Nettbrett med påskriften sv. Kinesiske Viagra-lignende tabletter. Instruksjoner for bruk
Catad_pgroup Antiviral for HIV
Tivicay - offisiell bruksanvisning
Registreringsnummer:
LP 002536 - 210617
Handelsnavn:
Tivicay ® / Tivicay ®
Internasjonalt ikke-proprietært navn:
dolutegravir / dolutegravir.
Doseringsform:
filmdrasjerte tabletter.
SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder:
Komponent |
Mengde (mg) |
Nettbrettkjerne |
|
Aktivt stoff |
|
Dolutegravirnatrium (når det gjelder dolutegravir) |
|
Hjelpestoffer |
|
Mannitol |
|
Mikrokrystallinsk cellulose |
|
Povidone-K29/32 |
|
Natriumkarboksymetylstivelse |
|
Natriumstearylfumarat |
|
Nettbrettets kjernevekt |
|
Filmhus |
|
Opadry II gul |
|
Nominell tablettvekt |
|
Sammensetning av Opadray II gul |
|
Navn på komponenter |
Mengde (%w/w) |
Hydrolysert polyvinylalkohol |
|
Titandioksid |
|
Makrogol/polyetylenglykol |
|
Jernoksid gult fargestoff |
BESKRIVELSE
Runde, bikonvekse, gule tabletter merket med "SV 572" på den ene siden og "50" på den andre siden.
FARMAKOTERAPEUTISK GRUPPE
Antiviralt (HIV) middel.
CodeATX: J05AX12.
FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
Farmakodynamikk
Virkningsmekanismen
Dolutegravir hemmer HIV-integrase ved å binde seg til det aktive integrasestedet og blokkere trådoverføringstrinnet under retroviral deoksyribonukleinsyre (DNA)-integrasjon, som er avgjørende for HIV-replikasjonssyklusen. Biokjemiske strengoverføringsanalyser ved bruk av renset HIV-1-integrase og forbehandlet DNA-substrat ga IC50-verdier på 2,7 nM og 12,6 nM. I vitro dolutegravir dissosieres sakte fra det aktive stedet til villtype DNA-integrasekomplekset (t1/2 71 timer).
Farmakodynamiske effekter
I en randomisert studie for å bestemme den optimale dosen hos HIV-1-infiserte pasienter som fikk dolutegravir monoterapi (ING111521), ble raske og doseavhengige antivirale effekter observert, med en gjennomsnittlig reduksjon i HIV-1 RNA på dag 11 sammenlignet med baseline av 1,5 , 2,0 og 2,5 log10 for henholdsvis 2 mg, 10 mg og 50 mg dolutegravir når det administreres én gang daglig. Denne antivirale responsen ble opprettholdt i 3-4 dager etter siste dose i pasientgruppen som tok 50 mg dolutegravir.
Antiviral aktivitet i cellekultur
I perifere mononukleære blodceller (PBMC) infisert med HIV-1 stamme Bal eller HIV-1 stamme NL432, ble en IC50 på 0,51 nM og 0,53 nM oppnådd for dolutegravir. hhv. IC50-er på 0,71 og 2,1 nM ble oppnådd i MT-4-celler infisert med HIV-1-stamme 1MB og inkubert med dolutegravir i 4 eller 5 dager.
I en viral integrase-sensitivitetsanalyse ved bruk av integrase-kodende regionen fra 13 klinisk distinkte subtype B-isolater, viste dolutegravir antiviral aktivitet lik den mot laboratoriestammer, med en gjennomsnittlig IC50 på 0,52 nM. I analysen av PBMC-er fra et panel bestående av 24 kliniske isolater av HIV-1 [gruppe M (subtype A, BC, D, E, F og G) og gruppe O], samt 3 kliniske isolater av HIV-2, det geometriske gjennomsnittet IC50 var 0,20 nM, og IC50-verdiene varierte fra 0,02 til 2,14 nM for HIV-1, mens for HIV-2-isolater var det geometriske gjennomsnittet IC50 0,18 nM. og IC50-verdier varierte fra 0,09 til 0,61 nM.
Antiviral aktivitet i kombinasjon med andre antivirale legemidler
Ingen av legemidlene med typisk antiviral aktivitet mot HIV viste antagonisme mot dolutegravir [ in vitro evalueringer ble utført i kombinasjon med stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maraviroc, adefovir og raltegravir, valgt i forskjøvet rekkefølge). I tillegg hadde antivirale legemidler uten typisk aktivitet mot HIV (ribavirin) ingen tilsynelatende effekt på aktiviteten til dolutegravir
Innflytelse
blodserum og humane serumproteiner
Forskning i vitro bekreftet en 75 ganger endring (CI) i IC50 av dolutegravir i nærvær av 100 % humant serum (ved ekstrapolering), og den proteinjusterte IC90 (PA-IC90) i PBMC var 64 ng/ml.
Minimumskonsentrasjonen av dolutegravir etter en enkeltdose på 50 mg hos pasienter som ikke tidligere hadde tatt imtegrasehemmere (InIs) var 1,20 μg/ml, 9 ganger høyere enn etablert PA-IC90.
Bærekrafti vitro
Villtype HIV-1 isolater: I løpet av 112 dagers passasje av stamme IIIB ble det ikke påvist virus med høy resistens mot dolutegravir. den maksimale 4,1 ganger endringen ble observert i grupper av resistente virus oppnådd under passasje Med substitusjoner SI53Y og S153F i konservative posisjoner av integrasegenet. Passasje av villtype HIV-1-stamme HL432 i nærvær av dolutegravir resulterte i seleksjon av substitusjoner 92Q (subkulturert virusgruppe med CI = 3,1) og G193B (subdyrket virusgruppe med CI = 3,2) på dag 56. Ytterligere passasje av villtypevirussubtyper B.C og A/G i nærvær av dolutegravir førte til seleksjon av R263K. Gl 18R og S153T.
Antiviral aktivitet mot resistente stammer: stammer som er resistente mot revers transkriptasehemmere (RTI) og proteasehemmere (IIs): Aolutegravir viste identisk aktivitet mot 2 ikke-nukleosid (NN)-RTI-resistente, 3 nukleosid (N)-ITI-resistente og 2 PI-resistente mutante kloner av HIV-1 (1 med trippel og 1 med seks ganger resistens) sammenlignet med villstammen.
HIV-1-stammer som er resistente mot InI: 60 mutante HIV-1 isolater resistente mot InI (28 med én substitusjon og 32 med 2 eller flere substitusjoner) ble oppnådd fra villtypeviruset BL432 ved stedsrettet mutagenese. Dolutegravir har vist antiviral aktivitet (sensitivitet) mot HIV med CI< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.
HIV-2-stammer som er resistente mot InI: Virusene ble oppnådd ved stedsrettet mutagenese av HIV-2-isolater isolert fra HIV-2-infiserte pasienter som fikk raltegravir og opplevde virologisk behandlingssvikt. Generelt var CI-ene til HIV-2 lik de for HIV-1, som ble observert med et lignende sett med mutasjoner. CI av dolutegravir var< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.
Kliniske isolater fra pasienter med virologisk behandlingssviktraltegravir: 30 kliniske isolater med genotypisk og fenotypisk resistens mot raltegravir (median CI >81) ble testet for følsomhet for olutegravir (median CI 1,5) ved analyse ved bruk av Monogram Biosciences PlienoSense. Median CI for dolutegravir for isolater med substitusjoner i posisjonene 140S-I-Q148II var 3,75: G140S + Q148R - 13,3: T97A + Y143R - 1,05 og 15511 - 1,37. 705 raltegravir-resistente isolater oppnådd fra pasienter behandlet med raltegravir ble analysert for følsomhet for dolutegravir ved Monogram Biosciences PhenoSense-analyse. Dolutegravir viste CI<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 med InI-resistens, ble det observert en mer enn 10 ganger endring.
Bærekraft in vivo: pasienter som ikke tok InI
Det var ingen mutasjoner av InI-resistens eller behandlingsrelatert resistens mot nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTI), hovedstøtten i behandlingen, hos behandlingsnaive pasienter behandlet med 50 mg dolutegravir én gang daglig (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE og FLAMINGO studier). I SAILINGy-studien av dolutegravir-naive pasienter (n = 354 i delutegravirgruppen) ble behandlingsrelaterte integrasesubstitusjoner observert ved uke 48 hos 4 av 17 pasienter med virologisk svikt som fikk dolutegravir. 2 av 4 pasienter hadde en unik R263K-substitusjon i integrasegenet med en maksimal FC på 1,93, 1 pasient hadde en polymorf V151V/I integrasesubstitusjon med en maksimal FC på 0,92, og 1 pasient hadde allerede eksisterende integrasemutasjoner og ble antatt å tidligere har fått InI eller blitt infisert med et InI-resistent virus.
Bærekraft in vivo: pasienter med resistens mot INIVIKING-3-studien undersøkte dolutegravir (pluss optimalisert bakgrunnsterapi) hos pasienter med eksisterende InI-resistens. Ved uke 24 hadde 36 av 183 pasienter protokolldefinert virologisk svikt (PDVF). Av disse hadde 32 pasienter sammenkoblede data om baseline og PDVF-resistens for analyse. og 17/32 (53 %) hadde behandlingsrelaterte mutasjoner, ble følgende behandlingsrelaterte mutasjoner eller kombinasjoner av mutasjoner observert: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=l), Q148H/K/R (n = 4). N155II (n=1) og E157E/Q (n=1). 14 av 17 pasienter med behandlingsrelaterte virale mutasjoner hadde en C 148-mutasjon ved baseline eller en anamnese. 5 andre pasienter hadde PDVF mellom uke 24 og 48, og 2 av disse 5 pasientene hadde behandlingsfremkomne mutasjoner. Behandlingsfremkomne mutasjoner eller kombinasjoner av mutasjoner notert var L74I (n = 1), M55H (n = 2).
VIKING-4-studien undersøkte dolutegravir (pluss optimalisert bakgrunnsterapi) hos 30 pasienter med primær genotypisk resistens mot InI påvist ved screening. Mutasjonene som dukket opp under behandlingen var i samsvar med de som ble observert i VIKING-3-studien.
Effekt på elektrokardiogram (EKG) indikatorerI en randomisert, crossover, placebokontrollert klinisk studie fikk 42 friske frivillige en enkelt dose placebo, dolutegravir 250 mg suspensjon (ca. 3 ganger effekten av 50 mg en gang daglig ved steady state) og moxifloxacin (400 mg, aktiv kontroll). ) på en randomisert randomisert måte. ok. Dolutegravir forårsaket ikke forlengelse av det korrigerte intervallet (QTc) innen 24 timer etter dosering. Etter justering for baseline EKG-målinger og placebo, var den maksimale gjennomsnittlige endringen i QTc basert på Fredericks formel (QTcF) korreksjon 1,99 msek (øvre grense for 1-sidig 95 % konfidensintervall, 4,53 msek).
Effekt på nyrefunksjonen
Effekten av dolutegravir på serumkreatininclearance (CC), cellulær filtrasjonshastighet (GFR) i en test med yogxsol og effektiv renal plasmaflow (ERF) i en test med para-aminohypiurat ble vurdert i en åpen, randomisert, placebo -kontrollert studie i 3 grupper som involverte 37 friske frivillige som tok 50 mg dolutegravir en gang daglig (n = 12), 50 mg - 2 ganger daglig (n = 13) eller placebo 1 gang daglig (n = 12) i 14 dager. Det var en moderat reduksjon i kreatininclearance med dolutegravir i løpet av den første uken av behandlingen, i samsvar med reduksjonen observert i kliniske studier. Når det ble tatt i begge doser, hadde ikke dolutegravir en signifikant effekt på GFR eller EPP, disse dataene støttes av studien i vitro, som antyder at de små økningene i kreatinin observert i kliniske studier er forårsaket av ikke-patologisk hemming av den organiske kationtransportøren (OCT2) i den proksimale nyretubuli, som forårsaker tubulær sekresjon av kreatinin.
Farmakokinetikk
Farmakokinetikken til dolutegravir hos friske frivillige og HIV-infiserte pasienter er den samme. Variasjonen i dolutegravirs farmakokinetikk var lav til moderat. I fase 1-studier med friske frivillige varierte variasjonskoeffisienten (CV) blant deltakerne for området under konsentrasjon-tid-kurven (AUC) og maksimal konsentrasjon (Cmax) fra 20 til 40 %, og konsentrasjonen på slutten av doseringsintervall ( C max ) - fra 30 til 65 %. Variabiliteten mellom individene i dolutegravirs farmakokinetikk var større hos HIV-infiserte pasienter enn hos friske frivillige. Individuell variasjon i farmakokinetikk var lavere enn interindividuell variasjon.
Suging
Dolutegravir absorberes raskt etter oral administrering, median tid for å nå maksimal konsentrasjon (Tmax) etter inntak av en dose i tablettform er 2-3 timer. Lineariteten til dolutegravirs farmakokinetikk er dose- og medikamentavhengig. Etter oral administrering viste dolutegravir tabletter generelt ikke-lineær farmakokinetikk, med en mindre enn doseavhengig økning i plasmaeksponering fra 2 til 100 mg, men en doseproporsjonal økning i dolutegravireksponering fra 25 mg til 50 mg.
Dolutegravir kan tas med eller uten mat. Mat øker omfanget og reduserer absorpsjonshastigheten av dolutegravir. Biotilgjengeligheten til dolutegravir avhenger av kostholdet: ved spising med lavt, moderat og høyt fettinnhold økte AUQ 0-∞) av dolutegravir med 33 %, 41 % og 66 %, Cmax økte med 46 %, 52 % og 67 %, Tmax ble forlenget med henholdsvis 3, 4 og 5 timer sammenlignet med 2 timer når det ble tatt på tom mage. Disse økningene er ikke klinisk signifikante. Den absolutte biotilgjengeligheten av dolutegravir er ikke fastslått.
Fordeling
I følge mottatt data i vitro, dolutegravir er sterkt bundet (99,3 % identisk) til humane plasmaproteiner. Det tilsynelatende distribusjonsvolumet (etter oral administrering i suspensjonsform, Vd/F) er omtrent 12,5 L. Bindingen av dolutegravir til plasmaproteiner var uavhengig av konsentrasjonen. Forholdet mellom den totale konsentrasjonen av det radioaktivt merkede medikamentet i blodet og plasmaet var 0,441-0,535, noe som indikerer minimal assosiasjon av det radioaktivt behandlede medikamentet med cellulære komponenter i blodet. Den frie fraksjonen av dolutegravir i plasma er ca. 0,2-1,1 % hos friske frivillige, ca. 0,4-0,5 % hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon, 0,8-1,0 % hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, og 0,5 % hos pasienter infisert med HIV- 1.
Dolutegravir trenger inn i cerebrospinalvæsken (CSF). Hos 12 behandlingsnaive pasienter som fikk dolutegravir og abakavir/lamivudin II i 16 uker, var gjennomsnittlig dolutegravir CSF-konsentrasjon 15,4 ng/ml ved uke 2 og 12,6 ng/ml ved uke 16, med et område på 3,7 til 23,2 ng /ml (sammenlignbar med
bundet plasmakonsentrasjon). Forholdet mellom dolutegravirkonsentrasjoner i CSF og plasmakonsentrasjoner varierte fra 0,11 til 2,04 %. CSF-konsentrasjoner av dolugravir oversteg IC50, noe som bekrefter en median reduksjon i CSF HIV-1 RNA-konsentrasjon fra baseline på 2,2 logceller etter 2 ukers behandling og 3,4 log etter 16 ukers behandling. (se underavsnitt Farmakodynamikk").
Delutegravir finnes i mannlige og kvinnelige kjønnsorganer. AUC i cervicovaginal væske, cervical og vaginalt vev var 6-10 % av det i plasma ved steady state. AUC i sædvæske var 7 %, og i rektalvev - 17 % av det i blodplasma ved steady state-konsentrasjon.
Metabolisme
Dolutegravir metaboliseres primært av uridindifosfat glukoronosyltransferase UDP-GT1A1 med en mindre komponent av CYP3A-isoenzymet (9,7 % av den totale dosen administrert i human massebalansestudien). Dolutegravir er hovedforbindelsen som sirkulerer i blodplasmaet; uendret utskilles det litt over natten (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).
Uttak
Den terminale halveringstiden for dolugravir er ca. 14 timer og den tilsynelatende clearance (CL/F) er 0,56 l/t.
Spesielle pasientgrupper
Barn
I en pediatrisk studie av 23 HIV-1-infiserte barn og ungdom i alderen 12 til 18 år som tidligere hadde fått antiretroviral behandling, viste dolutegravir farmakokinetiske data hos 10 barn at en daglig dose på 50 mg dolutegravir resulterte i tilsvarende dolutegravireksponering hos barn og ungdom, som hos voksne som fikk 50 mg dolugravir 1 gang daglig.
Farmakokinetiske parametere hos barn (n=10)
a - En pasient som veide 37 kg fikk dolutegravir 35 mg én gang daglig.
Eldre pasienter
En populasjonsfarmakokinetisk analyse av dolutegravir ved bruk av data hentet fra HIV-1-infiserte voksne viste ingen klinisk signifikant effekt av alder på dolutegravireksponering.
Data om farmakokinetikken til dolutegravir hos pasienter over 65 år er begrenset.
Renal clearance av uendret legemiddel er en mindre eliminasjonsvei for dolutegravir. Farmakokinetikken til dolutegravir ble studert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (SKI).< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.
Dolutegravir metaboliseres og elimineres primært i leveren. I en studie som sammenlignet 8 pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pyot klasse B) og 8 friske voksne frivillige, var effekten av en 50 mg dose dolutegravir lik i de to gruppene. Pasienter med mild eller moderat leverdysfunksjon trenger ikke yuza-korreksjon. Effekten av alvorlig nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken til dolutegravir er ikke studert.
Polymorfisme av enzymer som metaboliserer legemidler
Det er ingen bevis for at vanlig forekommende polymorfismer i legemiddelmetaboliserende enzymer endrer farmakokinetikken til dolutegravir i en klinisk signifikant grad. I en metaanalyse ved bruk av farmakogenomiske prøver. oppnådd i kliniske studier med friske frivillige hos pasienter med UDP-GT1A1-genotyper (n = 7). som hadde dårlig metabolisme av dolutegravir, ble dolutegravirclearance redusert med 32 %. en AUC var 46 % høyere sammenlignet med pasienter med genotyper assosiert med normal metabolisme via UDP-GT1A1 (n = 41). Polymorfisme av CYP3A4, CYP3A5 og NR112 isoenzymer var ikke assosiert med forskjeller i farmakokinetikken til dolutsfavir.
Basert på data hentet fra en studie med friske frivillige (menn n = 17, kvinner n = 24). eksponering for dolutegravir ble funnet å være litt høyere hos kvinner (omtrent 20 %) enn hos menn. En farmakokinetisk populasjonsanalyse ved bruk av sammenslåtte farmakokinetiske data fra kliniske fase IIb- og fase III-studier hos voksne pasienter viste ikke en klinisk signifikant effekt av kjønn på dolutegravireksponering.
Løp
En farmakokinetisk populasjonsanalyse ved bruk av sammenslåtte farmakokinetiske data fra kliniske fase IIb- og fase III-studier på voksne pasienter viste ikke en klinisk signifikant effekt av rase på dolutegravireksponering. Det er bevist at farmakokinetikken til dolutegravir etter en enkelt oral dose av representanter for Japan er lik farmakokinetikken til vestlige populasjoner (representanter for USA).
Samtidig infeksjon med HIV og viral hepatitt B eller C
Populasjonsfarmakokinetisk analyse viste at samtidig infeksjon med hepatitt C-virus ikke har en klinisk signifikant effekt på dolutegravir. Data om pasienter samtidig med hepatitt B er begrenset.
INDIKASJONER FOR BRUK
Behandling av HIV-1-infeksjon hos voksne og barn over 12 år og som veier 40 kg eller mer som en del av antiretroviral kombinasjonsbehandling (APT).
KONTRAINDIKASJONER
Overfølsomhet overfor dolutegravir eller andre komponenter inkludert i legemidlet. Samtidig bruk med dofetilid eller pelsicainid, barn under 12 år og kroppsvekt mindre enn 40 kg.
NØYE
Alvorlig leversvikt (klasse C på Child-Pugh-skalaen);
Når det brukes samtidig med legemidler (reseptbelagte og reseptfrie) som kan endre effekten av Tivicay®, eller legemidler hvis virkning kan endres av Tivicay®.
BRUK UNDER GRAVIDITET OG AMMING, EFFEKTER PÅ FRUKTILITET
Fertilitet
Det er ingen data om effekten av Tivicay på fertilitet hos menn og kvinner. Dyrestudier har ikke vist noen effekt av dolutegravir på fertilitet hos menn eller kvinner.
Svangerskap
Det har ikke vært tilstrekkelige og godt kontrollerte studier av Tivicay hos gravide kvinner. Effekten av Tivicay på graviditet hos kvinner er ukjent. Dolutegravir har vist seg å krysse placenta i reproduksjonstoksisitetsstudier hos dyr. Tivicay® kan kun brukes under graviditet hvis den forventede fordelen for moren oppveier den potensielle risikoen for fosteret.
Ammingsperiode
Basert på dyredata forventes dolutegravir å skilles ut i morsmelk hos kvinner, selv om dette ikke er bekreftet hos mennesker.
PÅFØRINGSMÅTE OG DOSER
Behandling med Tivicay skal gis av en lege med erfaring i behandling av HIV-infeksjon.
Tivicay kan tas med eller uten mat.
Voksne
Pasienter infisert med HIV-1 uten resistens mot INI
Ved samtidig bruk med efavirenz, nevirapin, rifampicin eller tmpranavir i kombinasjon med ritonavir, bør den anbefalte dosen av Tivicay hos disse pasientene være 50 mg 2 ganger daglig.
HIV-1-infiserte pasienter med InI-resistens (dokumentert eller klinisk mistenkt)
Hopp over en medikamentdose
Hvis en pasient glemmer en dose av Tivicay*, bør de ta den glemte dosen så snart som mulig hvis neste dose er minst 4 timer unna. Hvis neste dose er mindre enn 4 timer unna, bør pasienten ikke ta den glemte dosen og bør fortsette å ta stoffet i henhold til doseringsregimet.
Barn i alderen 12 til 18 år og som veier 40 kg eller mer
Spesielle pasientgrupper
Barn under 12 år og som veier mindre enn 40 kg
Det er utilstrekkelige sikkerhets- og effektivitetsdata til å anbefale dosering av Tivicai til barn under 12 år eller som veier mindre enn 40 kg.
Eldre pasienter
Data om bruk av Tivicay hos pasienter i alderen 65 år og eldre er begrenset. Det er imidlertid ingen data om behovet for dosejustering hos eldre pasienter. - "Spesielle pasientgrupper").
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Pasienter med mild, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CK<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (se avsnittet "Farmakokinetikk"- "Spesielle pasientgrupper").
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (klasse A eller B på Child-Pugh-skalaen) trenger ikke dosejustering. Ingen data tilgjengelig for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Piot klasse C) (se avsnittet "Farmakokinetikk"- "Spesielle pasientgrupper").
BIVIRKNING
Bivirkningene presentert nedenfor ble identifisert gjennom analyse av kumulative data fra fase IIb og III kliniske studier og er oppført i henhold til organsysteminvolvering og hyppighet av forekomst. Hyppigheten av forekomsten bestemmes som følger: Ofte(≥ 1/10), ofte(≥ 1/100 og< 1/10), sjelden(≥ 1/1 000 og< 1/100), sjelden(≥ 1/10 000 og< 1/1 000) и sjeldent(< 1/10 000, включая отдельные случаи).
Hyppighet av forekomst av bivirkninger
Forstyrrelser i immunsystemet
Mindre vanlige: overfølsomhetsreaksjon, immunrekonstitusjonssyndrom.
Psykiske lidelser
Vanlige: søvnløshet, uvanlige drømmer, depresjon.
Mindre vanlige: selvmordstanker eller selvmordsforsøk (spesielt hos pasienter med en historie med depresjon eller psykisk sykdom).
Forstyrrelser i nervesystemet
Svært vanlige: hodepine, vanlige: svimmelhet.
Gastrointestinale lidelser
Svært vanlig: kvalme, diaré,
Vanlige: oppkast, flatulens, smerter i øvre del av magen, magesmerter, ubehag i magen.
Lidelser i lever og galleveier
Mindre vanlige: hepatitt.
Hud- og subkutane vevssykdommer
Vanlige: utslett, kløe.
Generelle sykdommer og sykdommer på administrasjonsstedet
Vanlig: tretthet.
Laboratorie- og instrumentdata
Ofte: økt aktivitet av alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST), kreatinfosfokinase (CPK).
Sikkerhetsprofilen var lik i populasjonene av behandlingsnaive pasienter, behandlede pasienter (som ikke tok integrasehemmere) og pasienter med resistens mot integrasehemmere.
Beskrivelse av individuelle bivirkninger
Endringer i laboratorieparametre
I løpet av den første uken av behandlingen med Tivicay® ble det observert en økning i serumkreatininkonsentrasjonen, som vedvarte i 48 uker. Gjennomsnittlig endring i kreatininkonsentrasjon på tidspunktet for 48 ukers behandling var 9,96 μmol/L. Økningen i kreatininkonsentrasjon var sammenlignbar for ulike bakgrunnsbehandlingsregimer. Disse endringene anses ikke som klinisk signifikante fordi de ikke reflekterer endringer i glomerulær filtrasjonshastighet.
Ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsterapi (cART), kan HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt utvikle en inflammatorisk reaksjon på bakgrunn av asymptomatiske opportunistiske infeksjoner eller deres gjenværende effekter. Det er også rapportert tilfeller av utvikling av autoimmune sykdommer (for eksempel Graves sykdom) mot bakgrunnen av immunforsvar, men tidspunktet for de første manifestasjonene varierte, og sykdommen kan oppstå mange måneder etter starten av behandlingen.
Bruk hos barn
Basert på begrensede data fra bruk hos barn og ungdom i alderen 12 til 18 år, kan det konkluderes med at det ikke er flere typer bivirkninger utover de som er observert hos voksne.
Samtidig infeksjon med HIV og hepatitt B- eller C-virus
Fase III-studier ble tillatt å inkludere pasienter som samtidig var infisert med hepatitt B- og/eller C-virus så lenge baseline-leveikke var mer enn 5 ganger øvre normalgrense (ULN). Samlet sett var sikkerhetsprofilen hos pasienter med hepatitt B- og/eller C-virus lik den hos pasienter uten samtidig infeksjon med hepatitt B- eller C-virus, selv om forekomsten av AST- og ALAT-avvik var høyere i undergruppen av pasienter med samtidig hepatitt B- og /eller C-virus i alle behandlingsgrupper. Forhøyelser av leverenzymer forenlig med immunrekonstitusjonssyndrom er observert hos noen pasienter som samtidig er infisert med hepatitt B- og/eller C-virus ved oppstart av Tivicay-behandling, spesielt hos de som har seponert behandling med hepatitt B.
Data etter registrering
Krenkelserfra muskel- og bindevevssiden
Mindre vanlige: artralgi, myalgi.
OVERDOSE
Symptomer
Data om overdosering med Tivicay er begrenset.
Begrenset erfaring med høyere enkeltdoser (opptil 250 mg hos friske frivillige) har ikke vist noen spesielle symptomer eller tegn andre enn de som er beskrevet i avsnittet "Bivirkninger".
Behandling
Videre behandling bør utføres i samsvar med kliniske indikasjoner eller anbefalinger fra det nasjonale giftkontrollsenteret, der det er aktuelt. Det finnes ingen spesifikk behandling for overdosering av Tivicay. Ved overdosering er støttebehandling og passende overvåking nødvendig. På grunn av den høye bindingen av dolutegravir til plasmaproteiner, er det usannsynlig at betydelige mengder kan elimineres ved dialyse.
INTERAKSJONER MED ANDRE MEDISINER
Effekt av dolutegravir på farmakokinetikken til andre legemidler
In vitro dolutegravir viser fravær av direkte hemming eller svak hemming (IC50>50 μM) av isoenzymer i cytokrom P450 (CYP)A2-systemet. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 eller UDP-GT2B7, eller Pgp transportører. BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1VZ, OSP, MRP2 eller MRP4. In vitro dolutegravir induserer ikke CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 isoenzymer. In vivo dolutegravir har ingen effekt på midazolam, en indikator på CYP3A4-aktivitet. Basert på disse dataene forventes ikke Tivicay å påvirke farmakokinetikken til legemidler som er substrater for disse enzymene eller transportørene (f.eks. revers transkriptase eller proteasehemmere, abakavir, zidovudin, maraviroc, opioidanalgetika, antidepressiva, statiner, protonsoppdrepende midler, protonsoppmidler. pumpe, legemidler for behandling av erektil dysfunksjon, acyclovir, valacyclovir, sitagliptin, adefovir).
I legemiddelinteraksjonsstudier hadde dolutegravir ingen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken til følgende legemidler: tenofovir, ritonavir, metadon, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirin, fosamprenavir, rilpivirin, boceprevir, telaprsvir, daclatasvir, inneholder orale prevensjonsmidler, og etinyløstradiol.
In vitro dolutegravir hemmet renal organisk kationtransportør 2 (OCT2) IC50 = 1,93 µM), ulike medikament- og toksinutstrømningstransportører (MATE) 1 (IC50 = 6,34 µM) og MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Basert på dolutegravireksponering i vivo, usannsynlig, potensiell effekt på transport av MATE2-K-substrater in vivo. I vivo dolutegravir kan øke plasmakonsentrasjonen av legemidler hvis eliminasjon er avhengig av OCT2 eller MATE1 (dofetilid, pilsicainid eller metformin) (se tabell 1). In vitro dolutegravir hemmet basolaterale transportører i nyrene: organisk aniontransportør (OAT) 1 (IC50 = 2,12 μM) og OAT3 (IC50 = 1,97 μM). Dolutegravir hadde imidlertid ingen signifikant effekt på farmakokinetikken in vivo OAT substrater tenofovir og para-aminohippurat, og hadde dermed en svak evne til å forårsake legemiddelinteraksjoner gjennom hemming av CAT-transportører.
Effekt av andre midler på farmakokinetikken til dolutegravir
Dolutegravir elimineres primært gjennom metabolisme av UDP-GT1A1. Dolutegravir er også et substrat for UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp og BCRP; Derfor kan legemidler som induserer disse enzymene eller transportørene teoretisk redusere plasmakonsentrasjonen av dolutegran og redusere den terapeutiske effekten av Tivicay.
Samtidig bruk av Tivicay og andre legemidler som hemmer UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ. UDP-GT1A9, CYP3A4 og/eller Pgp kan øke dolutegravir plasmakonsentrasjoner (se tabell 1).
i vitro dolutegravir er ikke et substrat for humant organisk aniontransportpolypeptid (OATP)IBl. OATP1B3 eller OCT1 forventes derfor ikke at legemidler som utelukkende modulerer aktiviteten til disse transportørene påvirker dolutgravir plasmakonsentrasjoner.
Efavirenz, etravirin, nevirapin, rifampicin, karbamazepin og tipranavir i kombinasjon med ritonavir reduserte dolutegravir plasmakonsentrasjoner signifikant, og derfor var en dosejustering av Tivicay til 50 mg to ganger daglig nødvendig. Effekten av etravirin ble dempet ved samtidig bruk av CYP3A4-hemmere lopinavir/ritoniavir, darunavir/ritonavir, og forventes å bli dempet av atazanavir/ritonavir. Når doputegravir gis samtidig med etravirin og enten lopinavir/ritonavir, dagunavir/ritonavir eller atazanavir/ritonavir, er det derfor ikke nødvendig med dosejustering av Tivicay.
En annen induktor, fosamprsnavir. i kombinasjon med ritonavir. redusert plasmakonsentrasjonen av ds lutegravir, men ingen dosejustering av Tivicai er nødvendig (se tabell 1). Studie av interaksjon med UDP-GT1A1-hemmer. atazanavir viste ingen klinisk signifikant økning i dolutegravir plasmakonsentrasjoner. Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirin, boceprevir, telaprevir, prednison, rifabutin, daclatasvir og omeprazol hadde ingen eller minimal effekt på farmakokinetikken til dolutegravir, derfor er det ikke nødvendig med dosejustering av Tivicitant sammen med disse legemidlene.
Interaksjoner med individuelle legemidler er presentert i tabell 1. Anbefalingene er enten basert på interaksjonsstudier med andre legemidler eller på forutsagte interaksjoner på grunn av forventet omfang av interaksjoner og sannsynligheten for alvorlige bivirkninger eller tap av effektivitet.
Forkortelser: - økning; ↓- redusere; ↔ - ingen vesentlige endringer; AUC er arealet under konsentrasjon-tid-kurven, Cmax er maksimal konsentrasjon, Cτ er konsentrasjonen ved slutten av intervallet mellom doser av legemidlet.
SPESIELLE INSTRUKSJONER
Overfølsomhetsreaksjoner
Overfølsomhetsreaksjoner, karakterisert ved utslett, systemiske abnormiteter, og noen ganger organdysfunksjon, inkludert leverskade, er rapportert ved bruk av InIs, inkludert Tivicay.
Hvis det oppstår tegn eller symptomer på overfølsomhet (inkludert, men ikke begrenset til, alvorlig utslett eller utslett ledsaget av feber, generell ubehag, tretthet, muskel- eller leddsmerter.
Bulløse lesjoner, lesjoner i munnslimhinnen, konjunktivitt, ansiktsødem, hepatitt, eosinofili, angioødem) bruk av Tivicay og andre legemidler som kan forårsake slike reaksjoner, bør umiddelbart avbrytes. Det er nødvendig å overvåke den kliniske tilstanden, inkludert leveraminotransferasenivåer, og gi passende behandling.
Forsinket behandlingsstopp med Tivicay* eller andre legemidler som kan forårsake lignende reaksjoner etter at overfølsomhetsreaksjoner har utviklet seg, kan føre til livstruende reaksjoner.
Immunrekonstitusjonssyndrom
Hos HIV-infiserte pasienter som er alvorlig immunkompromittert på tidspunktet for oppstart av APT, kan en inflammatorisk respons på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner oppstå, som kan forårsake alvorlige kliniske tilstander eller forverrede symptomer. Vanligvis ble slike reaksjoner observert i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av APT. Typiske eksempler på slike tilstander er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterielle infeksjoner og lungebetennelse forårsaket av Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Eventuelle inflammatoriske symptomer bør vurderes umiddelbart og behandling igangsettes om nødvendig. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom, polymyositt og Guillain-Barre syndrom) har blitt observert i forbindelse med immunrekonstitusjon, men tidspunktet for de første manifestasjonene varierer, og sykdommen kan oppstå mange måneder etter behandlingsstart og ha et atypisk forløp. . Under oppstart av Tivicay-behandling opplevde noen pasienter samtidig med hepatitt B og eller C forhøyede leverenzymer som gjenspeiler immunrekonstitusjonssyndrom. Det anbefales å overvåke leverenzymaktivitet hos pasienter som samtidig er infisert med hepatitt B og/eller C. Spesiell overvåking er nødvendig når du starter eller fortsetter hepatitt B-behandling (i henhold til gjeldende retningslinjer) hos pasienter som er foreskrevet dolutegravirbehandling (se avsnittet "Bivirkninger").
Opportunistiske infeksjoner
Pasienter som får Tivicay eller andre APT-er kan utvikle opportunistiske infeksjoner eller andre komplikasjoner av HIV-infeksjon. Derfor bør pasienter være under tett klinisk tilsyn av en lege med erfaring i behandling av HIV-relaterte sykdommer.
Overføring av infeksjon
Pasienter bør informeres om at tilgjengelig APT ikke har vist seg å forhindre risikoen for å overføre HIV til andre gjennom seksuell kontakt eller blod. inkludert stoffet Tivicay. Du må fortsette å ta nødvendige forholdsregler.
Interaksjon med andre legemidler
Forsiktighet anbefales ved samtidig administrering med legemidler (reseptbelagte og reseptfrie) som kan endre eksponeringen av dolutegravir, eller legemidler hvis eksponering kan endres av dolutegravir. (se avsnittet "Interaksjon med annen lekkunstige stoffer").
Den anbefalte dosen av Tivicay er 50 mg 2 ganger daglig når det brukes samtidig med etravirin (ikke forsterket med proteasehemmere), efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital og johannesurt (se avsnitt interaksjon med andre legemidler").
Tivicay skal ikke gis samtidig med antacida som inneholder pevalente kationer. Det anbefales å bruke Tivicay 2 timer før eller 6 timer etter bruk av disse produktene
Tivicay anbefales å tas 2 timer før eller 6 timer etter kalsium- eller jerntilskudd, eller alternativt tas med mat (se avsnittet "Interaksjon med andre legemidler").
Legemidlet Tivicay øker konsentrasjonen av mstformin. Dosejusteringer av metformin bør vurderes ved oppstart og ved seponering av samtidig administrering av dolutegravir og metformin for å opprettholde glykemisk kontroll. (se avsnittet "Interaksjon med andre legemidler").
Resistens mot integraseinhibitorer, av spesiell betydning
Ved beslutning om bruk av dolutegravir i nærvær av resistens mot I&I, bør det tas i betraktning at dette reduserer aktiviteten til dolutegravir betydelig mot virusstammer som bærer sekundære mutasjoner Q148 + >2 i G140A/C/S, E138A/K /T, L74I-regioner. I hvilken grad dolutegravir gir ytterligere effekt i nærvær av slik InI-resistens er fortsatt uklart.
Osteonekrose
Selv om etiologien til denne sykdommen er multifaktoriell (inkludert bruk av kortikosteroider, difosfonater, alkoholforbruk, alvorlig immunsuppresjon, høy kroppsmasseindeks), oppstod tilfeller av osteonekrose oftest hos pasienter i et avansert stadium av HIV-infeksjon og/eller langsiktig bruk av kombinert APT. Pasienter bør oppsøke lege hvis de opplever leddsmerter og stivhet eller problemer med å bevege seg.
PÅVIRKNING PÅ EVNE TIL Å KJØRE KJØRETØY OG MEKANISMER
Det er ikke utført studier på effekten av Tivicay på evnen til å kjøre kjøretøy og betjene maskiner. Pasientens kliniske tilstand og bivirkningsprofilen til Tivicay bør tas i betraktning når pasientens evne til å kjøre bil eller betjene maskiner vurderes.
UTGIVELSESSKJEMA
Filmdrasjerte tabletter, 50 mg.
30 filmdrasjerte tabletter i en flaske med høy tetthet av polyetylen utstyrt med varmeforseglbar polyetylenfilm og en skrukork. 1 flaske sammen med bruksanvisning i en pappeske.
Best før dato
2 år.
Må ikke brukes etter utløpsdatoen som er angitt på pakken.
LAGRINGSFORHOLD
Oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 30°C. Oppbevares utilgjengelig for barn.
FERIEBETINGELSER
På resept.
Produsent
"Glaxo Wellcome S.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero. Burgos. Spania /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Burgos, Spania
NAVN OG ADRESSE PÅ DEN JURIDISKE ENHETEN I SOM NAVN REGISTRERINGSBEVISET ER UTSTEDET
"ViiV Healthcare UK Limited" / ViiV Healthcare UK Limited Storbritannia. TW8 9GS Middlesex. Brentford. Great West Road 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS. Storbritannia
For mer informasjon kontakt:
CJSC GlaxoSmntKline Trading
121614. Moskva, st. Krylatskaya, 17. bygd. 3 etasje 5
Business Park "Krylatsky Hills"
En moderne mann er under konstant stress, mangel på søvn, jobber 10-12 timer om dagen. Situasjonen forverres av evige trafikkork og mange andre årsaker, som uunngåelig påvirker helsen. En slik plage som erektil dysfunksjon har allerede sluttet seg til listen over de vanligste kroniske sykdommene.
Hvis slik tristhet har rammet deg, ikke skynd deg å rive ut håret på hodet ditt og vri hendene katastrofalt. Vi vil fortelle deg hvordan du kan gjenopprette nedsatt styrke ved å bruke kosttilskuddet i tabletter Very Hard - "Hard and Strong" for å øke mannlig styrke, hvor du kan kjøpe det og til hvilken pris, anmeldelser om stoffet, beskrivelse og bruk.
I kontakt med
Hva er "solid og sterk"
Very Hard-stoffet ble oppfunnet for fullstendig bedring. Strengt tatt fungerer det for å oppgradere de to hovedpilarene for mannlig kraft: ereksjon (potensial) og libido (lyst).
Produktet tilhører klassen kosttilskudd og er tilgjengelig i form av avlange svarte tabletter. Hver pille er gravert med "SV". La oss si kurs og engangsopptak.
Sammensetningen av stoffet
Kosttilskuddet inneholder den sterkeste sammensetningen oppfunnet av kinesiske healere.
Byggesteinene i den stimulerende formelen er:
- Tibetansk safran– en kilde til vitaminer og mineraler, den kan balansere testosteron og forbedre kvaliteten på sædvæsken. Det er en foryngende effekt og en positiv effekt på hjerneaktiviteten;
- sjøhest- gir styrke til seksuelle maraton, gir lysstyrke av sensasjoner, har en generell styrkende effekt, forbedrer funksjonen til hjertet, blodårene og funksjonen til synsorganene;
- Tibetanske yak testikler, hjortepenis– et veldig sterkt trekk fra kinesisk medisin. Begge komponentene gir kroppen mye aminosyrer, normaliserer testosteron, revitaliserer libido og seksuell utholdenhet;
- senezio– planten flytter ereksjonen fra et dødpunkt, styrker forsvaret;
- Kinesisk larve sopp– Cordyceps fungerer ikke verre enn Viagra. Det stimulerer blodstrømmen og tjener til behandling og forebygging av erektil lidelser. Det er restaurering av kvaliteten på sædvæske, forbedring av prostatakjertelen.
Egenskaper til kosttilskudd
Den gode nyheten er at sammensetningen er trygg for kroppen og ikke forårsaker avhengighet eller avhengighet. Den gir mild, men kraftig stimulering, og gjenoppliver mannlig seksuell funksjon.
En hel rekke nyttige egenskaper:
- økt blodstrøm - det er en kraftig stimulering av fullstendig blodtilførsel til de hulelegemer. Dette er nøkkelen til en kraftig ereksjon og visuell økning i størrelse;
- styrking av immunitet og generell fysisk helse;
- lindre inflammatoriske prosesser i bekkenområdet;
- forbedre funksjonen til leveren og nyrene;
- forsinkelse av for tidlig utløsning;
- stabilisering av hormonelle nivåer;
- forbedre produksjonen og kvaliteten på sædvæske.
Effekten av pillene varer opptil 72 timer, samleie utvides til 180 minutter.
I hvilke tilfeller hjelper det?
Legemidlet vil hjelpe med ulike problemer med mannlig seksuell helse.
En jernbelagt grunn for innleggelse:
- svekket libido, aseksualitet;
- erektil dysfunksjon, erektil dysfunksjon;
- maktesløshet;
- spermatorrhea - en tilstand preget av for tidlig utløsning;
- symptomer på mannlige sykdommer - svette under søvn, hyppig vannlating om natten, tinnitus, smerter i knærne, korsryggen, svakhet i armer og ben.
Det er en utmerket terapeutisk effekt for prostatasykdommer. Dette er en ideell løsning for eldre venner. Ingen dosejustering er nødvendig for menn over 55 år.
Instruksjoner for bruk
Det kinesiske Viagra-stoffet – Hard and Strong – har ekstremt enkle bruksanvisninger. For en rask økning av mannlig styrke og sterk ereksjon, ta 1 pille 20-30 minutter før samleie. Drikk med varmt, brakkvann. Dette trikset vil bidra til å beholde den maksimale mengden nyttige stoffer i kroppen. For enkelhets skyld kan nettbrettet knuses. Maksimal daglig dose - 1 stk.
Kosttilskuddet kan trygt konsumeres på bakgrunn av diabetes, hypertensjon og hjertesykdom.
For å kurere tidlig utløsning, prospermi, genitourinary lidelser, impotens, ta 1 pille hver 3. dag. Det viktigste er ikke å fortvile, ikke være trist, men å vise fasthet og utholdenhet! Hold kurset i minst 3 måneder. Denne perioden vil tjene til å styrke kroppen totalt sett og vil starte kraftmotoren.
Hvilke resultater du kan forvente
De siste resultatene fra bruk av kosttilskuddet er verdt all ros. Uten manipulasjon eller andre triks hjelper formelen 91 % av mennene. Tilbakeføring av tapt styrke og generell forbedring av helse oppnås etter et behandlingsforløp.
Engangsbruk hjelper 85-87 % av kameratene. Denne tilnærmingen stimulerer libido, skyver sensasjoner til et nytt, levende nivå, legger til utholdenhet og styrke.
Pris
En pakke inneholder 10 piller i en vakuumblister. Prisen på boksen er fra 990 rubler. En mer beskjeden pris bør varsle deg og få deg til å tro at dette er en falsk.
Anmeldelser
Vi har samlet flere reelle evalueringer av kosttilskuddet fra levende menn og representanter for det medisinske miljøet.
Legenes mening
Urologer rapporterte at en felles europeisk-amerikansk studie avslørte et trist bilde: i verden lider nesten hver tredje person over 30 år av erektil dysfunksjon. Selvfølgelig, med alderen blir tallet enda høyere. Impotens i dag er en ekte sivilisasjonssykdom.
Den gode nyheten er at mannlig seksuell makt kan gjenopprettes. Legene forklarer at urtemedisiner hjelper med dette. De uttalte at det spesielle stoffet "Solid and Strong" er balansert i sammensetning. Når det tas som et kurs, vil det eliminere årsakene til erektil lidelser. Styrken vil bli gjenopprettet naturlig. Men i tilfelle alvorlige helseproblemer er det bedre å besøke en lege først.
Anmeldelser fra mannlige kjøpere av stoffet
Oleg, 52 år gammel, Moskva
Den travle timeplanen og følelsesmessige overbelastningen utmattet meg rett og slett. Alt dette påvirket seksuell funksjon. Jeg bestemte meg for å drikke syntetiske stoffer i siste øyeblikk; først tenkte jeg på å gå gjennom urtepreparater.
Blant alle kosttilskuddene likte jeg «Solid and Strong» mest. Jeg tok kurset strengt tatt i henhold til instruksjonene, og nå er jeg normal på alle fronter.
Igor, 45 år gammel, Voronezh
"Hard and Tough" er en lang favoritt av meg. Kosttilskuddet gleder seg over fraværet av bivirkninger, mild virkning, rimelig pris og utmerket kvalitet.
Pillene gir sterke, harde ereksjoner, og skaper selvtillit før hvert samleie. Jeg anbefaler!
Hvor er det lønnsomt å kjøpe originalen
For å opprettholde en steinhard ereksjon selv i pensjonisttilværelsen, må du få originalen. Bare et ekte produkt fra produsenten vil gi kroppen det deklarerte settet med fordelaktige egenskaper. Dette alternativet finnes i et nettapotek for voksne. Det pålitelige nettstedet kan besøkes her.
Kontraindikasjoner, skader og bivirkninger
Captain Obvious antyder at den viktigste kontraindikasjonen for bruk er individuell intoleranse overfor komponentene. Vi anbefaler deg å oppsøke urolog dersom du har betennelser eller skader under midjen. Hvis du har søvnløshet, overdreven nervøs eksitabilitet, hypertensjon, aterosklerose, bør du konsultere en terapeut.
Alle bemerkede symptomer oppstår på bakgrunn av en overdose og forsvinner etter at du har sluttet å ta piller og bruker enterosorbent
Kosttilskudd Hard and strong har bestått kliniske studier ved Hong Kong-Taluan Institute of Biotechnology for skader og kontraindikasjoner. Eksperimenter på levende menn har vist at det ikke forårsaker slike vanlige bivirkninger som magesyke, hodepine, tett nese, rødme og rask hjerterytme.
Kompatibilitet med andre rusmidler og alkohol
Vi vil fortelle deg hvordan du riktig kombinerer piller med alt annet som kommer inn i kroppen til en ekte innbygger i en moderne metropol.
Kompatibilitetsstandarder:
- "Hard og sterk" går bra med en liten mengde alkohol. Vi anbefaler et glass vin eller et glass vodka - dette er de tingene som er nyttige for en ereksjon (i dosert form). Unngå konjakk, whisky, konjakk;
- stoffet kan tas sammen med mat - maten skal være lett og fettfattig. Gi hurtigmat, stekte poteter og svineknoke til fienden;
- Du kan ikke kombinere det med andre ereksjonsstimulerende midler - du vil støte på mange bivirkninger og en ubehagelig langvarig ereksjon som du ikke blir kvitt på ca 3 timer. Men det er en utmerket interaksjon med andre medisiner . Produktet provoserer ikke en økning i konsentrasjonen av aktive komponenter i blodet og reduserer ikke deres effektivitet.
Hvis pillene forårsaker flere ereksjoner uten en endelig frigjøring, må du drikke minst 3 liter kokt vann (ikke umiddelbart).
Kinesiske medisiner med lignende effekter
Vi har funnet flere konkurrerende kamerater som kan bli et verdig alternativ til "Solid and Strong" kosttilskuddet.
Konklusjon
Ikke gi opp i kampen mot erektil dysfunksjon! "Solid and Strong" er spesielt designet for menn som bevisst nærmer seg å løse intime problemer. Ta stoffet til din fordel, det vil gi deg beredskap for intimitet og den samme stabile selvtilliten.
Hardt og sterkt Veldig hardt stoff for potens bidrar til å oppnå en stabil ereksjon og behandle lidelser i kjønnsorganene. Det har en kompleks effekt, takket være de naturlige komponentene i tradisjonell kinesisk medisin inkludert i stoffet. Det er en naturlig erstatning for amerikansk Viagra. Samtidig har den ikke bivirkningene som ligger i vanlig Viagra.
Tar bare en kapsel av stoffet Hard og Sterk Veldig Hard gir en økning i varigheten av samleie (opptil 180 minutter), en mild, men kraftig stimulerende effekt på en manns seksuelle funksjon, uten å forårsake avhengighet og trygt for helsen.
Beskrivelse
Indikasjoner for bruk:
- impotens av ulik alvorlighetsgrad;
- erektil dysfunksjon;
- liten penisstørrelse;
- for tidlig utløsning;
- lav seksuell utholdenhet;
- de første tegnene på mannlige sykdommer: tinnitus, smerter i knærne og korsryggen, hyppig trang til å urinere;
- prostatitt og prostataadenom;
- høy tretthet;
Sammensetning: Kinesisk cordyceps, Senecio, tibetansk safran, sjøhest, hjortepenis, tibetanske yak-testikler, etc.
Hard and Strong Svært Hard bruksanvisning:
20-30 minutter før samleie, ta 1 tablett med vann. For å fremskynde effekten og forbedre handlingen, anbefales det å tygge den.
For forebyggende formål, for generell styrking av kroppen og forebygging av mannlige sykdommer og penisvekst, 1 tablett 30 minutter før sengetid, en gang hver tredje dag.
Kontraindikasjoner:
Ikke ta mer enn 1 tablett per dag, ikke kombiner med andre medisiner for potens.
Individuell intoleranse.
Ikke for bruk av mindreårige og kvinner.
Emballasje: 10 svarte tabletter, DROPEFORME, med pregede bokstaver SV, 2000 mg hver i en flaske.
Holdbarhet: 3 år.
Produksjon: Kina.
Kosttilskuddet er ikke et legemiddel; konsultasjon med en spesialist anbefales før bruk.
moderat
Det finnes allerede et hav av disse tablettene. Kinesisk medisin er veldig sterk. Men om det er implementert i disse pillene er et stort spørsmål. Det er opp til oss, fitteforskere, å finne ut av det. La oss dele vår erfaring. For eksempel, Jeg har brukt piller i et år nå (for vaskulær eller første sex) " Solid and Strong." Det virker innen 15-20 minutter. Etter ytterligere en time. Effekten varer i fem til åtte timer. Selv om det står 72 timer - tykk kinesisk humor Sammenlignet med sildenafil er det nesten ingen bivirkninger - litt tett nese, hode som om jeg hadde blitt litt dummere Det er ikke noe særlig ubehag av dette.. Av og til er det en liten følelse av smerte i hodet. Hvorfor ikke hver gang er ikke klart.Jeg tar en halv tablett.Jeg har full effekt.I dag, en time før karet, tok jeg et kvarter, det virker også.Jeg kan anbefale på det varmeste.Jeg liker det.Disse tablettene selges i sex ass. Prisen på en tabla er omtrent $5.
Kineserne, så vel som Kina-Korea, USA-Kina joint ventures, produserer nettbrett som visstnok øker frekvensen. Vi forstår at uten en dyse er alt verdiløst. Men hvis dette gir en ekstra desimeter til vekst, eller får ballen rullende, så hvem er imot .
Engasjer deg, lider.
Ja, her er en link til tabellene:
[For å se lenken]
moderat
Jeg klarer fortsatt ikke å teste disse tablettene. Etter råd fra Shurplanet prøvde jeg Magic Staff og var veldig fornøyd! Neste ut er Hard&Strong. Jeg skal definitivt sjekke det ut.
De interesserer meg ikke som hjelp i NUP; jeg tar ikke vaskulære tester ennå. Men for dette:
De vil til og med komme godt med!
moderat
Landau
Likevel er vi fortsatt ganske snørrete gutter.
petr1984
Og jeg så og fant umiddelbart:
Og så - i beskrivelsen av hvert stoff
Landau
Nei, det er det ikke! Spesielt denne inskripsjonen og etc. , de skriver ikke at i farma - menn bør vite hva de svelger. Hvor er doseringene? Dette er det viktigste! Du forstår selv at av 2g per porsjon kan de presse inn 1g (det meste) safran, for eksempel. Jeg lette etter komposisjonen til Toko for å sammenligne pris og kvalitet med maxaman og Cialis, men det er ingen slik informasjon der. Og jeg tror egentlig ikke på peniser og testikler, ereksjoner reguleres hovedsakelig av alkaloider og saponiner, men hva hjelper 0,005 gram tørket egg? Neste - "Vestlig fyr" - 10 tabletter, 1000 rubler!!! Og igjen, DET ER INGEN KVANTITATIV SAMMENSETNING! Men det står skrevet at det er forsterket med plantekomponenter, men du vil ikke styrke det sterkeste kjemikaliet med plantekomponenter. tilkobling, men bare svekk dosen, er du ikke enig? Forresten, jeg bestilte generisk Cialis ved å bruke linken din og var fornøyd! Og der, for det første, er doseringen 20 mg, og for det andre tar du mer, prisen per tablett er billigere, min mening, med all respekt for det moderate, stoffene fra denne siden er noe uklare!
Hva har jeg med det å gjøre? Jeg produserer dem ikke og er ikke en ivrig apologet. Jeg er for noe som virkelig fungerer med et minimum av bivirkninger. Derfor er jeg interessert i opplevelsen av min kollegaer i butikken.
Generelt snakket jeg i dag om kinesiske tabletter. En slik tanke. Kinesisk medisin er eldgammel. Og som alle disse tablettene er et produkt av det. Hvorfor dukket de da opp etter Viagra? Og før Viagra var det ingen tabletter for utbeining. Dette betyr ikke at i kinesiske tabletter er den viktigste aktive ingrediensen vestlige kjemiske preparater, og resten av variasjonen er for kamuflasje. Kort sagt uskarpe øyne. Selv om de fungerer, er det dumt. Og prisen er rimelig.
båre
moderat
Og dette er hovedpoenget. Resten av disse trendene er merkevarer og produktmarkedsføring. Men i republikken Hviterussland, som alltid, fant jeg ikke dette miraklet. Vi har sannsynligvis ikke sex
moderat
Det er akkurat slik ting er.
båre
applikator
Er ikke et faktum. Innehavere av en slik trend som Viagra vil ødelegge til og med kineserne i domstolene IMHO
båre Jeg vil ikke krangle (jeg gir ikke bort kildene mine), jeg er sterk og hard selv uten piller, så spørsmålet er ikke relevant for meg.
båre
Hvorfor vil de spre det? Skaperne av generika ble ikke ødelagt likevel. De bare krydrer kraftig sildenafil med rare urter, akkurat som ganjahandleren med persille. Kineserne har selvfølgelig vært kjent siden antikken for sine afrodisiaka, ginseng for eksempel, men de er ikke like kjente over hele verden for varene av lav kvalitet de produserer for eksport. Moderat, nettbrettene stikker ut, det er bra, men personlig ville jeg bestilt bedre generikk, prisen er sammenlignbar.
La til:
båre
Og generelt sett er kineserne allerede å...vel, jeg kjører til jobb her om dagen, jeg ser på Mazda-crossoveren, jeg tenker: "Hva er dette nye, jeg kjører saktere forbi og ta en titt." Det viste seg å være khaima3, en i ett design av inskripsjonen, og merket på avstand var Mazda. De kopierte det åpenbart, og mange satte pris på kvaliteten på bilene deres. ,Beklager.
moderat
IMHO, det er slik, fordi... fra sammensetningen som er gitt der
kan ikke begynne å opptre
Et innflytelsesrikt land. Du kan ikke ødelegge dem for mye. De kopierte en Rolls-Royce og hva som helst.
petr1984
Kanskje jeg tar dem senere. Men nå syder patriotismen i meg - "Kjøp kinesiske varer - støtt den fremtidige innenlandske produsenten"
båre
petr1984
Hvis du spiller etter reglene, så selvfølgelig ikke. Og reglene er enkle. Et merke koster penger. Gud forby at en kineser kaller sin swill, for eksempel Coca-Cola. De vil saksøke hver siste skje med ris. Det er det samme her, bortsett fra at det farmasøytiske markedet. legemidler er strengt regulert, og for å frigjøre en analog, en generisk, trenger du mange ting som data om bioekvivalensen til generika i forhold til den merkede analogen. Dette betyr at generiske legemidler må inneholde de samme ingrediensene og være like effektive som merkenavnene. Generiske legemiddelprodusenter er pålagt å gjennomføre sine egne tester for å sikre at de aktive ingrediensene i produktene deres er trygge og effektive.
Hva så? Hvem i all verden kopierer ikke? Så lenge kineserne er fornøyd med å jobbe for maten, så får det være. Og så vil de kjøpe opp teknologien, som japanerne etter andre verdenskrig, og tråkke strømmen på vei
jk3
En tvist mellom økonomiske enheter løses i en internasjonal domstol og, IMHO, dette er en sak hvor størrelsen ikke betyr noe. Og la oss ikke engang begynne med frimurerne!
Veldig egnet for RB
båre
Hvem har det vondt, bestefar?
Har noen prøvd FURUNBAO SUPER og Androgeron?
moderat
båre
Og dette er hva den gamle rynkete nooperen sier
Nei, jeg prøvde det, jeg husker ikke nøyaktig, tablo-noe navnet har med en hai å gjøre. Rundt og hvitt. Jeg tok et par for å prøve. Den ene ga meg hodepine. Jeg kastet den andre.
Jeg er under stål
moderat
født 9
Jeg også, jeg hadde også vondt i hodet under bordet.
Fra Kina kan jeg si at i mitt tilfelle personlig fungerer "Saima Capsules". De fungerer like sterkt som Viagra. Jeg deler det i to. Men jeg kan ikke si nøyaktig hva kineserne stappet der. Det er lite informasjon om innsjøen. Men jeg ble ikke forgiftet og fikk ingen bivirkninger.
Har noen prøvd den geniale Dinguagua? eller TIGER MAN????
moderat
Hei, himmelske fanatikere!
Det er info. Vår respekterte kollega Oreh har tråkket veien til en forberedelse kalt "Shark Essence". Her er den [For å se lenken]
Han fortsetter å akseptere denne læreren og er veldig fornøyd.
Jeg fulgte i fotsporene hans. Jeg kjøpte to tablas for å prøve fra en sexbutikk. De hadde ikke en så fantastisk effekt på meg. Bare den vanlige fantastiske handlingen som den skal være uten bivirkninger. Min norm er en halv tabla Tabletten virker i to dager. Kanskje mer, men sånn er det for meg. Nedenfor er min rapport om kjøp av bordet.
Jeg er glad for å rapportere. Operasjonen "Purchase of the Shark Essence tabletter" var vellykket. De beste inntrykkene. Sendt dagen etter bestilling, de ringte før det. Sendte postoppkrav på mandag. I dag, torsdag, kom den og jeg hentet den. Jeg har ikke spist tablettene ennå, selvfølgelig. Jeg kjøpte den 4 pakker (hver inneholdt 10 tabletter). Hver hadde en prøve av medisiner for et lignende formål vedlagt. Jeg skal sortere det senere. Generelt er jeg veldig fornøyd , alt er klart, på en voksen måte, på korteste måte. Jeg kan ikke la være å anbefale dette [For å se lenken]
Fanene har nøyaktig samme farge og form som de du kjøpte i en sexbutikk.
Noen ord om penger. I en sexbutikk kostet en tabla meg 30 hryvnia (like under $4). I muligheten til å kjøpe gjennom dette nettstedet - 10 hryvnia ($1,25). Tatt i betraktning at ikke engang ut av besparelser, men bare en halv tablett er den optimale dosen, er budsjettet for en dose vanligvis 5 hryvnia.
Lykke til, venner! Yaldy
moderat
Jeg beskrev alt perfekt.
Jeg leste om denne Shark Essence, jeg bor selv i Europa, så på en engelsk nettside er det også en advarsel om at disse tablettene inneholder tadalafil og sildenafil, jeg lurer på hva slags innpakning Oreh kjøpte den i, for jeg så 3 varianter av disse tablettene på Internett, til en pris på rundt $12 per pakke, hvis du bestiller i bulk er det vanligvis 3 dollar, men levering er ikke så enkelt der.
pankraion1
Ja, dette er skrevet om emballasjen min. Emballasjen er blå.
I begynnelsen av året vil jeg prøve å bestille denne Shark Essence direkte fra den kinesiske nettsiden, jeg vil skrive om resultatene
moderat
Jeg kjøpte "Solid and Strong" fra linken din. Men underveis er det vanskelig. Alt er i orden.
Kapslene (mer som tabletter) er svarte, eggformede, hver med SV-stemplet på begge sider. I glasset, når du åpner lokket, er halsen forseglet med folie. Jeg bestemte meg for å prøve med halvparten (jeg forsikrer kjernen) Da den ble ødelagt, viste det seg at bare skallet var svart, innsiden var hvit. Jeg tygget alt etter instruksjonene og vasket det ned med varmt vann. Smaken var kritt med en bitterhet og et sted i det fjerne var det noe sånt som surhet eller brus. Kort sagt, jeg drakk og ventet på effekten, ventet de foreskrevne 30 minuttene og hadde sex. Medlemmet sto som vanlig, la bare ikke merke til noe, hva han drakk eller hva han ikke drakk. Det eneste som samsvarer med beskrivelsen din er at nesen min er tett. Om natten våknet jeg med kraftig halsbrann. Sånn er ting, bror.
Skriv om smaksopplevelsene dine, og sammenlign generelt alt fra mine beskrivelser med dine.
La til:
Gutter, hjelp meg å finne noe annet for kjernen, takk. Du har mye erfaring med slike ting. Takk for de tidlige.