegravirit në vullnetarë të shëndetshëm dhe pacientë të infektuar me HIV është e njëjtë. Ndryshueshmëria në farmakokinetikën e dolutegravirit ishte e ulët deri në mesatare. Në studimet e Fazës 1 në vullnetarë të shëndetshëm, koeficienti i variacionit (CV) midis pjesëmarrësve për zonën nën kurbën e përqendrimit-kohë (AUC) dhe përqendrimit maksimal (Cmax) varionte nga 20 në 40%, dhe përqendrimi në fund të intervali i dozimit ( C max) - nga 30 në 65%. Ndryshueshmëria ndërmjet subjekteve në farmakokinetikën e dolutegravir ishte më e madhe në pacientët e infektuar me HIV sesa në vullnetarë të shëndetshëm. Ndryshueshmëria individuale në farmakokinetikë ishte më e ulët se ndryshueshmëria ndërindividuale.
Thithja
Dolutegravir absorbohet me shpejtësi pas administrimit oral, koha mesatare për të arritur përqendrimin maksimal (Tmax) pas marrjes së një doze në formë tabletash është 2-3 orë. Lineariteti i farmakokinetikës së dolutegravir varet nga doza dhe medikamenti. Pas administrimit oral, tabletat dolutegravir shfaqën përgjithësisht farmakokinetikë jolineare, me një rritje më pak se të varur nga doza në ekspozimin e plazmës nga 2 në 100 mg, por një rritje proporcionale me dolutegravir në ekspozimin e dolutegravirit nga 25 mg në 50 mg.
Dolutegravir mund të merret me ose pa ushqim. Ushqimi rrit masën dhe zvogëlon shkallën e përthithjes së dolutegravir. Biodisponibiliteti i dolutegravir varet nga dieta: kur hahet me përmbajtje të ulët, të moderuar dhe të lartë yndyre, AUQ 0-∞) i dolutegravir u rrit me 33%, 41% dhe 66%, Cmax u rrit me 46%, 52% dhe 67%. Tmax u zgjat respektivisht deri në 3, 4 dhe 5 orë krahasuar me 2 orë kur merret me stomakun bosh. Këto rritje nuk janë klinikisht të rëndësishme. Biodisponibiliteti absolut i dolutegravirit nuk është vërtetuar.
Shpërndarja
Sipas të dhënave të marra në vitro, dolutegravir lidhet shumë (99.3% identike) me proteinat e plazmës njerëzore. Vëllimi i dukshëm i shpërndarjes (pas administrimit oral në formë suspensioni, Vd/F) është afërsisht 12,5 L. Lidhja e dolutegravir me proteinat plazmatike ishte e pavarur nga përqendrimi. Raportet e përqendrimit total të ilaçit të etiketuar radioaktivisht në gjak dhe plazmë ishin 0,441-0,535, duke treguar lidhje minimale të ilaçit të trajtuar radioaktivisht me përbërësit qelizor të gjakut. Fraksioni i lirë i dolutegravirit në plazmë është afërsisht 0.2-1.1% në vullnetarë të shëndetshëm, afërsisht 0.4-0.5% në pacientët me dëmtim të moderuar të mëlçisë, 0.8-1.0% në pacientët me dëmtim të rëndë të veshkave dhe 0.5% në pacientë të infektuar me HIV. 1.
Dolutegravir depërton në lëngun cerebrospinal (CSF). Në 12 pacientë që nuk kishin marrë trajtim, të cilët morën dolutegravir dhe abacavir/lamivudine II për 16 javë, përqendrimi mesatar i dolutegravir CSF ishte 15.4 ng/mL në javën e 2-të dhe 12.6 ng/mL në javën e 16-të, me një interval prej 3.7 deri në 23.2 ng. /ml (të krahasueshme me
përqendrimi plazmatik i lidhur). Raporti i përqendrimeve të dolutegravirit në CSF ndaj përqendrimeve plazmatike varionte nga 0,11 në 2,04%. Përqendrimet CSF të dolugegravir tejkaluan IC50, duke konfirmuar një reduktim mesatar të përqendrimit të ARN të HIV-1 të CSF nga niveli bazë prej 2,2 log qelizash pas 2 javësh terapi dhe 3,4 log pas 16 javësh terapi. (shih nënseksionin Farmakodinamika").
Delutegravir gjendet në traktin gjenital mashkullor dhe femëror. AUC në lëngun cervikovaginal, indet e qafës së mitrës dhe vaginale ishte 6-10% e asaj në plazmë në gjendje të qëndrueshme. AUC në lëngun seminal ishte 7%, dhe në indin rektal - 17% e asaj në plazmën e gjakut në përqendrim të qëndrueshëm.
Metabolizmi
Dolutegravir metabolizohet kryesisht nga uridin difosfat glukoronoziltransferaza UDP-GT1A1 me një komponent të vogël të izoenzimës CYP3A (9.7% e dozës totale të administruar në studimin e balancës së masës njerëzore). Dolutegravir është përbërësi kryesor që qarkullon në plazmën e gjakut; i pandryshuar, ekskretohet pak gjatë natës (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).
Tërheqja
Gjysma e jetës përfundimtare të dolugegravirit është afërsisht 14 orë dhe pastrimi i dukshëm (CL/F) është 0,56 L/h.
Grupe të veçanta pacientësh
Fëmijët
Në një studim pediatrik me 23 fëmijë dhe adoleshentë të infektuar me HIV-1 të moshës 12 deri në 18 vjeç, të cilët kishin marrë më parë trajtim antiretroviral, të dhënat farmakokinetike të dolutegravir në 10 fëmijë treguan se një dozë ditore prej 50 mg dolutegravir rezultoi në ekspozim të ngjashëm tek fëmijët dhe dolutegravir. adoleshentët, si tek të rriturit që morën 50 mg dolugegravir 1 herë në ditë.
Parametrat farmakokinetikë tek fëmijët (n=10)
a - Një pacient me peshë 37 kg mori dolutegravir 35 mg një herë në ditë.
Pacientë të moshuar
Një analizë farmakokinetike e popullatës e dolutegravirit duke përdorur të dhënat e marra nga të rriturit e infektuar me HIV-1 nuk tregoi asnjë efekt klinik të rëndësishëm të moshës në ekspozimin e dolutegravirit.
Të dhënat mbi farmakokinetikën e dolutegravir në pacientët mbi 65 vjeç janë të kufizuara.
Pastrimi renal i barit të pandryshuar është një rrugë e vogël e eliminimit të dolutegravir. Farmakokinetika e dolutegravir është studiuar në pacientët me dëmtim të rëndë të veshkave (SKI).< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.
Dolutegravir metabolizohet dhe eliminohet kryesisht nga mëlçia. Në një studim që krahasoi 8 pacientë me dëmtim të moderuar të mëlçisë (Klasa B Child-Pyot) dhe 8 vullnetarë të rritur të shëndetshëm, efekti i një doze dolutegravir prej 50 mg ishte i ngjashëm në të dy grupet. Pacientët me mosfunksionim të butë ose të moderuar të mëlçisë nuk kërkojnë korrigjim yuza. Efekti i dëmtimit të rëndë të mëlçisë në farmakokinetikën e dolutegravir nuk është studiuar.
Polimorfizmi i enzimave që metabolizojnë barnat
Nuk ka asnjë provë që polimorfizmat e zakonshme në enzimat metabolizuese të barnave ndryshojnë farmakokinetikën e dolutegravir në një masë klinikisht të rëndësishme. Në një meta-analizë duke përdorur mostra farmakogjenomike. të marra në studimet klinike që përfshijnë vullnetarë të shëndetshëm në pacientët me gjenotipe UDP-GT1A1 (n = 7). të cilët kishin metabolizëm të dobët të dolutegravirit, pastrimi i dolutegravir u reduktua me 32%. një AUC ishte 46% më e lartë krahasuar me pacientët me gjenotipe të lidhura me metabolizëm normal nëpërmjet UDP-GT1A1 (n = 41). Polimorfizmi i izoenzimave CYP3A4, CYP3A5 dhe NR112 nuk u shoqërua me dallime në farmakokinetikën e dolutsfavirit.
Bazuar në të dhënat e marra nga një studim që përfshin vullnetarë të shëndetshëm (burra n = 17, gra n = 24). Ekspozimi ndaj dolutegravirit u zbulua të ishte pak më i lartë tek gratë (afërsisht 20%) sesa tek burrat. Një analizë farmakokinetike e popullatës duke përdorur të dhëna të bashkuara farmakokinetike nga provat klinike të Fazës IIb dhe Fazës III në pacientët e rritur nuk tregoi një efekt klinikisht të rëndësishëm të gjinisë në ekspozimin e dolutegravirit.
Gara
Një analizë farmakokinetike e popullatës duke përdorur të dhëna të bashkuara farmakokinetike nga studimet klinike të Fazës IIb dhe Fazës III në pacientët e rritur nuk tregoi një efekt klinikisht të rëndësishëm të racës në ekspozimin e dolutegravirit. Është vërtetuar se farmakokinetika e dolutegravir pas një doze të vetme orale nga përfaqësuesit e Japonisë është e ngjashme me farmakokinetikën e popullatave perëndimore (përfaqësuesit e SHBA).
Infeksioni me HIV dhe hepatiti viral B ose C
Analiza farmakokinetike e popullatës tregoi se bashkëinfeksioni me virusin e hepatitit C nuk ka një efekt klinikisht të rëndësishëm në dolutegravir. Të dhënat për pacientët e bashkëinfektuar me hepatit B janë të kufizuara.
INDIKACIONE PËR PËRDORIM
Trajtimi i infeksionit HIV-1 tek të rriturit dhe fëmijët mbi 12 vjeç dhe me peshë 40 kg ose më shumë si pjesë e terapisë së kombinuar antiretrovirale (APT).
KUNDËRINDIKIMET
Hipersensitiviteti ndaj dolutegravirit ose ndonjë përbërësi tjetër të përfshirë në ilaç. Përdorimi i njëkohshëm me dofetilide ose pelsikainide, fëmijët nën 12 vjeç dhe peshë trupore më pak se 40 kg.
ME KUJDES
Dështimi i rëndë i mëlçisë (klasa C në shkallën Child-Pugh);
Kur përdoret njëkohësisht me produkte medicinale (me recetë dhe pa recetë) që mund të ndryshojnë efektin e Tivicay®, ose produkte medicinale efekti i të cilave mund të ndryshohet nga Tivicay®.
PËRDORIMI GJATË SHTATZANISË DHE GJIDHJES SË GJIDHJES, EFEKTI NË fertilitet
Fertiliteti
Nuk ka të dhëna për efektin e Tivicay në fertilitetin tek burrat dhe gratë. Studimet e kafshëve nuk kanë treguar asnjë efekt të dolutegravirit në fertilitetin tek meshkujt ose femrat.
Shtatzënia
Nuk ka pasur studime adekuate dhe të kontrolluara mirë të Tivicay tek gratë shtatzëna. Efekti i Tivicay në shtatzëninë tek gratë është i panjohur. Dolutegravir është treguar se kalon placentën në studimet e toksicitetit riprodhues të kafshëve. Tivicay® mund të përdoret gjatë shtatzënisë vetëm nëse përfitimi i pritur për nënën tejkalon rrezikun e mundshëm për fetusin.
Periudha e ushqyerjes me gji
Bazuar në të dhënat e kafshëve, dolutegravir pritet të ekskretohet në qumështin e gjirit të grave, megjithëse kjo nuk është konfirmuar tek njerëzit.
MËNYRA E APLIKIMIT DHE DOZAT
Trajtimi me Tivicay duhet të administrohet nga një mjek me përvojë në trajtimin e infeksionit HIV.
Tivicay mund të merret me ose pa ushqim.
Të rriturit
Pacientët e infektuar me HIV-1 pa rezistencë ndaj INI
Kur përdoret njëkohësisht me efavirenz, nevirapinë, rifampicin ose tmpranavir në kombinim me ritonavir, doza e rekomanduar e Tivicay në këta pacientë duhet të jetë 50 mg 2 herë në ditë.
Pacientët e infektuar me HIV-1 me rezistencë ndaj InI (të dokumentuar ose të dyshuar klinikisht)
Duke anashkaluar një dozë ilaçi
Nëse një pacient humbet një dozë Tivicay*, ai duhet ta marrë dozën e humbur sa më shpejt që të jetë e mundur nëse doza tjetër është të paktën 4 orë larg. Nëse doza tjetër është më pak se 4 orë larg, pacienti nuk duhet të marrë dozën e humbur dhe duhet të rifillojë marrjen e barit sipas regjimit të dozimit.
Fëmijët e moshës 12 deri në 18 vjeç dhe me peshë 40 kg ose më shumë
Grupe të veçanta pacientësh
Fëmijët nën 12 vjeç dhe peshojnë më pak se 40 kg
Nuk ka të dhëna të mjaftueshme për sigurinë dhe efektivitetin për të rekomanduar dozimin e Tivicai tek fëmijët nën 12 vjeç ose me peshë më të vogël se 40 kg.
Pacientë të moshuar
Të dhënat për përdorimin e Tivicay në pacientët e moshës 65 vjeç e lart janë të kufizuara. Megjithatë, nuk ka të dhëna për nevojën e rregullimit të dozës në pacientët e moshuar. - "Grupet e veçanta të pacientëve").
Pacientët me funksion të dëmtuar të veshkave
Pacientët me dëmtim të lehtë, të moderuar ose të rëndë të veshkave (CK<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (shih seksionin "Farmakokinetika"- "Grupet e veçanta të pacientëve").
Pacientët me mosfunksionim të mëlçisë
Pacientët me dëmtim të butë ose të moderuar të mëlçisë (klasa A ose B në shkallën Child-Pugh) nuk kërkojnë rregullim të dozës. Nuk ka të dhëna të disponueshme për pacientët me dëmtim të rëndë hepatik (klasa C Child-Piot) (shih seksionin "Farmakokinetika"- "Grupet e veçanta të pacientëve").
EFEKTE ANESORE
Reaksionet anësore të paraqitura më poshtë u identifikuan nëpërmjet analizës së të dhënave kumulative nga provat klinike të Fazës IIb dhe III dhe renditen sipas përfshirjes së sistemit të organeve dhe shpeshtësisë së shfaqjes. Frekuenca e shfaqjes përcaktohet si më poshtë: shpeshherë(≥ 1/10), shpesh(≥ 1/100 dhe< 1/10), rrallë(≥ 1/1 000 dhe< 1/100), rrallë(≥ 1/10,000 dhe< 1/1 000) и shume ralle(< 1/10 000, включая отдельные случаи).
Frekuenca e shfaqjes së reaksioneve të padëshiruara
Çrregullime të sistemit imunitar
Të rralla: reaksione të mbindjeshmërisë, sindroma e rindërtimit imunitar.
Çrregullime mendore
Të zakonshme: pagjumësi, ëndrra të pazakonta, depresion.
Të rralla: ide për vetëvrasje ose përpjekje për vetëvrasje (veçanërisht në pacientët me një histori depresioni ose sëmundje mendore).
Çrregullime të sistemit nervor
Shumë e zakonshme: dhimbje koke, e zakonshme: marramendje.
Çrregullime gastrointestinale
Shumë të shpeshta: të përziera, diarre,
Të zakonshme: të vjella, fryrje, dhimbje në pjesën e sipërme të barkut, dhimbje barku, parehati abdominale.
Çrregullime të mëlçisë dhe traktit biliar
Të rralla: hepatiti.
Çrregullime të lëkurës dhe indit nënlëkuror
Të zakonshme: skuqje, kruajtje.
Çrregullime të përgjithshme dhe në vendin e administrimit
E zakonshme: lodhje.
Të dhëna laboratorike dhe instrumentale
Shpesh: rritje e aktivitetit të alanine aminotransferazës (ALT) dhe/ose aspartat aminotransferazës (AST), kreatinë fosfokinazës (CPK).
Profili i sigurisë ishte i ngjashëm në popullatat e pacientëve që nuk kishin marrë trajtim, pacientëve të trajtuar (dhe që nuk merrnin frenues të integrazës) dhe pacientëve me rezistencë ndaj frenuesve të integrazës.
Përshkrimi i efekteve anësore individuale
Ndryshimet në parametrat laboratorikë
Gjatë javës së parë të trajtimit me Tivicay®, u vu re një rritje e përqendrimit të kreatininës në serum, e cila vazhdoi për 48 javë. Ndryshimi mesatar në përqendrimin e kreatininës në kohën e 48 javëve të terapisë ishte 9.96 μmol/L. Rritja e përqendrimit të kreatininës ishte e krahasueshme për regjimet e ndryshme të trajtimit në sfond. Këto ndryshime nuk konsiderohen klinikisht të rëndësishme sepse ato nuk pasqyrojnë ndryshime në shkallën e filtrimit glomerular.
Në kohën e fillimit të terapisë së kombinuar antiretrovirale (cART), pacientët e infektuar me HIV me imunodefiçencë të rëndë mund të zhvillojnë një reaksion inflamator në sfondin e infeksioneve oportuniste asimptomatike ose efekteve të tyre të mbetura. Janë raportuar gjithashtu raste të zhvillimit të sëmundjeve autoimune (për shembull, sëmundja e Graves) në sfondin e restaurimit të imunitetit, por koha e manifestimeve fillestare ndryshonte dhe sëmundja mund të shfaqet shumë muaj pas fillimit të terapisë.
Përdorimi tek fëmijët
Bazuar në të dhënat e kufizuara nga përdorimi tek fëmijët dhe adoleshentët e moshës 12 deri në 18 vjeç, mund të konkludohet se nuk ka lloje shtesë të reaksioneve anësore përtej atyre të vërejtura tek të rriturit.
Koinfeksioni me HIV dhe virusin e hepatitit B ose C
Studimet e fazës III u lejuan për të regjistruar pacientë të bashkëinfektuar me virusin e hepatitit B dhe/ose C për sa kohë që rezultatet laboratorike bazë të funksionit të mëlçisë nuk ishin më shumë se 5 herë kufiri i sipërm i normales (ULN). Në përgjithësi, profili i sigurisë në pacientët e bashkëinfektuar me virusin e hepatitit B dhe/ose C ishte i ngjashëm me atë në pacientët pa bashkëinfektim me virusin e hepatitit B ose C, megjithëse incidenca e anomalive të AST dhe ALT ishte më e lartë në nëngrupin e pacientëve të bashkëinfektuar me hepatitin B dhe /ose virusi C në të gjitha grupet e trajtimit. Rritje të enzimave të mëlçisë në përputhje me sindromën e rindërtimit imunitar janë vërejtur në disa pacientë të bashkëinfektuar me virusin e hepatitit B dhe/ose C gjatë fillimit të terapisë me Tivicay, veçanërisht në ata të cilët trajtimi i hepatitit B është ndërprerë.
Të dhënat pas regjistrimit
Shkeljetnga ana muskuloskeletore dhe e indit lidhor
Të rralla: artralgji, mialgji.
MBIDOZA
Simptomat
Të dhënat për mbidozimin me Tivicay janë të kufizuara.
Përvoja e kufizuar me doza më të larta të vetme (deri në 250 mg në vullnetarë të shëndetshëm) nuk ka zbuluar ndonjë simptomë ose shenjë të veçantë përveç atyre të përshkruara në seksionin "Efektet anësore".
Mjekimi
Trajtimi i mëtejshëm duhet të kryhet në përputhje me indikacionet klinike ose rekomandimet e qendrës kombëtare të kontrollit të helmeve, sipas rastit. Nuk ka trajtim specifik për mbidozën e Tivicay. Në rast mbidozimi, është e nevojshme terapia mbështetëse dhe monitorimi i duhur. Për shkak të lidhjes së lartë të dolutegravirit me proteinat e plazmës, nuk ka gjasa që sasi të konsiderueshme të eliminohen me dializë.
NDËRVEPRIMET ME BARNAT E TJERA
Efekti i dolutegravir në farmakokinetikën e barnave të tjera
In vitro dolutegravir demonstron mungesën e frenimit të drejtpërdrejtë ose frenimit të dobët (IC50>50 μM) të izoenzimave të sistemit të citokromit P450 (CYP)A2. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 ose UDP-GT2B7, ose transportues Pgp. BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1VZ, OSP, MRP2 ose MRP4. In vitro dolutegravir nuk indukton izoenzimat CYP1A2, CYP2B6 ose CYP3A4. In vivo dolutegravir nuk ka efekt në midazolam, një tregues i aktivitetit të CYP3A4. Bazuar në këto të dhëna, Tivicay nuk pritet të ndikojë në farmakokinetikën e produkteve medicinale që janë substrate të këtyre enzimave ose transportuesve (p.sh., frenuesit e transkriptazës së kundërt ose të proteazës, abacavir, zidovudine, maraviroc, analgjezikët opioidë, antidepresivët, statinat, protonolet, pompë, barna për trajtimin e disfunksionit erektil, aciklovir, valaciklovir, sitagliptin, adefovir).
Në studimet e ndërveprimit të barnave, dolutegravir nuk pati një efekt klinikisht të rëndësishëm në farmakokinetikën e barnave të mëposhtme: tenofovir, ritonavir, metadone, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirine, fosamprenavir, rilpivirine, boceprevir, kontraceptiv, telaprsvirin, që përmban kontraklatanorim, dhe etinil estradiol..
In vitro dolutegravir frenoi transportuesin e kationit organik të veshkave 2 (OCT2) IC50 = 1,93 µM), transportues të ndryshëm të derdhjes së barnave dhe toksinave (MATE) 1 (IC50 = 6,34 µM) dhe MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Bazuar në ekspozimin e dolutegravirit në vivo, nuk ka gjasa, efekt i mundshëm në transportin e substrateve MATE2-K in vivo. Në vivo dolutegravir mund të rrisë përqendrimet plazmatike të barnave, eliminimi i të cilave varet nga OCT2 ose MATE1 (dofetilide, pilsicainide ose metformin) (shih Tabelën 1). In vitro dolutegravir frenoi transportuesit bazolateral në veshkë: transportues i anionit organik (OAT) 1 (IC50 = 2.12 μM) dhe OAT3 (IC50 = 1.97 μM). Sidoqoftë, dolutegravir nuk pati një efekt të rëndësishëm në farmakokinetikën in vivo OAT substrate tenofovir dhe para-aminohippurate, dhe kështu kishte një aftësi të dobët për të shkaktuar ndërveprime të drogës nëpërmjet frenimit të transportuesve CAT.
Efekti i agjentëve të tjerë në farmakokinetikën e dolutegravir
Dolutegravir eliminohet kryesisht përmes metabolizmit nga UDP-GT1A1. Dolutegravir është gjithashtu një substrat i UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp dhe BCRP; Prandaj, barnat që nxisin këto enzima ose transportues teorikisht mund të ulin përqendrimet plazmatike të dolutegranit dhe të zvogëlojnë efektin terapeutik të Tivicay.
Përdorimi i njëkohshëm i Tivicay dhe barnave të tjera që frenojnë UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ. UDP-GT1A9, CYP3A4 dhe/ose Pgp, mund të rrisin përqendrimet plazmatike të dolutegravirit (shih Tabelën 1).
në vitro dolutegravir nuk është një substrat i polipeptidit transportues të anionit organik të njeriut (OATP)lBl. Prandaj, OATP1B3 ose OCT1, barnat që modulojnë vetëm aktivitetin e këtyre transportuesve nuk pritet të ndikojnë në përqendrimet plazmatike të dolutgravir.
Efavirenz, etravirine, nevirapine, rifampicin, carbamazepine dhe tipranavir në kombinim me ritonavir reduktuan ndjeshëm përqendrimet plazmatike të dolutegravir dhe për këtë arsye një rregullim i dozës së Tivicay në 50 mg dy herë në ditë ishte i nevojshëm. Efekti i etravirinës u zbut nga përdorimi i njëkohshëm i frenuesve të CYP3A4 lopinavir/ritoniavir, darunavir/ritonavir dhe pritet të zbutet nga atazanavir/ritonavir. Prandaj, kur doputegravir administrohet së bashku me etravirinën dhe lopinavir/ritonavir, dagunavir/ritonavir ose atazanavir/ritonavir, nuk kërkohet rregullim i dozës së Tivicay.
Një tjetër nxitës, fosamprsnavir. në kombinim me ritonavir. ulur përqendrimet plazmatike të ds lutegravir, por nuk kërkohet rregullim i dozës së Tivicai (shih Tabelën 1). Studimi i ndërveprimit me frenuesin UDP-GT1A1. Atazanavir nuk tregoi një rritje klinikisht të rëndësishme në përqendrimet plazmatike të dolutegravir. Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirine, boceprevir, telaprevir, prednisone, rifabutin, daclatasvir dhe omeprazole nuk patën asnjë ose minimalisht efekt në farmakokinetikën e dolutegravir, prandaj nuk kërkohet rregullim i dozës së Tivicay kur përdoret me këto barna.
Ndërveprimet me barna individuale janë paraqitur në Tabelën 1. Rekomandimet bazohen ose në studimet e ndërveprimit me barna të tjera ose në ndërveprimet e parashikuara për shkak të madhësisë së pritshme të ndërveprimeve dhe gjasave të ngjarjeve të padëshiruara serioze ose humbjes së efektivitetit.
![](https://i2.wp.com/medi.ru/uploaded/332/c02cc1798a3bd7f278c57913f1b65.gif)
![](https://i1.wp.com/medi.ru/uploaded/fb9/05bba8eab7ba1643cfd935291b9ed.gif)
Shkurtesat: - rritje; ↓- ulje; ↔ - nuk ka ndryshime të rëndësishme; AUC është zona nën kurbën e përqendrimit-kohë, Cmax është përqendrimi maksimal, Cτ është përqendrimi në fund të intervalit midis dozave të barit.
UDHËZIME TË VEÇANTA
Reaksionet e mbindjeshmërisë
Me përdorimin e InIs, përfshirë Tivicay, janë raportuar reaksione të mbindjeshmërisë, të karakterizuara nga skuqje, anomali sistemike dhe, herë pas here, mosfunksionim të organeve, përfshirë dëmtimin e mëlçisë.
Nëse shfaqen shenja ose simptoma të mbindjeshmërisë (përfshirë, por pa u kufizuar në, skuqje të rënda ose skuqje të shoqëruara me ethe, keqtrajtim të përgjithshëm, lodhje, dhimbje të muskujve ose kyçeve.
Lezione buloze, lezione të mukozës orale, konjuktivit, edema e fytyrës, hepatit, eozinofili, angioedema) përdorimi i Tivicay dhe barnave të tjera që mund të shkaktojnë reaksione të tilla duhet të ndërpritet menjëherë. Është e nevojshme të monitorohet gjendja klinike, përfshirë nivelet e aminotransferazës së mëlçisë, dhe të sigurohet terapia e duhur.
Vonesa në ndërprerjen e trajtimit me Tivicay* ose produkte të tjera medicinale që mund të shkaktojnë reaksione të ngjashme pas zhvillimit të reaksioneve të mbindjeshmërisë mund të rezultojë në reaksione kërcënuese për jetën.
Sindroma e rindërtimit imunitar
Në pacientët e infektuar me HIV, të cilët janë imunokompromentuar rëndë në kohën e fillimit të APT, mund të ndodhë një përgjigje inflamatore ndaj infeksioneve asimptomatike ose të mbetura oportuniste, të cilat mund të shkaktojnë kushte serioze klinike ose përkeqësim të simptomave. Në mënyrë tipike, reagime të tilla janë vërejtur brenda javëve ose muajve të parë pas fillimit të APT. Shembuj tipikë të kushteve të tilla janë retiniti citomegalovirus, infeksionet mykobakteriale të gjeneralizuara dhe/ose fokale dhe pneumonia e shkaktuar nga Pneumocisti jiroveci (P. carinii). Çdo simptomë inflamatore duhet të vlerësohet menjëherë dhe të fillohet trajtimi nëse është e nevojshme. Sëmundjet autoimune (të tilla si sëmundja e Graves, polimioziti dhe sindroma Guillain-Barre) janë vërejtur në kushtet e rindërtimit të imunitetit, por koha e manifestimeve fillestare ndryshon dhe sëmundja mund të shfaqet shumë muaj pas fillimit të terapisë dhe të ketë një ecuri atipike. . Gjatë fillimit të terapisë Tivicay, disa pacientë të bashkëinfektuar me hepatitin B dhe C përjetuan një rritje të enzimave të mëlçisë që pasqyronin sindromën e rindërtimit të imunitetit. Rekomandohet të monitorohet aktiviteti i enzimës së mëlçisë në pacientët e bashkëinfektuar me hepatitin B dhe/ose C. Monitorim i veçantë kërkohet kur fillon ose vazhdon terapia e hepatitit B (sipas udhëzimeve aktuale) në pacientët të cilëve u është përshkruar trajtimi me dolutegravir. (shih seksionin "Efektet anësore").
Infeksionet oportuniste
Pacientët që marrin Tivicay ose APT të tjera mund të zhvillojnë infeksione oportuniste ose komplikime të tjera të infeksionit HIV. Prandaj, pacientët duhet të jenë nën mbikëqyrje të ngushtë klinik nga një mjek me përvojë në trajtimin e sëmundjeve të lidhura me HIV.
Transmetimi i infeksionit
Pacientët duhet të këshillohen se APT aktualisht i disponueshëm nuk është treguar se parandalon rrezikun e transmetimit të HIV-it te të tjerët nëpërmjet kontaktit seksual ose gjakut. duke përfshirë ilaçin Tivicay. Ju duhet të vazhdoni të merrni masat e nevojshme paraprake.
Ndërveprimi me barna të tjera
Këshillohet kujdes gjatë administrimit të njëkohshëm me produkte medicinale (me recetë dhe pa recetë) që mund të ndryshojnë ekspozimin ndaj dolutegravirit, ose produkte medicinale ekspozimi i të cilave mund të ndryshohet nga dolutegravir. (shih rubrikën “Ndërveprimi me lekët e tjeradroga artificiale").
Doza e rekomanduar e Tivicay është 50 mg 2 herë në ditë kur përdoret njëkohësisht me etravirinë (jo e rritur me frenues të proteazës), efavirenz, nevirapinë, tipranavir/ritonavir. rifampicina, karbamazepina, fenitoina, fenobarbitali dhe kantarioni (shih seksionin ndërveprim me barna të tjera").
Tivicay nuk duhet të administrohet së bashku me antacidet që përmbajnë katione pevalente. Rekomandohet përdorimi i Tivicay 2 orë para ose 6 orë pas përdorimit të këtyre produkteve
Tivicay rekomandohet të merret 2 orë para ose 6 orë pas suplementeve të kalciumit ose hekurit, ose të merret me ushqim. (shih seksionin "Ndërveprimi me barna të tjera").
Ilaçi Tivicay rrit përqendrimin e mstforminës. Rregullimet e dozës së metforminës duhet të merren parasysh kur filloni dhe kur ndërpritet bashkëadministrimi i dolutegravir me metformin për të ruajtur kontrollin e glicemisë. (shih seksionin "Ndërveprimi me barna të tjera").
Rezistenca ndaj frenuesve të integrazës, e një rëndësie të veçantë
Kur vendoset për përdorimin e dolutegravirit në prani të rezistencës ndaj I&I, duhet të merret parasysh se kjo redukton ndjeshëm aktivitetin e dolutegravirit kundër shtameve virale që bartin mutacione dytësore Q148 + >2 në G140A/C/S, E138A/K. /T, rajonet L74I. Shkalla në të cilën dolutegravir siguron efikasitet shtesë në prani të një rezistence të tillë InI mbetet e paqartë.
Osteonekroza
Megjithëse etiologjia e kësaj sëmundjeje është multifaktoriale (përfshirë përdorimin e kortikosteroideve, difosfonateve, konsumimin e alkoolit, imunosupresionin e rëndë, indeksin e lartë të masës trupore), rastet e osteonekrozës më së shpeshti kanë ndodhur te pacientët në një stad të avancuar të infeksionit HIV dhe/ose afatgjatë. përdorimi i APT-së së kombinuar. Pacientët duhet të konsultohen me një mjek nëse përjetojnë dhimbje të kyçeve dhe ngurtësi ose vështirësi në lëvizje.
NDIKIMI NË AFTËSINË PËR TË DREJTIN MJETET DHE MEKANIZMAT
Nuk janë kryer studime mbi efektin e Tivicay në aftësinë për të drejtuar automjete dhe për të përdorur makineri. Gjendja klinike e pacientit dhe profili i ngjarjeve të padëshiruara të Tivicay duhet të merren parasysh kur merret parasysh aftësia e pacientit për të drejtuar makinën ose për të përdorur makineri.
FORMULARI I LIDHJES
Tableta të veshura me film, 50 mg.
30 tableta të veshura me film në një shishe polietileni me densitet të lartë të pajisur me film polietileni të izolueshëm me nxehtësi dhe një kapak me vidë. 1 shishe së bashku me udhëzimet për përdorim në një kuti kartoni.
Më e mira para datës
2 vjet.
Mos e përdorni pas datës së skadencës të shënuar në paketim.
KUSHTET E RUAJTJES
Ruani në një temperaturë jo më të madhe se 30°C. Mbajeni jashtë mundësive të fëmijëve.
KUSHTET E PUSHIMIT
Me recetë.
Prodhuesi
"Glaxo Wellcome S.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero. Burgos. Spanja /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Burgos, Spanjë
EMRI DHE ADRESA E PERSONIT JURIDIK NE EMRIN E CILI LESOHET CERTIFIKATA E REGJISTRIMIT
"ViiV Healthcare UK Limited" / ViiV Healthcare UK Limited Britania e Madhe. TW8 9GS Middlesex. Brentford. Great West Road 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS. Mbretëria e Bashkuar
Për më shumë informacion kontaktoni:
CJSC GlaxoSmntKline Trading
121614. Moskë, rr. Krylatskaya, 17. bldg. kati 3 5
Parku i Biznesit "Krylatsky Hills"
Një njeri modern është nën stres të vazhdueshëm, mungesë gjumi, duke punuar 10-12 orë në ditë. Situata rëndohet nga bllokimet e përjetshme të trafikut dhe shumë arsye të tjera, të cilat në mënyrë të pashmangshme ndikojnë në shëndetin. Një plagë e tillë si disfunksioni erektil tashmë i është bashkuar listës së sëmundjeve kronike më të zakonshme.
Nëse ju ka rënë një trishtim i tillë, mos nxitoni të grisni flokët në kokë dhe të shtrëngoni duart në mënyrë katastrofike. Ne do t'ju tregojmë se si të rivendosni fuqinë e dëmtuar duke përdorur suplementin dietik në tableta Very Hard - "E vështirë dhe e fortë" për të rritur fuqinë mashkullore, ku ta blini dhe me çfarë çmimi, komente rreth ilaçit, përshkrimit dhe aplikimit.
Në kontakt me
Çfarë është "e fortë dhe e fortë"
Droga Very Hard u shpik për shërim të plotë. Në mënyrë rigoroze, funksionon për të përmirësuar dy shtyllat kryesore të fuqisë mashkullore: ereksionin (potencialin) dhe epshin (dëshirën).
Produkti i përket klasës së suplementeve dietike dhe është në dispozicion në formën e tabletave të zeza të zgjatura. Çdo pilulë është e gdhendur me "SV". Le të themi kursin dhe pranimin një herë.
Përbërja e barit
Suplementi dietik përmban përbërjen më të fortë të shpikur nga shëruesit kinezë.
Blloqet ndërtuese të formulës stimuluese janë:
- Shafrani tibetian– një burim i vitaminave dhe mineraleve, mund të balancojë testosteronin dhe të përmirësojë cilësinë e lëngut seminal. Ka një efekt rinovues dhe një efekt pozitiv në aktivitetin e trurit;
- kali i detit– jep forcë për maratona seksuale, jep shkëlqim ndjesish, ka një efekt të përgjithshëm forcues, përmirëson funksionimin e zemrës, enëve të gjakut dhe funksionimin e organeve të shikimit;
- Testikujt e jakut tibetian, penisi i drerit– një tipar shumë i fortë nga mjekësia kineze. Të dy komponentët i sigurojnë trupit shumë aminoacide, normalizojnë testosteronin, rigjallërojnë libidon dhe qëndrueshmërinë seksuale;
- senezio– bima e lëviz ereksionin nga një pikë e vdekur, forcon mbrojtjen;
- Kërpudha vemje kineze– Cordyceps nuk funksionon më keq se Viagra. Ai stimulon qarkullimin e gjakut dhe shërben në trajtimin dhe parandalimin e çdo çrregullimi erektil. Ka rikthim të cilësisë së lëngut seminal, përmirësim të gjëndrës së prostatës.
Vetitë e suplementeve dietike
Lajmi i mirë është se përbërja është e sigurt për trupin dhe nuk shkakton varësi apo varësi. Ofron stimulim të butë, por të fuqishëm, duke ringjallur funksionin seksual mashkullor.
Një gamë e tërë e vetive të dobishme:
- Rritja e rrjedhjes së gjakut - ekziston një stimulim i fuqishëm i furnizimit të plotë të gjakut në trupat shpellorë. Ky është çelësi për një ereksion të fuqishëm dhe rritje vizuale në madhësi;
- forcimi i imunitetit dhe shëndetit të përgjithshëm fizik;
- lehtësimin e proceseve inflamatore në zonën e legenit;
- përmirësimi i funksionimit të mëlçisë dhe veshkave;
- vonesa e derdhjes së parakohshme;
- stabilizimi i niveleve hormonale;
- përmirësimi i prodhimit dhe cilësisë së lëngut seminal.
Efekti i pilulave zgjat deri në 72 orë, koitusi zgjatet në 180 minuta.
Në cilat raste ndihmon?
Ilaçi do të ndihmojë me probleme të ndryshme me shëndetin seksual të mashkullit.
Një arsye e hekurt për pranim:
- libido e dobësuar, aseksualitet;
- mosfunksionim erektil, disfunksion erektil;
- impotencë;
- spermatorhea - një gjendje e karakterizuar nga derdhje e parakohshme;
- simptomat e sëmundjeve mashkullore - djersitje gjatë gjumit, urinim i shpeshtë gjatë natës, tringëllimë në veshët, dhimbje në gjunjë, në pjesën e poshtme të shpinës, dobësi në krahë dhe këmbë.
Ka një efekt të shkëlqyer terapeutik për sëmundjet e prostatës. Kjo është një zgjidhje ideale për miqtë më të vjetër. Nuk kërkohet rregullim i dozës për meshkujt mbi 55 vjeç.
Udhëzime për përdorim
Ilaçi kinez i tipit Viagra - i fortë dhe i fortë - ka udhëzime jashtëzakonisht të thjeshta për përdorim. Për një rritje të shpejtë të forcës mashkullore dhe një ereksion të fortë, merrni 1 pilulë 20-30 minuta para koitusit. Pini me ujë të ngrohtë dhe të njelmët. Ky truk do të ndihmojë në ruajtjen e sasisë maksimale të substancave të dobishme në trup. Për lehtësi, tableta mund të shtypet. Doza maksimale ditore - 1 copë.
Suplementi dietik mund të konsumohet në mënyrë të sigurt në sfondin e diabetit, hipertensionit dhe sëmundjeve të zemrës.
Për të kuruar ejakulimin e hershëm, prosperminë, çrregullimet gjenitourinar, impotencën, merrni 1 pilulë çdo 3 ditë. Gjëja kryesore nuk është të dëshpëroheni, të mos jeni të trishtuar, por të tregoni qëndrueshmëri dhe këmbëngulje! Mbajeni kursin për të paktën 3 muaj. Kjo periudhë kohore do të shërbejë për të forcuar trupin në përgjithësi dhe do të ndezë motorin e fuqisë.
Çfarë rezultatesh të presim
Rezultatet e fundit nga përdorimi i suplementit dietik janë të denja për t'u lavdëruar. Pa asnjë manipulim apo truke të tjera, formula ndihmon 91% të meshkujve. Rikthimi i fuqisë së humbur dhe përmirësimi i përgjithshëm i shëndetit arrihet pas një kursi trajtimi.
Përdorimi një herë ndihmon 85-87% të shokëve. Kjo qasje stimulon epshin, i shtyn ndjesitë në një nivel të ri, të gjallë, shton qëndrueshmëri dhe forcë.
Çmimi
Një paketë përmban 10 pilula në një flluskë vakum. Çmimi i kutisë është nga 990 rubla. Një çmim më modest duhet t'ju paralajmërojë dhe t'ju bëjë të mendoni se ky është një falsifikimi.
Vlerësime
Ne kemi mbledhur disa vlerësime reale të suplementit dietik nga burra të gjallë dhe përfaqësues të komunitetit mjekësor.
Mendimi i mjekëve
Urologët raportuan se një studim i përbashkët europiano-amerikan zbuloi një pamje të trishtuar: në botë, pothuajse çdo i treti person mbi moshën 30 vjeç vuan nga mosfunksionimi erektil. Sigurisht, me kalimin e moshës shifra bëhet edhe më e lartë. Impotenca sot është një sëmundje e vërtetë e qytetërimit.
Lajmi i mirë është se fuqia seksuale mashkullore mund të rikthehet. Mjekët shpjegojnë se ilaçet bimore ndihmojnë për këtë. Ata deklaruan se droga e veçantë "Solid and Strong" është e balancuar në përbërje. Kur merret si kurs, do të eliminojë shkaqet e çrregullimeve të ereksionit. Fuqia do të rikthehet natyrshëm. Por, në rast të problemeve serioze shëndetësore, është më mirë të vizitoni fillimisht një mjek.
Shqyrtime nga blerësit meshkuj të drogës
Oleg, 52 vjeç, Moskë
Orari i ngjeshur dhe mbingarkesa emocionale thjesht më rraskapitën. E gjithë kjo ndikoi në funksionin seksual. Vendosa të pi sintetikë në momentin e fundit, në fillim mendova të kaloja përgatitjet bimore.
Ndër të gjitha suplementet dietike, më pëlqeu më shumë "Solid and Strong". E mora kursin në mënyrë rigoroze sipas udhëzimeve, dhe tani jam normal në të gjitha frontet.
Igor, 45 vjeç, Voronezh
"Hard and Tough" është një prej kohësh i preferuari im. Suplementi dietik kënaqet me mungesën e efekteve anësore, veprimin e butë, çmimin e arsyeshëm dhe cilësinë e shkëlqyer.
Pilulat kthejnë ereksione të forta, të forta, duke ngjallur besim përpara çdo marrëdhënieje seksuale. Unë rekomandoj!
Ku është fitimprurëse për të blerë origjinalin
Për të mbajtur një ereksion të fortë edhe në pension, duhet të merrni origjinalin. Vetëm një produkt i vërtetë nga prodhuesi do t'i japë trupit grupin e deklaruar të pronave të dobishme. Ky opsion mund të gjendet në një farmaci në internet për të rritur. Faqja e besuar mund të vizitohet këtu.
Kundërindikimet, dëmet dhe efektet anësore
Kapiteni Obvious sugjeron që kundërindikacioni kryesor për përdorim është intoleranca individuale ndaj përbërësve. Ju këshillojmë të konsultoheni me një urolog nëse keni inflamacion ose lëndime poshtë belit. Nëse keni pagjumësi, ngacmueshmëri të tepruar nervore, hipertension, aterosklerozë, duhet të konsultoheni me një terapist.
Të gjitha simptomat e vërejtura ndodhin në sfondin e një mbidozimi dhe zhduken pas ndërprerjes së marrjes së pilulave dhe përdorimit të enterosorbentit
Suplementi dietik i fortë dhe i fortë ka kaluar me sukses provat klinike në Institutin e Bioteknologjisë Hong Kong-Taluan për dëme dhe kundërindikacione. Eksperimentet me burra të gjallë kanë treguar se nuk shkakton reaksione të tilla negative të zakonshme si shqetësime në stomak, dhimbje koke, kongjestion nazal, skuqje dhe rrahje të shpejta të zemrës.
Pajtueshmëria me droga të tjera dhe alkool
Ne do t'ju tregojmë se si të kombinoni siç duhet pilulat me gjithçka tjetër që hyn në trupin e një banori të vërtetë të një metropoli modern.
Standardet e përputhshmërisë:
- "E fortë dhe e fortë" shkon mirë me një sasi të vogël alkooli. Ne rekomandojmë një gotë verë ose një gotë vodka - këto janë gjërat që janë të dobishme për një ereksion (në formë të dozuar). Shmangni konjakun, uiskit, rakinë;
- ilaçi mund të merret me ushqim - ushqimi duhet të jetë i lehtë dhe me pak yndyrë. Jepini armikut ushqim të shpejtë, patate të skuqura dhe grusht derri;
- Nuk mund ta kombinoni me stimulues të tjerë të ereksionit - do të keni shumë efekte anësore dhe një ereksion të pakëndshëm afatgjatë që nuk do ta shpëtoni për rreth 3 orë. Por ka një ndërveprim të shkëlqyer me medikamente të tjera . Produkti nuk provokon një rritje të përqendrimit të përbërësve aktivë në gjak dhe nuk zvogëlon efektivitetin e tyre.
Nëse pilulat shkaktojnë ereksione të shumta pa lëshim përfundimtar, duhet të pini të paktën 3 litra ujë të zier (jo menjëherë).
Droga kineze me efekte të ngjashme
Ne kemi gjetur disa shokë konkurrues që mund të bëhen një alternativë e denjë për suplementin dietik "Solid and Strong".
konkluzioni
Mos u dorëzoni në luftën kundër disfunksionit erektil! "Solid and Strong" është krijuar posaçërisht për burrat që me vetëdije i qasen zgjidhjes së problemeve intime. Merrni ilaçin në avantazhin tuaj, ai do t'ju japë gatishmëri për intimitet dhe të njëjtin vetëbesim të qëndrueshëm.
Ilaç i fortë dhe i fortë shumë i fortë për fuqinë ndihmon në arritjen e një ereksioni të qëndrueshëm dhe trajtimin e çrregullimeve të sistemit gjenitourinar. Ka një efekt kompleks, falë përbërësve natyralë të mjekësisë tradicionale kineze të përfshira në ilaç. Është një zëvendësues natyral i Viagrës Amerikane. Në të njëjtën kohë, ai nuk ka efektet anësore të natyrshme në Viagrën e zakonshme.
Marrja e vetëm një kapsule të barit E vështirë dhe e fortë Shumë e vështirë siguron një rritje të kohëzgjatjes së marrëdhënieve seksuale (deri në 180 minuta), një efekt stimulues i butë, por i fuqishëm në funksionin seksual të një mashkulli, pa shkaktuar varësi dhe i sigurt për shëndetin.
Përshkrim
Indikacionet për përdorim:
- impotencë me ashpërsi të ndryshme;
- disfunksioni erektil;
- madhësia e vogël e penisit;
- derdhje e parakohshme;
- qëndrueshmëri e ulët seksuale;
- shenjat e para të sëmundjeve të meshkujve: tringëllimë në veshët, dhimbje në gjunjë dhe në pjesën e poshtme të shpinës, dëshirë e shpeshtë për të urinuar;
- prostatiti dhe adenoma e prostatës;
- lodhje e lartë;
Komponimi: Cordyceps kinez, Senecio, shafran tibetian, kali i detit, penisi i drerit, testikujt e jakut tibetian etj.
Udhëzime të forta dhe të forta shumë të vështira për përdorim:
20-30 minuta para marrëdhënies seksuale, merrni 1 tabletë me ujë. Për të përshpejtuar efektin dhe për të përmirësuar veprimin, rekomandohet përtypja e tij.
Për qëllime parandaluese, për forcimin e përgjithshëm të trupit dhe parandalimin e sëmundjeve mashkullore dhe rritjen e penisit, 1 tabletë 30 minuta para gjumit, një herë në tre ditë.
Kundërindikimet:
Mos merrni më shumë se 1 tabletë në ditë, mos e kombinoni me barna të tjera për fuqinë.
Intoleranca individuale.
Jo për përdorim nga të mitur dhe gra.
Paketimi: 10 tableta të zeza, NE FORMË PIKE, me germa të stampuara SV, 2000 mg secila në një shishe.
Afati i ruajtjes: 3 vjet.
Prodhimi: Kinë.
Suplementi dietik nuk është ilaç; para përdorimit rekomandohet konsultimi me një specialist.
i moderuar
Tashmë ka një det të këtyre tabletave. Mjekësia kineze është shumë e fortë. Por nëse është futur në këto pilula është një pyetje e madhe. Varet nga ne, shkencëtarët e pidhit, ta zbulojmë. Le të ndajmë përvojën tonë. Për shembull, Kam një vit që përdor pilula (për seksin vaskular ose të parë) " Të ngurta dhe të forta." Funksionon brenda 15-20 minutash. Pas një ore tjetër. Efekti zgjat pesë deri në tetë orë. Edhe pse thotë 72 orë - Humor i trashë kinez.Krahasuar me sildenafilin nuk ka pothuajse asnjë efekt anësor - pak hundë të mbytur, kokën sikur të isha bërë pak memece.Nuk ka ndonjë shqetësim të veçantë nga kjo. Herë pas here ka një ndjesi të lehtë dhimbjeje në kokë. pse jo cdo here nuk eshte e qarte.marr gjysme tablete kam efektin e plote.Sot nje ore para vaskularit kam marre nje çerek,edhe funksionon.Mund ta rekomandoj plotesisht.me pelqejne.shiten keto tabla në gomar seksi Çmimi i një tabla është rreth 5 dollarë.
Kinezët, si dhe ndërmarrjet e përbashkëta Kinë-Kore, SHBA-Kinë, prodhojnë tableta që gjoja rrisin frekuencën. Ne e kuptojmë se pa një hundë çdo gjë është e pavlerë. Por nëse kjo i jep një decimetër shtesë rritjes, ose merr topin rrokulliset, atëherë kush është kundër.
Përfshihuni, të sëmurë.
Po, këtu është një lidhje me tabelat:
[Për të parë lidhjen]
i moderuar
Ende nuk arrij t'i testoj këto tableta. Me këshillën e Shurplanet, provova Magic Staff dhe isha shumë i kënaqur! Tjetra është Hard&Strong. Do ta kontrolloj patjetër.
Nuk më interesojnë si ndihmë në NUP; nuk bëj ende analiza vaskulare. Por për këtë:
Ata madje do të vijnë në ndihmë!
i moderuar
Landau
Prapëseprapë, ne jemi ende djem goxha të poshtër.
petr1984
Dhe shikova dhe gjeta menjëherë:
Dhe kështu - në përshkrimin e çdo droge
Landau
Jo, nuk është kështu! Sidomos ky mbishkrim etj. , nuk shkruajnë se në farmaci - meshkujt duhet të dinë se çfarë po gëlltisin. Ku janë dozat? Kjo është gjëja më e rëndësishme! Ju vetë e kuptoni se nga 2 g për racion ata mund të shtrydhin 1 g (shumicën) shafran, për shembull. Po kërkoja përbërjen që Toko të krahasoja çmimin dhe cilësinë me maxaman dhe cialis, por nuk ka asnjë informacion të tillë. Dhe nuk besoj shumë te penisi dhe testikujt, ereksionet rregullohen kryesisht nga alkaloidet dhe saponinat, por çfarë dobie do të kenë 0,005 gram vezë të thatë? Tjetra - "Djaloshi perëndimor" - 10 tableta, 1000 rubla!!! Dhe përsëri, NUK KA PËRBËRJE KUANTITATIVE! Por shkruhet që forcohet me përbërës bimorë, por kimikën më të fortë nuk do ta forconi me përbërës bimor. lidhje, por thjesht dobësoni dozën e saj, a nuk jeni dakord? Nga rruga, porosita Cialis gjenerike duke përdorur lidhjen tuaj dhe u kënaqa! Dhe atje, së pari, doza është 20 mg, dhe së dyti, ju merrni më shumë, çmimi për tabletë është më i lirë, mendimi im, me gjithë respektin e duhur për të moderuarit, ilaçet nga kjo faqe janë disi të paqarta!
cfare lidhje kam une nuk i prodhoj dhe nuk jam nje apologje i flakte une jam per dicka qe me te vertete funksionon me nje minimum efektesh anesore prandaj me intereson eksperienca e mi kolegët në dyqan.
Ne pergjithesi sot e kisha fjalen per tabletat kineze.Nje mendim i tille.Mjekësia kineze është e lashtë.Dhe si të gjitha këto tableta janë produkt i saj.Pse atëherë u shfaqën pas Viagrës?Dhe para Viagrës nuk kishte tableta për boners. Kjo nuk do të thotë se në tabletat kineze, përbërësi kryesor aktiv është preparatet kimike perëndimore, dhe pjesa tjetër e varietetit është për kamuflazh. Mjegullimi i syve, shkurt. Edhe pse funksionojnë, është marrëzi. Dhe çmimi është i arsyeshëm.
barelë
i moderuar
Dhe kjo është pika kryesore. Pjesa tjetër e këtyre tendencave janë markat dhe marketingu i produkteve. Por në Republikën e Bjellorusisë, si gjithmonë, nuk e gjeta këtë mrekulli. Ndoshta nuk bëjmë seks
i moderuar
Pikërisht kështu janë gjërat.
barelë
aplikues
nuk eshte fakt. Mbajtësit e një tendence të tillë si Viagra do të shkatërrojnë edhe kinezët në gjykatat IMHO
barelë Unë nuk do të debatoj (nuk po i jap burimet e mia), jam i fortë dhe i fortë edhe pa pilula, kështu që pyetja nuk është e rëndësishme për mua.
barelë
Pse do ta përhapin? Në fund të fundit, krijuesit e gjenerikëve nuk u shkatërruan. Ata thjesht e erëzojnë sildenafilin e fuqishëm me barishte të çuditshme, ashtu si shitësi i ganxhave me majdanoz. Kinezët, natyrisht, kanë qenë të famshëm që nga kohërat e lashta për afrodiziakët e tyre, për shembull xhensen, por nuk janë aq të famshëm në të gjithë botën për mallrat e cilësisë së ulët që prodhojnë për eksport. E moderuar, tabletat dalin jashtë, është e mirë, por personalisht do të porosisja gjenerikë më të mirë, çmimi është i krahasueshëm.
Shtuar:
barelë
Dhe në përgjithësi, kinezët tashmë janë oh ... mirë, unë jam duke vozitur për në punë ditën tjetër, shikoj crossoverin e Mazda, po mendoj, "Çfarë është kjo gjë e re, do të kaloj më ngadalë dhe Hidhi nje sy." Doli të ishte khaima3, një në një dizajn të mbishkrimit, dhe distinktivi nga larg ishte Mazda. Ata e kopjuan atë në mënyrë të hapur dhe shumë vlerësuan cilësinë e makinave të tyre. ,Më vjen keq.
i moderuar
IMHO, është kështu, sepse... nga përbërja që jepet aty
nuk mund të fillojë të aktrojë
Një vend me ndikim. Nuk mund t'i shkatërrosh shumë. Ata kopjuan një Rolls-Royce dhe çfarëdo.
petr1984
Ndoshta do t'i marr më vonë. Por tani në mua po fryn patriotizmi - "Blini mallra kineze - mbështesni prodhuesin e ardhshëm vendas"
barelë
petr1984
Nëse luani sipas rregullave, atëherë sigurisht që jo. Dhe rregullat janë të thjeshta. Një markë kushton para. Zoti na ruajtë që një kinez të emërtojë swillin e tij, për shembull, Coca-Cola. Ata do të padisin çdo lugë të fundit oriz. Këtu është e njëjta gjë, përveç tregut farmaceutik. barnat janë të rregulluara rreptësisht dhe për të lëshuar një analog, një gjenerik, ju nevojiten shumë gjëra si të dhëna për bioekuivalencën e gjenerikut në lidhje me analogun e markës. Kjo do të thotë që barnat gjenerike duhet të përmbajnë të njëjtët përbërës dhe të jenë po aq efektivë sa barnat e markës. Prodhuesve të barnave gjenerike u kërkohet të kryejnë testimin e tyre për të siguruar që përbërësit aktivë në produktet e tyre janë të sigurt dhe efektiv.
Edhe çfarë? Kush në botë nuk kopjon? Përderisa kinezët janë të kënaqur me punën për ushqim, kështu qoftë. Dhe pastaj ata do të blejnë teknologjinë, si japonezët pas Luftës së Dytë Botërore, dhe do të shkelin rrymën në rrugën e saj
jk3
Një mosmarrëveshje ndërmjet subjekteve ekonomike zgjidhet në një gjykatë ndërkombëtare dhe, IMHO, ky është një rast ku madhësia nuk ka rëndësi. Dhe le të mos fillojmë as për masonët!
Shumë i përshtatshëm për RB
barelë
Kush ka dhimbje, gjysh?
A ka provuar dikush FURUNBAO SUPER dhe Androgeron?
i moderuar
barelë
Dhe kjo është ajo që thotë nooperi i vjetër i rrudhosur
Jo, e provova, nuk e mbaj mend saktësisht, tablo-diçka që emri ka të bëjë me një peshkaqen.Rrumbullakët e bardhë. Mora një çift të provoja. Njëri më dhemb koke. Të dytin e hodha.
Unë jam nën çelik
i moderuar
i lindur 9
Edhe mua po me dhemb koka poshte tavoline.
Nga Kina mund të them se në rastin tim personalisht funksionojnë “Saima Capsules”. Ato funksionojnë po aq fuqishëm sa Viagra. Po e ndaj përgjysmë. Por nuk mund të them se çfarë saktësisht kanë mbushur kinezët atje. Ka pak informacion për liqenin. Por unë nuk u helmova dhe nuk pata asnjë efekt anësor.
A e ka provuar dikush Dinguagua-n e shkëlqyer? apo NJERIU TIGER????
i moderuar
Përshëndetje, fanatikë qiellorë!
Ka informacion. Kolegu ynë i respektuar Oreh ka shkelur rrugën drejt një përgatitjeje të quajtur "Esenca e peshkaqenit". Këtu është [Për të parë lidhjen]
Ai vazhdon ta pranojë këtë mësues dhe është shumë i kënaqur.
Unë ndoqa hapat e tij. Bleva dy tabla për t'i provuar nga një dyqan seksi. Ata nuk patën një efekt kaq të mahnitshëm tek unë. Vetëm veprimi i zakonshëm i mrekullueshëm siç duhet të jetë pa asnjë efekt anësor. Norma ime eshte gjysem tabla.Tableti punon per dy dite. Ndoshta më shumë, por kështu është për mua. Më poshtë është raporti im për blerjen e tabelës.
Kam kënaqësinë të raportoj. Operacioni "Blerja e tabletave Shark Essence" ka rezultuar i suksesshëm. Përshtypjet më të mira. Dërguar të nesërmen pas porosisë, kanë telefonuar më parë. Dërguar me dorëzim të hënën. Sot, të enjten, ka ardhur dhe e kam marrë. nuk i kam ngrënë ende tabletat sigurisht. E bleva 4 pako (secila përmban 10 tableta). Secila kishte të bashkangjitur një mostër barnash për një qëllim të ngjashëm. Do ta zgjidh më vonë. Në përgjithësi, jam shumë i kënaqur , cdo gje eshte e qarte, ne menyren e rritur, ne menyren me te shkurter. Nuk mund te mos e rekomandoj kete [Për të parë lidhjen]
Skedat janë saktësisht të njëjta ngjyrë dhe formë si ato që keni blerë në një dyqan seksi.
Disa fjalë për paratë. Në një dyqan seksi, një tabla më kushtoi 30 hryvnia (pak nën 4 dollarë). Në opsionin e blerjes përmes kësaj faqeje - 10 hryvnia (1,25 dollarë). Duke pasur parasysh se as pa kursime, por thjesht gjysma e tabletës është doza optimale, buxheti për një dozë është përgjithësisht 5 hryvnia.
Suksese miq! Jaldy
i moderuar
Përshkrova gjithçka në mënyrë perfekte.
Kam lexuar për këtë Shark Essence, unë vetë jetoj në Evropë, kështu që në një nga faqet e internetit angleze ka edhe një paralajmërim që këto tableta përmbajnë tadalafil dhe sildenafil, pyes veten se në çfarë pakete e bleu Oreh, sepse pashë 3 lloje të këto tableta në internet, me një çmim prej rreth 12 dollarë për paketë, nëse i porositni me shumicë zakonisht kushtojnë 3 dollarë, por dorëzimi nuk është aq i thjeshtë atje.
pankraion1
Po, kjo është shkruar për paketimin tim. Paketimi është blu.
Në fillim të vitit do të përpiqem ta porosis këtë Essence Shark direkt nga faqja e internetit kineze, do të shkruaj për rezultatet
i moderuar
Bleva "Solid and Strong" nga lidhja juaj. Por gjatë rrugës, është e vështirë. Gjithçka është në rregull.
Kapsulat (më shumë si tableta) janë të zeza, në formë veze, secila me SV të stampuar në të dyja anët. Në kavanoz, kur hapni kapakun, qafa mbyllet me fletë metalike. Vendosa të provoj me gjysmën (po siguroj bërthamën) Kur u thye, doli që vetëm guaska ishte e zezë, pjesa e brendshme ishte e bardhë. Përtypa gjithçka sipas udhëzimeve dhe e lava me ujë të ngrohtë. Shija ishte shkumës me një hidhërim dhe diku larg kishte diçka si thartirë ose sodë. Me pak fjalë, piva dhe prita efektin, prita 30 minutat e përcaktuara dhe bëra seks. Anëtari qëndroi në këmbë si zakonisht, thjesht nuk vuri re asgjë, çfarë pinte apo çfarë nuk pinte. E vetmja gjë që përputhet me përshkrimin tuaj është se hunda ime është e zënë. Natën u zgjova me urth të rëndë. Kështu janë gjërat, vëlla.
Ju lutemi shkruani për ndjesitë tuaja në shije dhe në përgjithësi, krahasoni gjithçka nga përshkrimet e mia me tuajat.
Shtuar:
Djema, më ndihmoni të gjej diçka tjetër për thelbin, ju lutem. Ju keni shumë përvojë në gjëra të tilla. Faleminderit për të hershmet.