Tabuľky s nápisom sv. Tablety podobné čínskej viagre. Inštrukcie na používanie
![Tabuľky s nápisom sv. Tablety podobné čínskej viagre. Inštrukcie na používanie](https://i2.wp.com/medi.ru/uploaded/332/c02cc1798a3bd7f278c57913f1b65.gif)
Catad_pgroup Antivírus pre HIV
Tivicay - oficiálny návod na použitie
Evidenčné číslo:
LP 002536 – 210617
Obchodné meno:
Tivicay ® / Tivicay ®
Medzinárodný nechránený názov:
dolutegravir/dolutegravir.
Dávková forma:
filmom obalené tablety.
ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje:
Komponent |
množstvo (mg) |
Jadro tabletu |
|
Účinná látka |
|
dolutegravir sodný (v zmysle dolutegraviru) |
|
Pomocné látky |
|
manitol |
|
Mikrokryštalická celulóza |
|
Povidón-K29/32 |
|
Sodná soľ karboxymetylškrobu |
|
Stearylfumarát sodný |
|
Hmotnosť jadra tablety |
|
Filmový obal |
|
Opadry II žlté |
|
Nominálna hmotnosť tablety |
|
Zloženie Opadray II žltá |
|
Názvy komponentov |
Množstvo (%w/w) |
Hydrolyzovaný polyvinylalkohol |
|
Oxid titaničitý |
|
Makrogol/polyetylénglykol |
|
Žlté farbivo oxid železitý |
POPIS
Okrúhle, bikonvexné, žlté tablety s vyrytým „SV 572“ na jednej strane a „50“ na druhej strane.
FARMAKOTERAPEUTICKÁ SKUPINA
Antivírusová látka (HIV).
CodeATX: J05AX12.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamika
Mechanizmus akcie
Dolutegravir inhibuje HIV integrázu väzbou na aktívne miesto integrázy a blokovaním kroku prenosu vlákna počas integrácie retrovírusovej deoxyribonukleovej kyseliny (DNA), ktorá je nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV. Biochemické testy prenosu vlákien s použitím purifikovanej HIV-1 integrázy a vopred upraveného substrátu DNA poskytli hodnoty IC50 2,7 nM a 12,6 nM. In in vitro dolutegravir pomaly disociuje z aktívneho miesta komplexu DNA integrázy divého typu (t1/2 71 hodín).
Farmakodynamické účinky
V randomizovanej štúdii na určenie optimálnej dávky u pacientov infikovaných HIV-1, ktorí dostávali dolutegravir v monoterapii (ING111521), sa pozorovali rýchle a od dávky závislé antivírusové účinky s priemerným znížením HIV-1 RNA na 11. deň v porovnaní s východiskovou hodnotou 1,5 , 2,0 a 2,5 log10 pre 2 mg, 10 mg a 50 mg dolutegraviru pri podávaní jedenkrát denne. Táto antivírusová odpoveď sa udržala 3-4 dni po poslednej dávke v skupine pacientov užívajúcich 50 mg dolutegraviru.
Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre
V periférnych krvných mononukleárnych bunkách (PBMC) infikovaných HIV-1 kmeň Bal alebo HIV-1 kmeň NL432 sa pre dolutegravir získala IC50 0,51 nM a 0,53 nM. resp. IC50 0,71 a 2,1 nM sa získali v bunkách MT-4 infikovaných kmeňom HIV-1 1 MB a inkubovaných s dolutegravirom počas 4 alebo 5 dní.
V teste citlivosti vírusovej integrázy s použitím oblasti kódujúcej integrázu z 13 klinicky odlišných izolátov podtypu B preukázal dolutegravir antivírusovú aktivitu podobnú antivírusovej aktivite proti laboratórnym kmeňom, s priemernou hodnotou IC50 0,52 nM. Pri analýze PBMC panelu pozostávajúceho z 24 klinických izolátov HIV-1 [skupina M (subtypy A, B.C, D, E, F a G) a skupina O], ako aj 3 klinických izolátov HIV-2, geometrický priemer IC50 bol 0,20 nM a hodnoty IC50 sa pohybovali od 0,02 do 2,14 nM pre HIV-1, zatiaľ čo pre izoláty HIV-2 bol geometrický priemer IC50 0,18 nM. a hodnoty IC50 sa pohybovali od 0,09 do 0,61 nM.
Antivírusová aktivita v kombinácii s inými antivírusovými liekmi
Žiadne z liečiv s typickou antivírusovou aktivitou proti HIV nevykazovalo antagonizmus voči dolutegraviru [ in vitro hodnotenia sa uskutočňovali v kombinácii so stavudínom, abakavirom, efavirenzom, nevirapínom, lopinavirom, amprenavirom, enfuvirtidom, maravirokom, adefovirom a raltegravirom vybraným v rozloženom poradí). Okrem toho antivírusové lieky bez typickej aktivity proti HIV (ribavirín) nemali žiadny zjavný vplyv na aktivitu dolutegraviru
Vplyv
krvné sérum a proteíny ľudského séra
Výskum v in vitro potvrdili 75-násobnú zmenu (CI) v IC50 dolutegraviru v prítomnosti 100 % ľudského séra (extrapoláciou) a IC90 upravená na proteín (PA-IC90) v PBMC bola 64 ng/ml.
Minimálna koncentrácia dolutegraviru po jednorazovej dávke 50 mg u pacientov, ktorí predtým neužívali inhibítory imtegrasy (InIs), bola 1,20 μg/ml, 9-krát vyššia ako stanovená PA-IC90.
Udržateľnosťv in vitro
Divoké izoláty HIV-1: Počas 112-dňového pasážovania kmeňa IIIB sa nezistili žiadne vírusy s vysokou rezistenciou na dolutegravir. maximálna 4,1-násobná zmena bola pozorovaná v skupinách rezistentných vírusov získaných počas pasáží s substitúcie SI53Y a S153F v konzervatívnych pozíciách génu integrázy. Pasáž divokého typu HIV-1 kmeňa HL432 v prítomnosti dolutegraviru viedla k selekcii substitúcií 92Q (subkultivovaná vírusová skupina s CI = 3,1) a G193B (subkultivovaná vírusová skupina s CI = 3,2) na 56. deň. Ďalšie pasážovanie podtypov vírusu divokého typu B.C a A/G v prítomnosti dolutegraviru viedlo k selekcii R263K. Gl 18R a S153T.
Antivírusová aktivita proti rezistentným kmeňom: kmene rezistentné na inhibítory reverznej transkriptázy (RTI) a inhibítory proteázy (IIs): Aolutegravir preukázal identickú aktivitu proti 2 nenukleozidovým (NN)-RTI-rezistentným, 3 nukleozidovým (N)-ITI-rezistentným a 2 PI-rezistentným mutantným klonom HIV-1 (1 s trojnásobnou a 1 so šesťnásobnou rezistenciou) v porovnaní s divokým kmeňom.
Kmene HIV-1 odolné voči InI: 60 mutantných izolátov HIV-1 odolných voči InI (28 s jednou substitúciou a 32 s 2 alebo viacerými substitúciami) sa získalo z vírusu divokého typu BL432 miestne cielenou mutagenézou. Dolutegravir preukázal antivírusovú aktivitu (citlivosť) proti HIV s CI< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.
Kmene HIV-2 odolné voči InI: Vírusy sa získali miestne cielenou mutagenézou izolátov HIV-2 izolovaných od pacientov infikovaných HIV-2, ktorí dostávali raltegravir a u ktorých došlo k zlyhaniu virologickej liečby. Vo všeobecnosti boli CI HIV-2 podobné ako CI HIV-1, ktoré boli pozorované s podobným súborom mutácií. CI dolutegraviru bola< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.
Klinické izoláty od pacientov so zlyhaním virologickej liečbyraltegravir: 30 klinických izolátov s genotypovou a fenotypovou rezistenciou na raltegravir (medián CI >81) sa testovalo na citlivosť na olutegravir (medián CI 1,5) analýzou pomocou Monogram Biosciences PlienoSense. Medián CI dolutegraviru pre izoláty so substitúciami na pozíciách 140S-I-Q148II bol 3,75: G140S + Q148R - 13,3: T97A + Y143R - 1,05 a 15511 - 1,37. 705 izolátov rezistentných na raltegravir získaných od pacientov liečených raltegravirom sa analyzovalo na citlivosť na dolutegravir testom Monogram Biosciences PhenoSense. Dolutegravir vykazoval CI<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 s InI rezistenciou bola pozorovaná viac ako 10-násobná zmena.
Udržateľnosť in vivo: pacienti, ktorí neužívali InI
U doteraz neliečených pacientov liečených 50 mg dolutegraviru jedenkrát denne (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE a FLAMINGO) sa nevyskytli žiadne mutácie InI rezistencie alebo rezistencie súvisiacej s liečbou na nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI), hlavnú zložku liečby štúdie). V štúdii SAILINGy u pacientov bez predchádzajúcej liečby dolutegravirom (n = 354 v skupine s delutegravirom) sa substitúcie integrázy súvisiace s liečbou pozorovali v 48. týždni u 4 zo 17 pacientov s virologickým zlyhaním, ktorí dostávali dolutegravir. 2 zo 4 pacientov mali jedinečnú substitúciu R263K v géne integrázy s maximálnou FC 1,93, 1 pacient mal polymorfnú substitúciu integrázy V151V/I s maximálnou FC 0,92 a 1 pacient mal už existujúce mutácie integrázy a predpokladá sa, že už predtým dostali InI alebo boli infikovaní vírusom odolným voči InI.
Udržateľnosť in vivo: pacientov s rezistenciou na INIŠtúdia VIKING-3 skúmala dolutegravir (plus optimalizovanú základnú liečbu) u pacientov s existujúcou rezistenciou voči InI. Do 24. týždňa malo 36 zo 183 pacientov virologické zlyhanie definované protokolom (PDVF). Z toho 32 pacientov malo na analýzu spárované údaje o východiskovej hodnote a rezistencii PDVF. a 17/32 (53 %) malo mutácie súvisiace s liečbou, boli pozorované nasledujúce mutácie alebo kombinácie mutácií súvisiace s liečbou: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=l), Q148H/K/R (n=4). N155II (n=1) a E157E/Q (n=1). 14 zo 17 pacientov s vírusovými mutáciami súvisiacimi s liečbou malo na začiatku alebo v anamnéze mutáciu C 148. 5 ďalších pacientov malo PDVF medzi 24. a 48. týždňom a 2 z týchto 5 pacientov mali mutácie vznikajúce pri liečbe. Zaznamenané mutácie alebo kombinácie mutácií vznikajúcich pri liečbe boli L74I (n = 1), M55H (n = 2).
Štúdia VIKING-4 skúmala dolutegravir (plus optimalizovaná základná terapia) u 30 pacientov s primárnou genotypovou rezistenciou na InI zistenou skríningom. Mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, boli v súlade s mutáciami pozorovanými v štúdii VIKING-3.
Vplyv na indikátory elektrokardiogramu (EKG).V randomizovanej, krížovej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii dostalo 42 zdravých dobrovoľníkov jednu dávku placeba, suspenziu dolutegraviru 250 mg (približne 3-násobok účinku 50 mg jedenkrát denne v rovnovážnom stave) a moxifloxacín (400 mg, aktívna kontrola ) náhodným náhodným spôsobom. ok. Dolutegravir nespôsobil predĺženie upraveného intervalu (QTc) do 24 hodín po podaní dávky. Po úprave pre základné merania EKG a placebo bola maximálna priemerná zmena QTc na základe korekcie Frederickovým vzorcom (QTcF) 1,99 ms (horná hranica 1-stranného 95 % intervalu spoľahlivosti, 4,53 ms).
Vplyv na funkciu obličiek
Účinok dolutegraviru na klírens kreatinínu v sére (CC), rýchlosť bunkovej filtrácie (GFR) v teste s yogxsolom a efektívny renálny prietok plazmy (ERF) v teste s para-aminohypiurátom sa hodnotil v otvorenom, randomizovanom, placebe - kontrolovaná štúdia v 3 skupinách zahŕňajúca 37 zdravých dobrovoľníkov, ktorí užívali 50 mg dolutegraviru raz denne (n = 12), 50 mg - 2-krát denne (n = 13) alebo placebo 1-krát denne (n = 12) počas 14 dni. Počas prvého týždňa liečby dolutegravirom došlo k miernemu zníženiu klírensu kreatinínu, čo je v súlade s poklesom pozorovaným v klinických štúdiách. Keď sa dolutegravir užíval v oboch dávkach, nemal významný účinok na GFR alebo EPP, tieto údaje podporuje štúdia v in vitro, čo naznačuje, že malé zvýšenia kreatinínu pozorované v klinických štúdiách sú spôsobené nepatologickou inhibíciou transportéra organických katiónov (OCT2) v proximálnom renálnom tubule, ktorý spôsobuje tubulárnu sekréciu kreatinínu.
Farmakokinetika
Farmakokinetika dolutegraviru u zdravých dobrovoľníkov a pacientov infikovaných HIV je rovnaká. Variabilita farmakokinetiky dolutegraviru bola nízka až stredná. V štúdiách fázy 1 u zdravých dobrovoľníkov variačný koeficient (CV) medzi účastníkmi pre oblasť pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC) a maximálnu koncentráciu (Cmax) sa menil od 20 do 40 % a koncentrácia na konci interval dávkovania ( C max) - od 30 do 65 %. Interindividuálna variabilita vo farmakokinetike dolutegraviru bola väčšia u pacientov infikovaných HIV ako u zdravých dobrovoľníkov. Individuálna variabilita farmakokinetiky bola nižšia ako interindividuálna variabilita.
Odsávanie
Dolutegravir sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, medián času na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (Tmax) po užití dávky vo forme tabliet je 2-3 hodiny. Linearita farmakokinetiky dolutegraviru je závislá od dávky a lieku. Po perorálnom podaní tablety dolutegraviru vykazovali vo všeobecnosti nelineárnu farmakokinetiku s menším zvýšením plazmatickej expozície od 2 do 100 mg, ako je závislé od dávky, ale s úmerným dávkovým zvýšením expozície dolutegraviru od 25 mg do 50 mg.
Dolutegravir sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Jedlo zvyšuje rozsah a znižuje rýchlosť absorpcie dolutegraviru. Biologická dostupnosť dolutegraviru závisí od stravy: pri jedle s nízkym, stredným a vysokým obsahom tuku sa AUQ 0-∞) dolutegraviru zvýšilo o 33 %, 41 % a 66 %, Cmax sa zvýšilo o 46 %, 52 % a 67 %, Tmax sa predĺžil až na 3, 4 a 5 hodín v porovnaní s 2 hodinami pri užití nalačno. Tieto zvýšenia nie sú klinicky významné. Absolútna biologická dostupnosť dolutegraviru nebola stanovená.
Distribúcia
Podľa prijatých údajov v in vitro, dolutegravir sa vo veľkej miere viaže (99,3 % identický) na ľudské plazmatické bielkoviny. Zdanlivý distribučný objem (po perorálnom podaní vo forme suspenzie, Vd/F) je približne 12,5 l. Väzba dolutegraviru na plazmatické proteíny nezávisela od koncentrácie. Pomery celkovej koncentrácie rádioaktívne značeného liečiva v krvi a plazme boli 0,441-0,535, čo naznačuje minimálnu asociáciu rádioaktívne ošetreného liečiva s bunkovými zložkami krvi. Voľná frakcia dolutegraviru v plazme je približne 0,2 – 1,1 % u zdravých dobrovoľníkov, približne 0,4 – 0,5 % u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, 0,8 – 1,0 % u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a 0,5 % u pacientov infikovaných HIV- 1.
Dolutegravir preniká do cerebrospinálnej tekutiny (CSF). U 12 doteraz neliečených pacientov, ktorí dostávali dolutegravir a abakavir/lamivudín II počas 16 týždňov, bola priemerná koncentrácia dolutegraviru v CSF 15,4 ng/ml v 2. týždni a 12,6 ng/ml v 16. týždni, s rozsahom 3,7 až 23,2 ng /ml (porovnateľné s
viazaná plazmatická koncentrácia). Pomer koncentrácií dolutegraviru v CSF k plazmatickým koncentráciám sa pohyboval od 0,11 do 2,04 %. Koncentrácie dolugegraviru v CSF prekročili hodnotu IC50, čo potvrdzuje medián zníženia koncentrácie HIV-1 RNA v CSF oproti východiskovej hodnote o 2,2 log buniek po 2 týždňoch liečby a 3,4 log po 16 týždňoch liečby. (pozri podčasť Farmakodynamika“).
Delutegravir sa nachádza v mužskom a ženskom pohlavnom trakte. AUC v cervikovaginálnej tekutine, cervikálnych a vaginálnych tkanivách bola 6-10 % hodnoty v plazme v rovnovážnom stave. AUC v semennej tekutine bola 7 % a v rektálnom tkanive - 17 % hodnoty v krvnej plazme pri koncentrácii v rovnovážnom stave.
Metabolizmus
Dolutegravir sa primárne metabolizuje uridíndifosfátglukuronozyltransferázou UDP-GT1A1 s menšou zložkou izoenzýmu CYP3A (9,7 % z celkovej dávky podanej v štúdii hmotnostnej rovnováhy u ľudí). Dolutegravir je hlavná zlúčenina cirkulujúca v krvnej plazme; nezmenený sa mierne vylučuje cez noc (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).
Odstúpenie
Terminálny polčas dolugegraviru je približne 14 hodín a zdanlivý klírens (CL/F) je 0,56 l/h.
Špeciálne skupiny pacientov
deti
V pediatrickej štúdii s 23 deťmi a dospievajúcimi infikovanými HIV-1 vo veku 12 až 18 rokov, ktorí predtým dostávali antiretrovírusovú liečbu, farmakokinetické údaje dolutegraviru u 10 detí ukázali, že denná dávka 50 mg dolutegraviru viedla k podobnej expozícii dolutegraviru u detí a dospievajúcich, ako u dospelých, ktorí dostávali 50 mg dolugegraviru 1-krát denne.
Farmakokinetické parametre u detí (n=10)
a - Jeden pacient s hmotnosťou 37 kg dostával dolutegravir 35 mg raz denne.
Starší pacienti
Populačná farmakokinetická analýza dolutegraviru s použitím údajov získaných od dospelých infikovaných HIV-1 nepreukázala žiadny klinicky významný vplyv veku na expozíciu dolutegraviru.
Údaje o farmakokinetike dolutegraviru u pacientov starších ako 65 rokov sú obmedzené.
Renálny klírens nezmeneného lieku je vedľajšou cestou eliminácie dolutegraviru. Farmakokinetika dolutegraviru sa skúmala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (SKI).< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.
Dolutegravir sa metabolizuje a eliminuje predovšetkým pečeňou. V štúdii porovnávajúcej 8 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pyot trieda B) a 8 zdravých dospelých dobrovoľníkov bol účinok 50 mg dávky dolutegraviru v týchto dvoch skupinách podobný. Pacienti s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nevyžadujú korekciu yuzy. Účinok závažnej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dolutegraviru sa neskúmal.
Polymorfizmus enzýmov, ktoré metabolizujú liečivá
Neexistuje dôkaz, že bežne sa vyskytujúce polymorfizmy v enzýmoch metabolizujúcich lieky menia farmakokinetiku dolutegraviru v klinicky významnej miere. V metaanalýze s použitím farmakogenomických vzoriek. získané v klinických štúdiách zahŕňajúcich zdravých dobrovoľníkov u pacientov s genotypmi UDP-GT1A1 (n = 7). ktorí mali slabý metabolizmus dolutegraviru, sa klírens dolutegraviru znížil o 32 %. AUC bola o 46 % vyššia v porovnaní s pacientmi s genotypmi spojenými s normálnym metabolizmom prostredníctvom UDP-GT1A1 (n = 41). Polymorfizmus izoenzýmov CYP3A4, CYP3A5 a NR112 nesúvisel s rozdielmi vo farmakokinetike dolutsfaviru.
Na základe údajov získaných zo štúdie zahŕňajúcej zdravých dobrovoľníkov (muži n = 17, ženy n = 24). zistilo sa, že expozícia dolutegraviru je o niečo vyššia u žien (približne 20 %) ako u mužov. Populačná farmakokinetická analýza využívajúca súhrnné farmakokinetické údaje z klinických štúdií fázy IIb a fázy III u dospelých pacientov nepreukázala klinicky významný vplyv pohlavia na expozíciu dolutegraviru.
Závod
Populačná farmakokinetická analýza využívajúca súhrnné farmakokinetické údaje z klinických štúdií fázy IIb a fázy III u dospelých pacientov nepreukázala klinicky významný vplyv rasy na expozíciu dolutegraviru. Bolo dokázané, že farmakokinetika dolutegraviru po jednorazovej perorálnej dávke zástupcami Japonska je podobná farmakokinetike západných populácií (zástupcovia USA).
Koinfekcia s HIV a vírusovou hepatitídou B alebo C
Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že koinfekcia vírusom hepatitídy C nemá klinicky významný účinok na dolutegravir. Údaje o pacientoch súbežne infikovaných hepatitídou B sú obmedzené.
INDIKÁCIE NA POUŽITIE
Liečba infekcie HIV-1 u dospelých a detí starších ako 12 rokov a s hmotnosťou 40 kg alebo viac ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej terapie (APT).
KONTRAINDIKÁCIE
Precitlivenosť na dolutegravir alebo na ktorúkoľvek inú zložku lieku. Súbežné použitie s dofetilidom alebo pelsikainidom, deti mladšie ako 12 rokov a telesná hmotnosť nižšia ako 40 kg.
POZORNE
Závažné zlyhanie pečene (trieda C na Child-Pughovej stupnici);
Pri súčasnom užívaní s liekmi (na predpis a voľne predajnými), ktoré môžu zmeniť účinok Tivicay®, alebo s liekmi, ktorých účinok môže byť ovplyvnený Tivicay®.
UŽÍVAJTE V TEHOTENSTVE A DOJČENÍ, VPLYV NA PLODNOSŤ
Plodnosť
Neexistujú žiadne údaje o účinku Tivicay na fertilitu u mužov a žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny účinok dolutegraviru na fertilitu u mužov alebo žien.
Tehotenstvo
Neuskutočnili sa žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie s Tivicayom u tehotných žien. Účinok Tivicay na tehotenstvo u žien nie je známy. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa preukázalo, že dolutegravir prechádza placentou. Tivicay® sa môže používať počas tehotenstva iba vtedy, ak očakávaný prínos pre matku preváži potenciálne riziko pre plod.
Obdobie dojčenia
Na základe údajov na zvieratách sa predpokladá, že dolutegravir sa vylučuje do materského mlieka žien, hoci to nebolo potvrdené u ľudí.
SPÔSOB APLIKÁCIE A DÁVKOVANIE
Liečbu Tivicayom má podávať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV.
Tivicay sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Dospelí
Pacienti infikovaní HIV-1 bez rezistencie na INI
Pri súčasnom použití s efavirenzom, nevirapínom, rifampicínom alebo tmpranavirom v kombinácii s ritonavirom má byť odporúčaná dávka Tivicayu u týchto pacientov 50 mg 2-krát denne.
Pacienti infikovaní HIV-1 s rezistenciou na InI (zdokumentovaná alebo s klinickým podozrením)
Vynechanie dávky lieku
Ak pacient vynechá dávku Tivicay*, má užiť vynechanú dávku čo najskôr, ak do ďalšej dávky zostávajú aspoň 4 hodiny. Ak do ďalšej dávky zostávajú menej ako 4 hodiny, pacient nemá užiť vynechanú dávku a má pokračovať v užívaní lieku podľa dávkovacieho režimu.
Deti vo veku 12 až 18 rokov s hmotnosťou 40 kg alebo viac
Špeciálne skupiny pacientov
Deti do 12 rokov a s hmotnosťou nižšou ako 40 kg
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti na odporúčanie dávkovania Tivicai u detí mladších ako 12 rokov alebo s hmotnosťou nižšou ako 40 kg.
Starší pacienti
Údaje o použití Tivicay u pacientov vo veku 65 rokov a starších sú obmedzené. Neexistujú však žiadne údaje o potrebe úpravy dávky u starších pacientov. - "Špeciálne skupiny pacientov").
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Pacienti s miernym, stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením funkcie obličiek (CK<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (pozri časť "Farmakokinetika"- "Špeciálne skupiny pacientov").
Pacienti s dysfunkciou pečene
U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (trieda A alebo B na Childovej-Pughovej stupnici) nie je potrebná úprava dávky. Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Piot trieda C) (pozri časť "Farmakokinetika"- "Špeciálne skupiny pacientov").
VEDĽAJŠÍ ÚČINOK
Nežiaduce reakcie uvedené nižšie boli identifikované analýzou kumulatívnych údajov z klinických štúdií fázy IIb a III a sú uvedené podľa postihnutia orgánového systému a frekvencie výskytu. Frekvencia výskytu sa určuje takto: Často(≥ 1/10), často(≥ 1/100 a< 1/10), zriedkavo(≥ 1/1 000 a< 1/100), zriedka(≥ 1/10 000 a< 1/1 000) и veľmi zriedka(< 1/10 000, включая отдельные случаи).
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií
Poruchy imunitného systému
Menej časté: reakcia z precitlivenosti, syndróm rekonštitúcie imunity.
Mentálne poruchy
Časté: nespavosť, nezvyčajné sny, depresia.
Menej časté: samovražedné myšlienky alebo pokusy o samovraždu (najmä u pacientov s depresiou alebo duševnou chorobou v anamnéze).
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy, časté: závrat.
Gastrointestinálne poruchy
Veľmi časté: nevoľnosť, hnačka,
Časté: vracanie, plynatosť, bolesť v hornej časti brucha, bolesť brucha, abdominálny diskomfort.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: hepatitída.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka, svrbenie.
Celkové poruchy a poruchy v mieste podania
Časté: únava.
Laboratórne a inštrumentálne údaje
Často: zvýšená aktivita alanínaminotransferázy (ALT) a/alebo aspartátaminotransferázy (AST), kreatínfosfokinázy (CPK).
Bezpečnostný profil bol podobný v populácii pacientov bez predchádzajúcej liečby, liečených pacientov (neužívajúcich inhibítory integrázy) a pacientov s rezistenciou na inhibítory integrázy.
Popis jednotlivých vedľajších účinkov
Zmeny laboratórnych parametrov
Počas prvého týždňa liečby Tivicay® bolo pozorované zvýšenie koncentrácie kreatinínu v sére, ktoré pretrvávalo 48 týždňov. Priemerná zmena koncentrácie kreatinínu v čase 48 týždňov liečby bola 9,96 μmol/l. Zvýšenie koncentrácie kreatinínu bolo porovnateľné pre rôzne základné liečebné režimy. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné, pretože neodrážajú zmeny v rýchlosti glomerulárnej filtrácie.
V čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (cART) sa u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže vyvinúť zápalová reakcia na pozadí asymptomatických oportúnnych infekcií alebo ich reziduálnych účinkov. Boli hlásené aj prípady rozvoja autoimunitných ochorení (napríklad Gravesova choroba) na pozadí obnovy imunity, ale čas počiatočných prejavov sa líšil a ochorenie sa mohlo vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Použitie u detí
Na základe obmedzených údajov o použití u detí a dospievajúcich vo veku 12 až 18 rokov možno usúdiť, že neexistujú žiadne ďalšie typy nežiaducich reakcií okrem tých, ktoré sa pozorovali u dospelých.
Koinfekcia s HIV a vírusom hepatitídy B alebo C
Do štúdií fázy III bolo povolené zaradiť pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C, pokiaľ východiskové laboratórne výsledky funkcie pečene neboli vyššie ako 5-násobok hornej hranice normy (ULN). Celkovo bol bezpečnostný profil u pacientov koinfikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C podobný ako u pacientov bez koinfekcie vírusom hepatitídy B alebo C, hoci výskyt abnormalít AST a ALT bol vyšší v podskupine pacientov koinfikovaných hepatitídou B a /alebo C vírus vo všetkých liečebných skupinách. Pri začatí liečby Tivicayom sa u niektorých pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C pozorovalo zvýšenie hladín pečeňových enzýmov v súlade so syndrómom rekonštitúcie imunity, najmä u tých, u ktorých bola liečba hepatitídy B prerušená.
Údaje po registrácii
Porušeniazo strany pohybového aparátu a spojivového tkaniva
Menej časté: artralgia, myalgia.
PREDÁVKOVAŤ
Symptómy
Údaje o predávkovaní Tivicayom sú obmedzené.
Obmedzené skúsenosti s vyššími jednorazovými dávkami (do 250 mg u zdravých dobrovoľníkov) neodhalili žiadne zvláštne príznaky alebo prejavy iné ako tie, ktoré sú opísané v časti „Vedľajšie účinky“.
Liečba
Ďalšia liečba by sa mala vykonávať v súlade s klinickými indikáciami alebo odporúčaniami národného toxikologického centra, ak je to vhodné. Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania Tivicayom. V prípade predávkovania je potrebná podporná liečba a vhodné sledovanie. Vzhľadom na vysokú väzbu dolutegraviru na plazmatické bielkoviny je nepravdepodobné, že by sa významné množstvá mohli eliminovať dialýzou.
INTERAKCIE S INÝMI LIEKAMI
Účinok dolutegraviru na farmakokinetiku iných liekov
In vitro dolutegravir preukazuje absenciu priamej alebo slabej inhibície (IC50>50 μM) izoenzýmov systému cytochrómu P450 (CYP)A2. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 alebo UDP-GT2B7 alebo transportéry Pgp. BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1VZ, OSP, MRP2 alebo MRP4. In vitro dolutegravir neindukuje izoenzýmy CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4. In vivo dolutegravir nemá žiadny vplyv na midazolam, indikátor aktivity CYP3A4. Na základe týchto údajov sa neočakáva, že Tivicay ovplyvní farmakokinetiku liekov, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov alebo transportérov (napr. inhibítory reverznej transkriptázy alebo proteázy, abakavir, zidovudín, maravirok, opioidné analgetiká, antidepresíva, statíny, azolové fungicídy, protón pumpa, lieky na liečbu erektilnej dysfunkcie, acyklovir, valaciklovir, sitagliptín, adefovir).
V štúdiách liekových interakcií nemal dolutegravir žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku nasledujúcich liekov: tenofovir, ritonavir, metadón, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirín, fosamprenavir, rilpivirín, boceprevir, telaprsvir a daklatasvir obsahujúci nosticeptív, a etinylestradiol.
In vitro dolutegravir inhiboval renálny transportér organických katiónov 2 (OCT2) IC50 = 1,93 µM), transportér rôznych liečiv a toxínov (MATE) 1 (IC50 = 6,34 µM) a MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Na základe expozície dolutegraviru v vivo, nepravdepodobný, potenciálny vplyv na transport substrátov MATE2-K in vivo. In vivo dolutegravir môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktorých eliminácia závisí od OCT2 alebo MATE1 (dofetilid, pilsikainid alebo metformín) (pozri tabuľku 1). In vitro dolutegravir inhiboval bazolaterálne transportéry v obličkách: transportér organických aniónov (OAT) 1 (IC50 = 2,12 μM) a OAT3 (IC50 = 1,97 μM). Dolutegravir však nemal významný vplyv na farmakokinetiku in vivo OAT je substrátom tenofovir a para-aminohippurát, a preto mal slabú schopnosť spôsobovať liekové interakcie prostredníctvom inhibície transportérov CAT.
Účinok iných látok na farmakokinetiku dolutegraviru
Dolutegravir sa eliminuje primárne prostredníctvom metabolizmu prostredníctvom UDP-GT1A1. Dolutegravir je tiež substrátom UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp a BCRP; Preto lieky, ktoré indukujú tieto enzýmy alebo transportéry, by teoreticky mohli znížiť plazmatické koncentrácie dolutegranu a znížiť terapeutický účinok Tivicay.
Súbežné užívanie Tivicay a iných liekov, ktoré inhibujú UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ. UDP-GT1A9, CYP3A4 a/alebo Pgp môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie dolutegraviru (pozri tabuľku 1).
v in vitro dolutegravir nie je substrátom ľudského transportného polypeptidu pre organické anióny (OATP)1Bl. OATP1B3 alebo OCT1, preto sa neočakáva, že lieky, ktoré iba modulujú aktivitu týchto transportérov, budú ovplyvňovať plazmatické koncentrácie dolutgraviru.
Efavirenz, etravirín, nevirapín, rifampicín, karbamazepín a tipranavir v kombinácii s ritonavirom významne znížili plazmatické koncentrácie dolutegraviru, a preto bola potrebná úprava dávkovania Tivicay na 50 mg dvakrát denne. Účinok etravirínu bol zoslabený súbežným užívaním inhibítorov CYP3A4 lopinaviru/ritoniaviru, darunaviru/ritonaviru a očakáva sa, že bude oslabený atazanavirom/ritonavirom. Preto, keď sa doputegravir podáva súbežne s etravirínom a buď lopinavirom/ritonavirom, dagunavirom/ritonavirom alebo atazanavirom/ritonavirom, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania Tivicay.
Ďalší induktor, fosamprsnavir. v kombinácii s ritonavirom. znížila plazmatické koncentrácie ds lutegraviru, ale nie je potrebná úprava dávky Tivicai (pozri tabuľku 1). Štúdia interakcie s inhibítorom UDP-GT1A1. atazanavir nepreukázal klinicky významné zvýšenie plazmatických koncentrácií dolutegraviru. Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirín, boceprevir, telaprevir, prednizón, rifabutín, daklatasvir a omeprazol nemali žiadny alebo minimálny vplyv na farmakokinetiku dolutegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania Tivicayu, ak sa užíva súčasne s týmito liekmi.
Interakcie s jednotlivými liekmi sú uvedené v tabuľke 1. Odporúčania sú založené buď na interakčných štúdiách s inými liekmi alebo na predpokladaných interakciách vzhľadom na očakávaný rozsah interakcií a pravdepodobnosť závažných nežiaducich účinkov alebo straty účinnosti.
![](https://i2.wp.com/medi.ru/uploaded/332/c02cc1798a3bd7f278c57913f1b65.gif)
![](https://i1.wp.com/medi.ru/uploaded/fb9/05bba8eab7ba1643cfd935291b9ed.gif)
Skratky: - zvýšenie; ↓- zníženie; ↔ - žiadne významné zmeny; AUC je plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času, Cmax je maximálna koncentrácia, Cτ je koncentrácia na konci intervalu medzi dávkami lieku.
ŠPECIÁLNE POKYNY
Hypersenzitívne reakcie
Pri používaní InIs vrátane Tivicay boli hlásené reakcie z precitlivenosti charakterizované vyrážkou, systémovými abnormalitami a príležitostne orgánovou dysfunkciou vrátane poškodenia pečene.
Ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky precitlivenosti (vrátane, ale nie výlučne, závažnej vyrážky alebo vyrážky sprevádzanej horúčkou, celkovou nevoľnosťou, únavou, bolesťou svalov alebo kĺbov.
Bulózne lézie, lézie ústnej sliznice, konjunktivitída, edém tváre, hepatitída, eozinofília, angioedém) užívanie Tivicay a iných liekov, ktoré by mohli spôsobiť takéto reakcie, sa má okamžite prerušiť. Je potrebné sledovať klinický stav vrátane hladín pečeňových aminotransferáz a poskytnúť vhodnú liečbu.
Oneskorenie ukončenia liečby Tivicayom* alebo inými liekmi, ktoré by mohli spôsobiť podobné reakcie po rozvinutí reakcií z precitlivenosti, môže viesť k život ohrozujúcim reakciám.
Imunitný rekonštitučný syndróm
U HIV-infikovaných pacientov, ktorí sú v čase začatia APT vážne imunokompromitovaní, sa môže objaviť zápalová odpoveď na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie, čo môže spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Typicky sa takéto reakcie pozorovali počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí APT. Typickými príkladmi takýchto stavov sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovci (P. carinii). Akékoľvek zápalové symptómy sa majú okamžite posúdiť a v prípade potreby sa má začať liečba. Autoimunitné ochorenia (ako je Gravesova choroba, polymyozitída a Guillain-Barreov syndróm) boli pozorované pri rekonštitúcii imunity, ale načasovanie počiatočných prejavov sa líši a ochorenie sa môže objaviť mnoho mesiacov po začiatku liečby a môže mať atypický priebeh . Počas začatia liečby Tivicayom sa u niektorých pacientov súbežne infikovaných hepatitídou B a/alebo C vyskytli zvýšené pečeňové enzýmy odrážajúce syndróm imunitnej rekonštitúcie. Odporúča sa monitorovať aktivitu pečeňových enzýmov u pacientov súbežne infikovaných hepatitídou B a/alebo C. Pri začatí alebo pokračovaní liečby hepatitídy B (podľa súčasných usmernení) u pacientov, ktorým bola predpísaná liečba dolutegravirom, je potrebné osobitné sledovanie (pozri časť „Vedľajšie účinky“).
Oportúnne infekcie
U pacientov užívajúcich Tivicay alebo iné APT sa môžu vyvinúť oportúnne infekcie alebo iné komplikácie infekcie HIV. Preto majú byť pacienti pod prísnym klinickým dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou ochorení súvisiacich s HIV.
Prenos infekcie
Pacientov treba upozorniť, že v súčasnosti dostupné APT nepreukázalo, že by zabránili riziku prenosu HIV na iných sexuálnym kontaktom alebo krvou. vrátane lieku Tivicay. Musíte pokračovať v prijímaní potrebných preventívnych opatrení.
Interakcia s inými liekmi
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní s liekmi (na predpis a voľne predajnými), ktoré môžu zmeniť expozíciu dolutegraviru, alebo s liekmi, ktorých expozíciu môže dolutegravir zmeniť. (pozri časť „Interakcia s inými liekmi).umelé drogy“).
Odporúčaná dávka Tivicay je 50 mg 2-krát denne, ak sa používa súbežne s etravirínom (neposilnený inhibítormi proteázy), efavirenzom, nevirapínom, tipranavirom/ritonavirom. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital a ľubovník bodkovaný (pozri časť interakcie s inými liekmi“).
Tivicay sa nemá podávať súbežne s antacidami obsahujúcimi dvojmocné katióny. Odporúča sa používať Tivicay 2 hodiny pred alebo 6 hodín po použití týchto produktov
Tivicay sa odporúča užívať 2 hodiny pred alebo 6 hodín po doplnkoch vápnika alebo železa alebo alternatívne užívať s jedlom (pozri časť „Interakcie s inými liekmi“).
Liek Tivicay zvyšuje koncentrácie mstformínu. Na udržanie kontroly glykémie sa má zvážiť úprava dávkovania metformínu na začiatku a pri ukončení súbežného podávania dolutegraviru s metformínom. (pozri časť „Interakcie s inými liekmi“).
Zvlášť dôležitá je odolnosť voči inhibítorom integrázy
Pri rozhodovaní o použití dolutegraviru v prítomnosti rezistencie na I&I je potrebné vziať do úvahy, že to významne znižuje aktivitu dolutegraviru proti vírusovým kmeňom nesúcim sekundárne mutácie Q148 + >2 v G140A/C/S, E138A/K /T, regióny L74I. Rozsah, v akom dolutegravir poskytuje dodatočnú účinnosť v prítomnosti takejto rezistencie voči InI, zostáva nejasný.
Osteonekróza
Hoci etiológia tohto ochorenia je multifaktoriálna (vrátane užívania kortikosteroidov, difosfonátov, konzumácie alkoholu, závažnej imunosupresie, vysokého indexu telesnej hmotnosti), prípady osteonekrózy sa najčastejšie vyskytli u pacientov v pokročilom štádiu infekcie HIV a/alebo dlhodobo použitie kombinovaného APT. Pacienti by sa mali poradiť s lekárom, ak pociťujú bolesť a stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
VPLYV NA SCHOPNOSŤ RIADIŤ VOZIDLÁ A MECHANIZMY
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinku Tivicay na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri zvažovaní schopnosti pacienta viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje sa má vziať do úvahy klinický stav pacienta a profil nežiaducich účinkov Tivicay.
UVOĽŇOVACÍ FORMULÁR
Filmom obalené tablety, 50 mg.
30 filmom obalených tabliet vo fľaši z polyetylénu s vysokou hustotou vybavenej teplom uzatvárateľnou polyetylénovou fóliou a skrutkovacím uzáverom. 1 fľaša spolu s návodom na použitie v kartónovej škatuli.
Dátum minimálnej trvanlivosti
2 roky.
Nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.
PODMIENKY SKLADOVANIA
Skladujte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Držte mimo dosahu detí.
DOVOLENKOVÉ PODMIENKY
Na predpis.
Výrobca
"Glaxo Wellcome S.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero. Burgos. Španielsko /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Burgos, Španielsko
NÁZOV A ADRESA PRÁVNICKEJ OSOBY, V KTOREJ NÁZOV SA VYDÁVA OSVEDČENIE O REGISTRÁCII
"ViiV Healthcare UK Limited" / ViiV Healthcare UK Limited Veľká Británia. TW8 9GS Middlesex. Brentford. Great West Road 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS. Spojene kralovstvo
Pre viac informácií kontaktujte:
Obchodovanie CJSC GlaxoSmntKline
121614. Moskva, sv. Krylatskaja, 17. bldg. 3. poschodie 5
Business Park "Krylatsky Hills"
Moderný muž je v neustálom strese, nedostatku spánku, pracuje 10-12 hodín denne. Situáciu zhoršujú večné dopravné zápchy a mnohé ďalšie dôvody, ktoré nevyhnutne ovplyvňujú zdravie. Do zoznamu najčastejších chronických ochorení sa už zaradila taká pohroma ako erektilná dysfunkcia.
Ak vás takýto smútok zastihol, neponáhľajte sa trhať si vlasy na hlave a katastrofálne žmýkať rukami. Povieme vám, ako obnoviť zníženú potenciu pomocou doplnku stravy v tabletách Very Hard - „Hard and Strong“ na zvýšenie mužskej potencie, kde ho kúpiť a za akú cenu, recenzie o lieku, popis a použitie.
V kontakte s
Čo je to „pevné a silné“
Veľmi tvrdá droga bola vynájdená na úplné uzdravenie. Presne povedané, funguje to tak, že zlepšuje dva hlavné piliere mužskej sily: erekciu (potenciál) a libido (túžbu).
Produkt patrí do triedy doplnkov stravy a je dostupný vo forme podlhovastých čiernych tabliet. Na každej tabletke je vyryté „SV“. Povedzme kurz a jednorazové prijatie.
Zloženie liečiva
Doplnok stravy obsahuje najsilnejšie zloženie, ktoré vymysleli čínski liečitelia.
Stavebné kamene stimulujúceho vzorca sú:
- tibetský šafran– zdroj vitamínov a minerálov, dokáže vyvážiť testosterón a zlepšiť kvalitu semennej tekutiny. Existuje omladzujúci účinok a pozitívny vplyv na činnosť mozgu;
- morský koník- dodáva silu pre sexuálne maratóny, dodáva jas vnemov, má všeobecný posilňujúci účinok, zlepšuje činnosť srdca, krvných ciev a činnosť orgánov zraku;
- semenníky tibetského jaka, penis jeleňa– veľmi silná vlastnosť z čínskej medicíny. Obe zložky dodávajú telu množstvo aminokyselín, normalizujú testosterón, revitalizujú libido a sexuálnu výdrž;
- senezio– rastlina posúva erekciu z mŕtveho bodu, posilňuje obranyschopnosť;
- Čínska húsenica huba– Cordyceps nefunguje horšie ako Viagra. Stimuluje prietok krvi a slúži pri liečbe a prevencii akýchkoľvek porúch erekcie. Existuje obnovenie kvality semennej tekutiny, zlepšenie prostaty.
Vlastnosti doplnkov stravy
Dobrou správou je, že zloženie je pre telo bezpečné a nespôsobuje závislosť ani závislosť. Poskytuje jemnú, ale silnú stimuláciu, oživuje mužské sexuálne funkcie.
Celý rad užitočných vlastností:
- zvýšený prietok krvi - dochádza k silnej stimulácii úplného prekrvenia kavernóznych telies. Toto je kľúč k silnej erekcii a vizuálnemu zväčšeniu veľkosti;
- posilnenie imunity a celkového fyzického zdravia;
- zmiernenie zápalových procesov v panvovej oblasti;
- zlepšenie funkcie pečene a obličiek;
- oneskorenie predčasnej ejakulácie;
- stabilizácia hormonálnych hladín;
- zlepšenie produkcie a kvality semennej tekutiny.
Účinok tabletiek trvá až 72 hodín, súlož sa predlžuje na 180 minút.
V akých prípadoch pomáha?
Droga pomôže pri rôznych problémoch so sexuálnym zdravím mužov.
Obrovský dôvod prijatia:
- oslabené libido, asexualita;
- erektilná dysfunkcia, erektilná dysfunkcia;
- impotencia;
- spermatorea – stav charakterizovaný predčasnou ejakuláciou;
- príznaky mužských chorôb - potenie počas spánku, časté močenie v noci, hučanie v ušiach, bolesti kolien, krížov, slabosť v rukách a nohách.
Pri ochoreniach prostaty je vynikajúci terapeutický účinok. Toto je ideálne riešenie pre starších priateľov. U mužov nad 55 rokov nie je potrebná úprava dávkovania.
Inštrukcie na používanie
Čínska droga typu viagra – Hard and Strong – má mimoriadne jednoduchý návod na použitie. Pre rýchly nárast mužskej sily a silnú erekciu užite 1 tabletku 20-30 minút pred súložou. Pite teplou, brakickou vodou. Tento trik pomôže zachovať maximálne množstvo užitočných látok v tele. Pre pohodlie je možné tabletu rozdrviť. Maximálna denná dávka - 1 kus.
Výživový doplnok sa môže bezpečne konzumovať na pozadí cukrovky, hypertenzie a srdcových chorôb.
Na vyliečenie skorej ejakulácie, prosperity, urogenitálnych porúch, impotencie užívajte 1 tabletku každé 3 dni. Hlavnou vecou nie je zúfať, nebyť smutný, ale ukázať pevnosť a vytrvalosť! Udržujte kurz najmenej 3 mesiace. Tento časový úsek poslúži na celkové posilnenie organizmu a naštartuje motor potencie.
Aké výsledky očakávať
Najnovšie výsledky používania doplnku stravy si zaslúžia všetku chválu. Bez akejkoľvek manipulácie alebo iných trikov vzorec pomáha 91% mužov. Po kúre sa dosiahne návrat stratenej potencie a celkové zlepšenie zdravia.
Jednorazové použitie pomáha 85-87% súdruhov. Tento prístup stimuluje libido, posúva pocity na novú, živú úroveň, dodáva vytrvalosť a silu.
cena
Jedno balenie obsahuje 10 tabliet vo vákuovom blistri. Cena krabice je od 990 rubľov. Nižšia cena by vás mala upozorniť a prinútiť vás, aby ste si mysleli, že ide o falošné.
Recenzie
Zozbierali sme niekoľko reálnych hodnotení doplnku stravy od živých mužov a zástupcov lekárskej komunity.
Názor lekárov
Urológovia informovali, že spoločná európsko-americká štúdia odhalila smutný obraz: vo svete trpí erektilnou dysfunkciou takmer každý tretí človek nad 30 rokov. Samozrejme, s vekom sa táto postava ešte zvyšuje. Impotencia je dnes skutočnou civilizačnou chorobou.
Dobrá správa je, že mužská sexuálna sila môže byť obnovená. Lekári vysvetľujú, že s tým pomáhajú bylinné lieky. Uviedli, že konkrétny liek „Solid and Strong“ má vyvážené zloženie. Keď sa vezme ako kurz, odstráni príčiny erektilných porúch. Potencia sa obnoví prirodzene. V prípade vážnych zdravotných problémov je však lepšie najskôr navštíviť lekára.
Recenzie mužských kupujúcich drogy
Oleg, 52 rokov, Moskva
Nabitý program a emočné preťaženie ma jednoducho vyčerpalo. To všetko ovplyvnilo sexuálne funkcie. Syntetiku som sa rozhodol piť na poslednú chvíľu, najprv som myslel na bylinkové prípravky.
Spomedzi všetkých doplnkov stravy sa mi najviac páčil „Solid and Strong“. Kurz som absolvoval striktne podľa pokynov a teraz som normálny na všetkých frontoch.
Igor, 45 rokov, Voronež
„Hard and Tough“ je môj dlhoročný favorit. Doplnok stravy poteší absenciou vedľajších účinkov, miernym pôsobením, rozumnou cenou a vynikajúcou kvalitou.
Tabletky vracajú silnú, tvrdú erekciu, navodzujú sebavedomie pred každým pohlavným stykom. Odporúčam!
Kde je výhodné kúpiť originál
Aby ste si udržali tvrdú erekciu aj na dôchodku, musíte si zaobstarať originál. Iba skutočný produkt od výrobcu poskytne telu deklarovaný súbor prospešných vlastností. Túto možnosť nájdete v online lekárni pre dospelých. Dôveryhodnú stránku môžete navštíviť tu.
Kontraindikácie, poškodenie a vedľajšie účinky
Captain Obvious naznačuje, že hlavnou kontraindikáciou použitia je individuálna intolerancia zložiek. Pri zápaloch alebo poraneniach pod pásom vám odporúčame poradiť sa s urológom. Ak máte nespavosť, nadmernú nervovú excitabilitu, hypertenziu, aterosklerózu, mali by ste sa poradiť s terapeutom.
Všetky zaznamenané príznaky sa vyskytujú na pozadí predávkovania a vymiznú po ukončení užívania tabliet a použitia enterosorbentu
Výživový doplnok Hard and strong úspešne prešiel klinickými skúškami v Hong Kong-Taluan Institute of Biotechnology na poškodenie a kontraindikácie. Pokusy na živých mužoch ukázali, že nespôsobuje také bežné nežiaduce reakcie ako žalúdočné ťažkosti, bolesti hlavy, upchatý nos, návaly horúčavy a zrýchlený tep.
Kompatibilita s inými drogami a alkoholom
Prezradíme vám, ako správne skombinovať tabletky so všetkým ostatným, čo sa pravému obyvateľovi modernej metropoly dostáva do tela.
Štandardy kompatibility:
- „Tvrdý a silný“ sa hodí k malému množstvu alkoholu. Odporúčame pohár vína alebo pohár vodky - to sú veci, ktoré sú užitočné pri erekcii (v dávkovanej forme). Vyhnite sa koňaku, whisky, brandy;
- liek sa môže užívať s jedlom - jedlo by malo byť ľahké a nízkotučné. Dajte rýchle občerstvenie, vyprážané zemiaky a bravčové koleno nepriateľovi;
- Nemôžete ho kombinovať s inými stimulantmi erekcie - narazíte na množstvo vedľajších účinkov a nepríjemnú dlhotrvajúcu erekciu, ktorej sa nezbavíte asi 3 hodiny. Ale je tu výborná interakcia s inými liekmi . Produkt nevyvoláva zvýšenie koncentrácie aktívnych zložiek v krvi a neznižuje ich účinnosť.
Ak tabletky spôsobujú viacnásobnú erekciu bez konečného uvoľnenia, musíte vypiť aspoň 3 litre prevarenej vody (nie okamžite).
Čínske lieky s podobnými účinkami
Našli sme niekoľko konkurenčných súdruhov, ktorí sa môžu stať dôstojnou alternatívou k doplnku stravy „Solid and Strong“.
Záver
Nevzdávajte sa v boji s erektilnou dysfunkciou! „Solid and Strong“ je špeciálne navrhnutý pre mužov, ktorí vedome pristupujú k riešeniu intímnych problémov. Vezmite drogu vo svoj prospech, dá vám pripravenosť na intimitu a rovnaké stabilné sebavedomie.
Tvrdý a silný Veľmi tvrdý liek na potenciu pomáha dosiahnuť stabilnú erekciu a liečiť poruchy urogenitálneho systému. Pôsobí komplexne, vďaka prírodným zložkám tradičnej čínskej medicíny obsiahnutým v lieku. Je to prírodná náhrada americkej viagry. Zároveň nemá vedľajšie účinky, ktoré sú vlastné bežnej Viagre.
Užívanie iba jednej kapsuly lieku Tvrdé a silné Veľmi ťažké poskytuje predĺženie trvania pohlavného styku (až 180 minút), mierny, ale silný stimulačný účinok na mužské sexuálne funkcie, bez toho, aby spôsoboval závislosť a je bezpečný pre zdravie.
Popis
Indikácie na použitie:
- impotencia rôznej závažnosti;
- erektilná dysfunkcia;
- malá veľkosť penisu;
- predčasná ejakulácia;
- nízka sexuálna výdrž;
- prvé príznaky mužských chorôb: tinitus, bolesti kolien a krížov, časté nutkanie na močenie;
- prostatitída a adenóm prostaty;
- vysoká únava;
zlúčenina: Cordyceps čínsky, Senecio, tibetský šafran, morský koník, jeleň penis, semenníky tibetského jaka atď.
Hard and Strong Very Hard Návod na použitie:
20-30 minút pred pohlavným stykom užite 1 tabletu s vodou. Na urýchlenie účinku a zlepšenie účinku sa odporúča žuť.
Na preventívne účely, na celkové posilnenie tela a prevenciu mužských chorôb a rastu penisu, 1 tabletu 30 minút pred spaním, raz za tri dni.
Kontraindikácie:
Neužívajte viac ako 1 tabletu denne, nekombinujte s inými liekmi na potenciu.
Individuálna neznášanlivosť.
Nepoužívať mladistvými a ženami.
Balenie: 10 čiernych tabliet KVAPKOVÝCH, s vyrazenými písmenami SV, po 2000 mg v jednej fľaštičke.
Čas použiteľnosti: 3 roky.
Výroba: Čína.
Výživový doplnok nie je liek, pred užitím sa odporúča konzultácia s odborníkom.
mierny
Týchto tabliet je už more. Čínska medicína je veľmi silná. Či je však implementovaná v týchto tabletkách, je veľká otázka. Je na nás, mačoch, aby sme to zistili. Podeľme sa o svoje skúsenosti. Napríklad Už rok používam tabletky (na cievny alebo prvý sex) „Solidné a silné." Účinkuje do 15-20 minút. Po ďalšej hodine. Účinok trvá päť až osem hodín. Hoci sa uvádza 72 hodín - hustý čínsky humor.V porovnaní so sildenafilom neexistujú takmer žiadne vedľajšie účinky - trochu upchatý nos, hlava, ako keby som bol trochu hlúpejší.Necítim z toho žiadne zvláštne nepohodlie.Občas sa dostaví mierna bolesť v hlave. Preco nie zakazdym nie je jasne.Ja beriem pol tablety.Mam plny ucinok.Dnes hodinu pred cievnym som si dala stvrt,taktiez funguje.Mozem plne odporucit .Paci sa mi.Tieto tablety sa predavaju v sexuálnom zadku.Cena jedného tabla je približne 5 dolárov.
Číňania, ako aj spoločné podniky Čína, Kórea, USA a Čína, vyrábajú tablety, ktoré údajne zvyšujú frekvenciu. Chápeme, že bez trysky je všetko bezcenné. Ak to však prinesie ďalší decimeter rastu alebo to dá veci do pohybu, potom kto je proti.
Zapojte sa, trpiaci.
Áno, tu je odkaz na tabuľky:
[Pre zobrazenie odkazu]
mierny
Stále sa neviem dostať k testovaniu týchto tabletov. Na radu Shurplanet som vyskúšal Magic Staff a bol som veľmi spokojný! Ďalej nasleduje Hard&Strong. Určite si to pozriem.
Nezaujímajú ma ako pomoc v NUP, cievne testy si zatiaľ nerobím. Ale pre toto:
Dokonca sa budú hodiť!
mierny
Landau
Napriek tomu sme stále dosť nafučaní chlapci.
petr1984
A pozrel som sa a hneď som našiel:
A tak - v popise každého lieku
Landau
Nie, to nie! Najmä tento nápis atď. , nepíšu, že vo farmácii by muži mali vedieť, čo prehĺtajú. Kde sú dávky? Toto je najdôležitejšie! Sami chápete, že z 2g na porciu dokážu vytlačiť napríklad 1g (väčšinu) šafranu. Hľadal som zloženie pre Toko na porovnanie ceny a kvality s maxamanom a Cialisom, ale tam taká informácia nie je. A na penisy a semenníky veľmi neverím, erekciu regulujú hlavne alkaloidy a saponíny, ale na čo bude 0,005 gramu sušeného vajíčka? Ďalej - „Západný chlap“ - 10 tabliet, 1 000 rubľov!!! A opäť NEEXISTUJE ŽIADNE KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE! Ale píše sa, že sa posilňuje rastlinnými zložkami, ale najsilnejšiu chemikáliu rastlinnými zložkami neposilníš. spojenie, ale len oslabiť jeho dávkovanie, nesúhlasíte? Mimochodom, objednal som si generický Cialis pomocou vášho odkazu a bol som spokojný! A tam, po prvé, dávka je 20 mg, a po druhé, vezmete si viac, cena za tabletu je podľa môjho názoru lacnejšia, pri všetkej úcte k miernemu, lieky z tejto stránky sú trochu nejasné!
Čo s tým mám ja?Nevyrábam ich a nie som zanietený apologét.Som za niečo čo naozaj funguje s minimom vedľajších účinkov.Preto ma zaujímajú skúsenosti mojich kolegovia v obchode.
Vo všeobecnosti som dnes hovoril o čínskych tabletách.Taká myšlienka.Čínska medicína je starodávna.A ako všetky tieto tablety sú jej produktom.Prečo sa potom objavili po viagre?A pred viagrou neboli žiadne tabletky na vykostenie.Ne To znamená, že v čínskych tabletách sú hlavnou účinnou látkou západné chemické prípravky a zvyšok odrody je na maskovanie. Skrátka rozmazané oči. Hoci fungujú, je to hlúposť. A cena je primeraná.
nosidlá
mierny
A toto je hlavný bod. Zvyšok týchto trendov tvoria značky a produktový marketing. Ale v Bieloruskej republike som ako vždy tento zázrak nenašiel. Asi nemáme sex
mierny
Presne tak sa veci majú.
nosidlá
aplikátor
Nie je to skutočnosť. Nositelia takého trendu ako Viagra zruinujú IMHO aj Číňanov na súdoch
nosidlá Nebudem sa hádať (neprezrádzam svoje zdroje), som silný a tvrdý aj bez tabletiek, takže otázka pre mňa nie je relevantná.
nosidlá
Prečo to budú šíriť? Tvorcovia generík predsa neboli na mizine. Akurát mocný sildenafil okorenia zvláštnymi bylinkami, rovnako ako ganja díler petržlenovou vňaťou. Číňania sú, samozrejme, už od pradávna preslávení svojimi afrodiziakami, napríklad ženšenom, no nie sú po celom svete rovnako známi nekvalitným tovarom, ktorý vyrábajú na export. Mierne, tablety trčia, je to dobré, ale osobne by som si objednal lepšie generiká, cena je porovnateľná.
Pridané:
nosidlá
A vôbec, Číňania sú už ach...no, nedavno idem do práce, pozerám sa na crossover Mazda, hovorím si: „Čo je to nové, pôjdem pomalšie a pozri sa." Ukázalo sa, že je to khaima3, jeden v jednom dizajne nápisu, a odznakom z diaľky bola Mazda.Nehanebne to skopírovali a mnohí ocenili kvalitu svojich áut. ,Prepáč.
mierny
IMHO je to tak, pretože... zo zloženia, ktoré je tam uvedené
nemôže začať konať
Vplyvná krajina. Nemôžete ich príliš zničiť. Skopírovali Rolls-Royce a čokoľvek iné.
petr1984
Možno si ich vezmem neskôr. Ale teraz vo mne kypí patriotizmus – „Kupujte čínsky tovar – podporte budúceho domáceho výrobcu“
nosidlá
petr1984
Ak hráte podľa pravidiel, tak samozrejme nie. A pravidlá sú jednoduché. Značka stojí peniaze. Nedaj bože, aby Číňan pomenoval svoju polievku napríklad Coca-Cola. Budú žalovať každú poslednú lyžicu ryže. Tu je to rovnaké, až na farmaceutický trh. lieky sú prísne regulované a na uvoľnenie analógu, generika, potrebujete veľa vecí, ako sú údaje o bioekvivalencii generika vo vzťahu k značkovému analógu. To znamená, že generické lieky musia obsahovať rovnaké zložky a musia byť rovnako účinné ako značkové lieky. Od výrobcov generických liekov sa vyžaduje, aby vykonali svoje vlastné testovanie, aby sa ubezpečili, že aktívne zložky v ich produktoch sú bezpečné a účinné.
No a čo? Kto na svete nekopíruje? Pokiaľ sú Číňania spokojní s prácou za jedlo, tak áno. A potom nakúpia techniku, ako Japonci po druhej svetovej vojne a pošliapu prúd
jk3
Spor medzi ekonomickými subjektmi sa rieši na medzinárodnom súde a IMHO ide o prípad, kde na veľkosti nezáleží. A o slobodomurároch ani nezačíname!
Veľmi vhodné pre RB
nosidlá
Koho to bolí, dedko?
Skúšal niekto FURUNBAO SUPER a Androgeron?
mierny
nosidlá
A toto hovorí starý vráskavý nooper
Nie, skúsil som to, už si presne nepamätám, tablo - niečo, čo má názov spoločné so žralokom. Okrúhly a biely. Pár som si vzal na vyskúšanie. Z jedného ma bolela hlava. Druhé som zahodil.
Som pod oceľou
mierny
narodený9
Mňa tiež.Aj mňa pod stolom bolela hlava.
Z Číny môžem povedať, že v mojom prípade osobne fungujú “Saima Capsules”. Pôsobia rovnako silne ako Viagra. Delím to na polovicu. Ale nemôžem povedať, čo presne tam Číňania napchali. O jazere je málo informácií. Ale neotrávil som sa a nemal som žiadne vedľajšie účinky.
Skúsil niekto brilantnú Dinguaguu? alebo TIGER MAN????
mierny
Ahojte nebeskí fanatici!
Sú tam informácie. Náš rešpektovaný kolega Oreh vyšliapal cestu k príprave s názvom „Shark Essence“. Tu je [zobraziť odkaz]
Naďalej akceptuje tohto učiteľa a je veľmi spokojný.
Išiel som po jeho stopách. Kúpil som si dve tabla na vyskúšanie v sexshope. Nemali na mňa taký úžasný účinok. Len obyčajná úžasná akcia ako má byť bez akýchkoľvek vedľajších účinkov. Moja norma je pol tabla.Tableta účinkuje dva dni. Možno viac, ale u mňa je to tak. Nižšie je moja správa o kúpe stola.
S potešením oznamujem. Operácia "Nákup tabliet Shark Essence" prebehla úspešne. Najlepšie dojmy. Odoslané na druhý deň po objednaní, pred tým volali. V pondelok na dobierku. Dnes vo štvrtok mi to prišlo a ja som si to vyzdvihol. tablety som samozrejme ešte nejedol. Kúpil som si 4 balenia (každé po 10 tabliet). Ku každému bola pripojená vzorka liekov na podobný účel. Neskôr to vyriešim. Celkovo som veľmi spokojný , všetko je jasné, dospelým spôsobom, čo najkratšie. Nemôžem si pomôcť, ale toto odporúčam [Zobraziť odkaz]
Záložky majú presne rovnakú farbu a tvar ako tie, ktoré ste si kúpili v sexshope.
Pár slov o peniazoch. V sexshope ma jedna tabla stála 30 hrivien (necelé 4 doláre). Pri možnosti nákupu cez túto stránku - 10 hrivien (1,25 USD). Vzhľadom na to, že ani nie z úspor, ale jednoducho polovica tablety je optimálna dávka, rozpočet na jednu dávku je vo všeobecnosti 5 hrivien.
Veľa šťastia priatelia! Yaldy
mierny
Všetko som dokonale opísal.
Čítal som o tejto Shark Essence, sám žijem v Európe, tak na jednej anglickej stránke je aj upozornenie, že tieto tablety obsahujú tadalafil a sildenafil, zaujímalo by ma v akom balení to Oreh kúpil, pretože som videl 3 druhy týchto tabliet na internete, za cenu približne 12 dolárov za balík, ak si objednáte hromadne, zvyčajne sú to 3 doláre, ale doručenie tam nie je také jednoduché.
pankraion1
Áno, toto sa píše o mojom obale. Obal je modrý.
Začiatkom roka skúsim objednať túto Shark Essence priamo z čínskej stránky, o výsledkoch napíšem
mierny
Kúpil som si "Solid and Strong" z vášho odkazu. Ale po ceste je to ťažké. Všetko je v poriadku.
Kapsuly (skôr tablety) sú čierne, vajcovitého tvaru, každá s vyrazeným SV na oboch stranách. V tégliku, keď otvoríte veko, je hrdlo utesnené fóliou. Rozhodol som sa, že to skúsim s polovicou (jadro poisťujem).Keď sa rozbilo, ukázalo sa, že iba škrupina bola čierna, vnútro biele. Všetko som požula podľa návodu a zapila teplou vodou. Chuť bola kriedová s horkosťou a niekde v diaľke niečo ako kyslosť alebo sóda. Skrátka som pil a čakal na efekt, počkal predpísaných 30 minút a sexoval. Člen stál ako obvykle, len si nič nevšimol, čo pil a čo nepil. Jediné, čo zodpovedá tvojmu popisu je, že mám upchatý nos. V noci som sa zobudil na silné pálenie záhy. Tak sa veci majú, brat.
Napíšte o svojich pocitoch chuti a vo všeobecnosti porovnajte všetko z mojich popisov s vašimi.
Pridané:
Chlapci, pomôžte mi nájsť niečo iné pre jadro, prosím. V takýchto veciach máte bohaté skúsenosti. Ďakujem za tie prvé.