Apoptozun morfolojik belirtileri. Apoptoz - fonksiyonlar, mekanizmalar Hücre apoptozunun aşamaları
![Apoptozun morfolojik belirtileri. Apoptoz - fonksiyonlar, mekanizmalar Hücre apoptozunun aşamaları](https://i0.wp.com/tiensmed.ru/news/uimg/ac/apoptoz-w2c.jpg)
Apoptoz
Vücutta hücre ölümü 2 şekilde gerçekleşebilir: nekroz Ve apoptoz.
Apoptoz– bu, hücrenin kendisinin ölüm sürecine aktif olarak katıldığı bir tür hücre ölümüdür; hücrenin kendi kendini yok etmesi meydana gelir. Apoptoz, nekrozdan farklı olarak aktif bir süreçtir; etiyolojik faktörlere maruz kaldıktan sonra, belirli genlerin aktivasyonu, proteinlerin, enzimlerin sentezi ve hücrelerin etkili ve hızlı bir şekilde vücuttan uzaklaştırılmasına yol açan, genetik olarak programlanmış bir reaksiyonlar dizisi başlatılır. doku.
Apoptozun nedenleri.
1. Embriyogenez sırasında apoptoz, çeşitli doku primordialarının yok edilmesinde ve organ oluşumunda önemli bir rol oynar.
2. Yaşlanarak gelişim döngüsünü tamamlayan hücreler, örneğin sitokin stoklarını tüketen lenfositler apoptoza uğrar.
3. Büyüyen dokularda yavru hücrelerin belirli bir kısmı apoptoza uğrar. Ölen hücrelerin yüzdesi sistemik ve lokal hormonlar tarafından düzenlenebilir.
4. Apoptozun nedeni, daha büyük yoğunlukta nekroza (hipoksi, iyonlaştırıcı radyasyon, toksinler vb.) yol açabilecek zarar verici faktörlerin zayıf etkisi olabilir.
Apoptozun patogenezi:
Çekirdekte onarım sistemi tarafından düzeltilemeyen DNA hasarı meydana gelirse hücre apoptoza uğrar. Bu süreç p53 geni tarafından kodlanan bir protein tarafından izlenir. DNA kusurunun ortadan kaldırılması mümkün değilse p53 proteininin etkisi altında apoptoz programı devreye girer.
Birçok hücrenin etkisi apoptozun aktivasyonuna neden olan reseptörleri vardır. En çok çalışılanlar, lenfositlerde bulunan Fas reseptörü ve birçok hücrede bulunan tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-a) reseptörüdür. Bu reseptörler, otoreaktif lenfositlerin uzaklaştırılmasında ve geri bildirim yoluyla hücre popülasyonu büyüklüğünün sabitliğinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.
Apoptoz çeşitli metabolitler ve hormonlar tarafından aktive edilebilir: antiinflamatuar sitokinler, steroid hormonlar, nitrik oksit (NO) ve serbest radikaller.
Dokularda oksijen eksikliği olduğunda hücre apoptozu aktive olur. Aktivasyonunun nedeni serbest radikallerin etkisi, enerjiye bağlı DNA onarım süreçlerinin bozulması vb. olabilir.
Hücre dışı matris, bazal membran veya komşu hücrelerle teması kaybolan hücreler apoptoza uğrar. Tümör hücrelerinde bu apoptoz mekanizmasının kaybı, metastaz yapma yeteneğinin ortaya çıkmasına neden olur.
Bazı viral proteinler, enfekte olmuş bir hücrede virüsün kendi kendine toplanmasından sonra hücre apoptozunu aktive edebilir. Apoptotik cisimlerin komşu hücreler tarafından emilmesi, bunların virüsle enfeksiyonuna yol açar. AIDS virüsü ayrıca yüzeylerinde CD4 reseptörü bulunan enfekte olmamış hücrelerin apoptozunu da aktive edebilir.
Apoptozu engelleyen faktörler de vardır. Seks hormonları ve proinflamatuar sitokinler gibi birçok metabolit ve hormon apoptozu yavaşlatabilir. Apoptoz, hücre ölüm mekanizmasındaki kusurlar nedeniyle, örneğin p53 genindeki bir mutasyon veya apoptozu inhibe eden genlerin aktivasyonu (bcl-2) nedeniyle keskin bir şekilde yavaşlayabilir. Birçok virüs, kendi yapısal proteinlerinin sentezi süresince kendi DNA'sını hücre genomuna entegre ettikten sonra apoptozu engelleme yeteneğine sahiptir.
Apoptozun morfolojik belirtileri
Apoptozun hem ışık-optik hem de ultrastrüktürel seviyelerde kendine özgü morfolojik işaretleri vardır. En net morfolojik özellikler elektron mikroskobu ile ortaya çıkar. Apoptoz geçiren bir hücre şu şekilde karakterize edilir:
Hücre sıkıştırması. Hücrenin boyutu azalır; sitoplazma yoğunlaşır; Nispeten normal görünen organeller daha kompakt bir şekilde düzenlenmiştir. Apoptotik hücrelerde transglutaminaz ve sistein proteazların (kaspazların) aktivasyonu sonucu hücre şekli ve hacminin bozulmasının meydana geldiği varsayılmaktadır. Birinci grup enzimler sitoplazmik proteinlerde çapraz bağ oluşumuna neden olur ve bu da hücre zarı altında keratinize edici epitel hücreleri gibi bir tür membran oluşumuna yol açar, ikinci grup enzimler ise sitozoldeki proteinleri yok eder.
Kromatin yoğunlaşması. Bu apoptozun en karakteristik belirtisidir. DNA, bireysel nükleozomları bağlayan bölgelerdeki endonükleazlar tarafından bölünür, bu da baz çifti sayısının 180-200'e bölündüğü çok sayıda parçanın oluşmasıyla sonuçlanır ve bunlar daha sonra nükleer membran altında yoğunlaşır. Çekirdek iki veya daha fazla parçaya bölünebilir.
Apoptotik cisimlerin oluşumu. Apoptotik bir hücrede, hücre zarının derin istilaları oluşur, bu da hücre parçalarının ayrılmasına yol açar, yani. nükleer fragmanlar olsun veya olmasın, sitoplazma ve yoğun yerleşimli organellerden oluşan, zarla çevrili apoptotik cisimlerin oluşumu.
Fagositoz apoptotik hücreler veya cisimler, hem makrofajlar hem de parankimal olanlar olmak üzere çevredeki sağlıklı hücreler tarafından gerçekleştirilir. Apoptotik cisimler lizozomlarda hızla yok edilir ve çevredeki hücreler, hücre ölümüyle boşalan alanı doldurmak için ya göç eder ya da bölünür.
Hematoksilen ve eozin ile boyandığında tek hücrelerde veya küçük hücre gruplarında apoptoz tespit edilir. Apoptotik hücreler, yoğun nükleer kromatin fragmanları içeren, yoğun eozinofilik sitoplazmaya sahip, yuvarlak veya oval bir şekle sahiptir. Hücre sıkışması ve apoptotik cisimciklerin oluşumu hızlı bir şekilde gerçekleştiğinden ve fagositozlandıkları, parçalandıkları veya organın lümenine salındıkları kadar hızlı gerçekleştiğinden, ciddi şiddette olduğu durumlarda histolojik preparasyonlarda apoptoz tespit edilir. Ek olarak, nekrozdan farklı olarak apoptoza hiçbir zaman inflamatuar bir reaksiyon eşlik etmez, bu da histolojik tespitini zorlaştırır.
Apoptozun erken aşamalarındaki hücreleri tanımlamak için özel immünohistokimyasal çalışmalar kullanılır; örneğin aktif kaspazların tespiti veya endonükleazlar tarafından parçalanan DNA'yı görselleştiren TUNEL yöntemi.
Apoptozun anlamı.
1. Apoptoz embriyogenezde (implantasyon ve organogenez dahil) büyük önem taşır. İnterdigital boşluklardaki bozulmuş hücre ölümü, sindaktiliye yol açabilir ve palatin süreçlerinin veya nöral tüpü çevreleyen dokuların füzyonu sırasında aşırı epitelyumun apoptozunun olmaması, her iki taraftaki dokuların füzyonunun bozulmasına yol açar; bu, bir yarık ile kendini gösterir. sırasıyla sert damak ve omurilik kanalını sınırlayan dokulardaki bir kusur (spina bifida).
2. Apoptoz, özellikle hormona duyarlı dokularda hücresel kompozisyonun sabitliğinin korunmasında önemli bir rol oynar. Apoptozun yavaşlaması doku hiperplazisine, hızlanması ise atrofiye yol açar. Adet döngüsü sırasında endometrial dökülmede, menopoz sırasında yumurtalıklardaki foliküllerin atrezisinde ve emzirmenin kesilmesinden sonra meme dokusunun gerilemesinde rol oynar.
3. Halen belirli dokularda apoptozu düzenlemeyi amaçlayan çok sayıda ilaç üzerinde çalışılmaktadır. Bu nedenle, immün sistemi yeterli hücrelerin apoptozunun hızlandırılması, otoimmün hastalıkları tedavi etmek ve transplant reddini önlemek için kullanılabilir ve apoptozu yavaşlatmak, iskemi, artan dış basınç veya geçici olarak aktif olmayan dokularda apoptozu önlemek için kullanılabilir. Viral enfeksiyonlar sırasında apoptozun yavaşlatılması, enfeksiyonun komşu hücrelere yayılmasını önler.
4. Tüm tümörlerde, tümör hücrelerinde apoptoz bozulmuştur. Bu parçalanma apoptozun farklı aşamalarında gerçekleşebilir, örneğin p53 geninde bir mutasyon meydana gelebilir, bu da mutant p53 proteininin hücrede aşırı miktarda birikmesine ancak hücredeki kusurlara rağmen apoptoza neden olmamasına yol açar. Hücre genomu, bozulmuş genomlu hücrelerin çoğalmasına yol açacak ve sonraki her bölünmede DNA ihlalleri birikecektir. Bazen normal veya "vahşi" p53 proteini, apoptoz mekanizmasında başka düzeylerde bir bozulma meydana gelirse tümör hücrelerinde birikebilir. Kronik lenfoid lösemide bcl-2 gen ürünlerinin birikimi gözlenir, bu da tümör hücrelerinin ömrünün patolojik olarak uzamasına ve çeşitli proapoptotik faktörlere karşı hücre direncine yol açar. Bazen hücre ölümü reseptörlerinden, örneğin TNF-a reseptöründen gelen sinyallerin iletimi bozulur. TNF-a, hücre popülasyonlarının geri bildirim düzenlemesinde rol oynar. Popülasyondaki tüm hücreler küçük miktarlarda TNF-a salgılar; Dokuda ne kadar çok hücre varsa, TNF-α konsantrasyonu da o kadar yüksek olur ve dolayısıyla apoptoz seviyesi de o kadar yüksek olur. Bu sayede hücre çoğalması ile hücre ölümü arasında bir denge sağlanır. Tümör hücreleri bu sitokinin etkisi altında apoptoz yapma yeteneğini kaybeder ve tümör dokusunda büyük miktarlarda birikir. Sonuç olarak, TNF-α büyük miktarlarda kan dolaşımına girmeye başlar ve birçok organdaki parankimal hücrelerin apoptozuna neden olarak kaşeksiye yol açar.
Apoptozun tanımı. Apoptoz kalıtsal olarak programlanmış hücre ölümü olgusudur. Her hücre doğduğu anda adeta kendini yok etmeye programlanmıştır. Hayatının şartı bu intihar programını engellemektir.
Apoptoz hücrelerde meydana gelir:
Yararlılığını yitirmiş eskiler;
Farklılaşması bozulmuş hücreler;
Genetik bozukluğu olan hücreler;
Virüslerle enfekte olmuş hücreler.
Apoptozun morfolojik belirtileri.
Hücre büzülmesi;
Çekirdeğin yoğunlaşması ve parçalanması;
Hücre iskeletinin tahrip edilmesi;
Hücre zarının büllöz çıkıntısı.
Apoptozun özellikleri - apoptoz çevre dokularda iltihaba neden olmaz.Bunun nedeni membranın korunması ve → işlem tamamlanıncaya kadar sitoplazmadaki hasar verici faktörlerin (O 2 -, H 2 O 2, lizozomal enzimler) izolasyonudur. Bu özellik nekrozun aksine apoptozun önemli bir olumlu özelliğidir. Nekrozda membran hemen hasar görür (veya yırtılır). Bu nedenle nekroz sırasında sitoplazmanın içeriği serbest bırakılır (O 2 -, H 2 O 2, lizozomal enzimler). Komşu hücrelerde hasar ve inflamatuar bir süreç meydana gelir. Apoptozun önemli bir özelliği, inflamasyon gelişmeden ölen hücrelerin uzaklaştırılmasıdır.
Apoptoz süreci - 2 (iki) aşamaya ayrılabilir:
1. Apoptotik sinyallerin oluşumu ve iletimi – karar verme aşaması.
2. Hücresel yapıların sökülmesi - efektör aşaması.
1. aşama – karar verme (=apoptotik sinyallerin oluşumu ve kabulü). Bu apoptoz için uyaranların kabul edilmesi aşamasıdır. Uyaranların doğasına bağlı olarak iki (2) tip sinyal yolu olabilir:
1) DNA hasarı radyasyonun bir sonucu olarak, toksik ajanların, glukokortikoidlerin vb. etkisi.
2) “hücre ölüm bölgesi” reseptörlerinin aktivasyonu. Hücre ölümü bölgesi reseptörleri, proapoptotik uyaranları algılayan herhangi bir hücrenin zarlarında bulunan bir grup reseptördür. Bu tür reseptörlerin sayısı ve aktivitesi artarsa apoptik olarak ölen hücrelerin sayısı da artar. "Hücre ölümü bölgesi" reseptörleri şunları içerir: a) TNF-R (tümör nekroz faktörüne bağlanır ve apoptozu aktive eder); b) Fas-R(k); c) CD45-R (antikorlara bağlanır ve apoptozu aktive eder).
Sinyalin türüne bağlı olarak apoptozun 2 (iki) ana yöntemi vardır: a) DNA hasarı sonucu;
b) “hücre ölümü bölgesi” reseptörlerinin DNA hasarı olmadan bağımsız aktivasyonu sonucu.
2. aşama – efektör (= hücresel yapıların parçalanması. Efektör aşamasının ana katılımcıları:
Sistein proteazları (kaspazlar);
Endonükleazlar;
Serin ve lizozomal proteazlar;
Ca++ aktive proteazlar (kalpein)
Ancak! Bunlar arasında hücresel yapıların parçalanmasının ana efektörleri kaspazlardır.
Kaspazların sınıflandırılması - 3 (üç) grup:
Efektör kaspazlar - kaspazlar 3, 6, 7.
Efektör kaspazların aktivatörleri - kaspazlar 2, 8, 9, 10. = sitokinlerin aktivatörleri - kaspazlar 1, 4, 5, 13.
Efektör kaspazlar 3, 6, 7 numaralı kaspazlardır. Bunlar apoptozun doğrudan uygulayıcılarıdır. Bu kaspazlar hücrede inaktif durumdadır. Aktive edilmiş efektör kaspazlar, amacı hücreyi "parçalamak" olan bir proteolitik olaylar zincirini başlatır. Efektör kaspazların aktivasyonunun indükleyicileri tarafından aktive edilirler.
Efektör kaspazların aktivasyonunun indükleyicileri – kaspazlar 2, 8, 9, 10. Ana indükleyiciler kaspaz 8 ve 9'dur.. Efektör kaspazları aktive ederler. Mekanizma, aspartik bazların bölünmesi ve ardından aktif alt birimlerin dimerizasyonudur. Bu kaspazlar normalde hücrelerde aktif değildir ve prokaspazlar formunda bulunur.
Belirli indükleyicilerin aktivasyonu, sinyal yolunun türüne bağlıdır:
1. DNA hasarı oluştuğunda 1 numaralı sinyal yolu aktive olur, 9 numaralı kaspaz aktive olur.
2. Hücre ölümü reseptörleri etkinleştirildiğinde, 2 numaralı sinyal yolu devreye girer, 8 numaralı kaspaz etkinleştirilir.
1 numaralı sinyal yolu (DNA hasarıyla ilişkili)
DNA hasarı
p53 geninin aktivasyonu ve karşılık gelen proteinin üretimi
BCL-2 ailesinin proapoptotik genlerinin aktivasyonu (BAX ve BID)
Bu genlerin proteinlerinin oluşumu
Kaspaz 9 aktivasyonu
Kaspaz 3 aktivasyonu
Sinyal Yolu No. 2
(“hücre ölümü bölgesinin” aktivasyonuyla ilişkili)
“Hücre ölümü bölgesi”nin ligand + reseptörleri
8 numaralı kaspazın aktivasyonu
3 numaralı kaspazın bağımsız aktivasyonu
Diğer kaspazların ve proteazların aktivasyonu
Apoptozun düzenlenmesi. Son yıllarda yapılan araştırmalar bir apoptoz modelinin oluşturulmasına yol açmıştır. Bu modele göre her hücre, doğduğu anda kendini yok etmeye programlanmıştır. Bu nedenle hayatının şartı bu intihar programını engellemektir. Apoptoz düzenlemesinin ana görevi, efektör kaspazları inaktif bir durumda tutmak, ancak karşılık gelen indükleyicilerin minimum etkisine yanıt olarak bunları hızlı bir şekilde aktif bir forma dönüştürmektir.
Apoptozun inhibitörleri ve aktivatörleri kavramı buradan kaynaklanmaktadır.
Apoptoz inhibitörleri (=anti-apoptotik faktörler). Apoptozun en ciddi inhibitörleri büyüme faktörlerini içerir. Diğerleri: nötr amino asitler, çinko, östrojenler, androjenler, bazı proteinler.
Örnek: IAP ailesi proteinleri kaspaz 3 ve 9'un aktivitesini baskılar. Unutmayın: Bu proteinlerden biri (Survin) tümör hücrelerinde bulunur. Tümör hücrelerinin kemoterapiye direnci ile ilişkilidir.
Apoptoz aktivatörleri (=pro-apoptotik faktörler). Bunlar proapoptotik genler ve bunların ürünleridir: a) BCL-2 familyasının genleri (BAX ve BID); b) Rb ve P53 genleri (hücre kontrol noktası mekanizması tarafından alıkonulursa apoptozu tetikler.
Özet. Tümörler de dahil olmak üzere birçok hastalığın patogenezi, hücrelerin apoptoza uğrama yeteneğindeki azalma ile ilişkilidir. Dolayısıyla hasarlı hücrelerin birikmesi ve bir tümör oluşumu.
HÜCRE BÖLÜNMESİNİN PATOFİZYOLOJİSİ
Sağlıklı bir hücre ile tümör hücresinin bölünmesi arasındaki temel fark:
Sağlıklı bir hücrenin bölünmesi parakrin ve endokrin bir şekilde düzenlenir. Hücre bu sinyallere uyar ve yalnızca vücudun belirli türde yeni hücrelerin oluşumuna ihtiyacı varsa bölünür.
Tümör hücre bölünmesi otokrin bir şekilde düzenlenir. Tümör hücresinin kendisi mitojenik uyarıcılar üretir ve bunların etkisi altında kendini böler. Parakrin ve endokrin uyarılara cevap vermez.
Tümör hücresi dönüşümünün 2 (iki) mekanizması vardır:
1. Onkogenlerin aktivasyonu.
2. Baskılayıcı genlerin etkisizleştirilmesi.
ONKOGEN AKTİVASYONU
Öncelikle 2 (iki) ana kavram: = proto-onkogenler;
Onkogenler.
Proto-onkogenler, sağlıklı hücre bölünmesini kontrol eden normal, sağlam genlerdir.
Proto-onkogenler eğitimi ve çalışmayı kontrol eden genleri içerir:
1. Büyüme faktörleri.
2. Büyüme faktörleri için membran reseptörleri, örneğin tirozin kinaz reseptörleri.
3. Ras proteinleri.
4. MAP kinazları, MAP kinaz kademesindeki katılımcılar.
5. AP-1 transkripsiyon faktörleri.
Onkogenler hasarlı proto-onkogenlerdir. Bir proto-onkogenin zarar görmesi ve onu onkogene dönüştürme işlemine onkogen aktivasyonu denir.
Onkogen aktivasyonunun mekanizmaları.
1. Promotörün dahil edilmesi (yerleştirilmesi). Bir promotör, proto-onkogen RNA polimerazın bağlandığı bir DNA bölgesidir. Gerekli bir koşul, promotörün proto-onkojene yakın olması gerektiğidir. Dolayısıyla seçenekler: a) promotör - onkornavirüslerin bir DNA kopyası; b) "sıçrayan genler" - hareket edebilen ve hücre genomunun farklı bölümlerine entegre olabilen DNA bölümleri.
2. Amplifikasyon – proto-onkogenlerin sayısında bir artış veya proto-onkogen kopyalarının ortaya çıkması. Proto-onkogenlerin normalde çok az aktivitesi vardır. Kopyaların sayısı veya görünümündeki artışla birlikte genel aktiviteleri önemli ölçüde artar ve bu, hücrenin tümör dönüşümüne yol açabilir.
3. Proto-onkogenlerin translokasyonu. Bu, bir proto-onkogenin işleyen bir promotere sahip bir lokusa hareketidir.
4. Proto-onkogenlerin mutasyonları.
Onkogenlerin üretimi. Onkogenler kendi proteinlerini oluştururlar. Bu proteinlere “onkoproteinler” denir.
Onkoproteinlerin sentezine “aktif hücresel onkogenlerin ifadesi” denir.
Onkoproteinler temel olarak proto-onkogen proteinlerinin analoglarıdır: büyüme faktörleri, Ras proteinleri, MAP kinazlar, transkripsiyon faktörleri. Ancak onkogenler ile proto-onkogen proteinleri arasında niceliksel ve niteliksel farklılıklar vardır.
Onkoproteinler ile normal proto-onkogen üretimi arasındaki farklar:
1. Proto-onkogen proteinlerinin sentezine kıyasla onkoproteinlerin artan sentezi.
2. Onkoproteinler, proto-onkogen proteinlerinden yapısal farklılıklara sahiptir.
Onkoproteinlerin etki mekanizması.
1. Onkoproteinler, büyüme faktörleri için reseptörlere bağlanır ve hücre bölünmesi için sürekli sinyal üreten kompleksler oluşturur.
2. Onkoproteinler, reseptörlerin büyüme faktörlerine duyarlılığını arttırır veya büyüme inhibitörlerine duyarlılığı azaltır.
3. Onkoproteinlerin kendileri büyüme faktörleri olarak hareket edebilirler.
BASKILAYICI GENLERİN AKTİVASYONU
Baskılayıcı genler: Rb Ve s53.
Ürünleri karşılık gelen proteinlerdir.
Baskılayıcı genlerin (kalıtsal veya edinilmiş) inaktivasyonu, DNA'sı hasarlı hücrelerin mitoza geçişine, bu hücrelerin çoğalmasına ve birikmesine yol açar. Bu, bir tümör oluşumunun olası bir nedenidir.
TÜMÖR BÜYÜMESİ: TANIMI, Malign HASTALIKLARIN SAYISINDAKİ ARTIŞIN NEDENLERİ
Bir tümör, sınırsız kontrolsüz büyüme için kalıtsal olarak sabit yeteneği ile diğer patolojik büyümelerden farklı olan patolojik bir büyümedir.
Diğer patolojik büyümeler hiperplazi, hipertrofi, hasar sonrası rejenerasyondur.
Nüfustaki malign hastalıkların sayısındaki artışın nedenleri:
1. Artan yaşam beklentisi.
2. Teşhis kalitesinin iyileştirilmesi → kanser tespitinin arttırılması.
3. Çevresel durumun bozulması, ortamdaki kanserojen faktörlerin içeriğinin artması.
İYİ VE Malign Tümörler
Tümörlerin birleşik bir sınıflandırması henüz oluşturulmamıştır. Neden:
1. Çeşitli tümörlerin çok çeşitli belirtileri.
2. Etiyoloji ve patogenezleri hakkında yetersiz bilgi.
Modern sınıflandırmalar, tümörlerin ana morfolojik ve klinik belirtilerine dayanmaktadır.
Klinik özelliklerine göre tüm tümörler iyi huylu ve kötü huylu olarak ikiye ayrılır.
İyi huylu tümörler:
1. Tümör hücreleri morfolojik olarak normal progenitör hücrelerle aynı veya benzerdir.
2. Tümör hücrelerinin farklılaşma derecesi oldukça yüksektir.
3. Büyüme oranı uzun yıllar boyunca yavaştır.
4. Büyümenin doğası geniştir, yani. Tümör büyümesi sırasında komşu dokular birbirinden ayrılır, bazen sıkıştırılır, ancak genellikle zarar görmez.
5. Çevre dokulardan sınır nettir.
6. Metastaz yapma yeteneği yoktur.
7. Vücut üzerinde belirgin bir olumsuz etki yoktur. İstisna: Hayati merkezlerin yakınında bulunan tümörler. Örnek: Sinir merkezlerini sıkıştıran bir beyin tümörü.
Malign tümörler.
1. Tümör hücreleri morfolojik olarak normal projenitör hücrelerden farklıdır (çoğunlukla tanınamaz).
2. Tümör hücrelerinin farklılaşma derecesi düşüktür.
3. Büyüme oranı hızlıdır.
4. Büyümenin doğası istilacıdır; tümör komşu yapılara doğru büyür. İçeren faktörler:
Tümör hücreleri kendilerini tümör düğümünden ayırma ve aktif olarak hareket etme yeteneğini kazanır;
Tümör hücrelerinin “karsinoagressin” üretme yeteneği. Bunlar çevredeki normal dokuya nüfuz eden ve tümör hücreleri için kemotaksiyi uyaran proteinlerdir.
Azaltılmış hücre yapışma kuvvetleri. Bu, tümör hücrelerinin birincil düğümden ayrılmasını ve sonraki hareketlerini kolaylaştırır.
Temas frenlemesinin azaltılması.
5. Çevre dokulardan sınırlama – no.
6. Metastaz yapma yeteneği belirgindir.
7. Vücut üzerindeki etkisi olumsuzdur, genelleştirilmiştir.
Site yalnızca bilgilendirme amaçlı referans bilgileri sağlamaktadır. Hastalıkların teşhis ve tedavisi mutlaka uzman gözetiminde yapılmalıdır. Tüm ilaçların kontrendikasyonları vardır. Bir uzmana danışmak gereklidir!
Apoptoz nedir?
Apoptoz– genetik olarak programlanmış bir tür kendi kendini yok etme işlemi olan fizyolojik hücre ölümü."Apoptoz" terimi Yunancadan "düşme" olarak çevrilmiştir. Terimin yazarları, programlanmış hücre ölümü sürecine bu adı vermişlerdir çünkü sonbaharda solmuş yaprakların düşmesi bununla ilişkilidir. Ek olarak, ismin kendisi de süreci fizyolojik, kademeli ve kesinlikle ağrısız olarak nitelendiriyor.
Hayvanlarda apoptozun en çarpıcı örneği genellikle kurbağa yavrusundan yetişkinliğe geçiş sırasında kurbağanın kuyruğunun kaybolmasıdır.
Kurbağa büyüdükçe, hücreleri kademeli apoptoza (programlı ölüm) ve yok edilen elementlerin diğer hücreler tarafından emilmesine maruz kaldığından kuyruk tamamen kaybolur.
Genetik olarak programlanmış hücre ölümü olgusu tüm ökaryotlarda (hücreleri çekirdeğe sahip olan organizmalar) meydana gelir. Prokaryotların (bakterilerin) kendine özgü bir apoptoz analoğu vardır. Bu fenomenin, virüsler gibi özel hücre öncesi yaşam formları hariç, tüm canlıların karakteristik özelliği olduğunu söyleyebiliriz.
Hem bireysel hücreler (genellikle kusurlu) hem de tüm kümeler apoptoza uğrayabilir. İkincisi özellikle embriyogenezin karakteristik özelliğidir. Örneğin araştırmacıların deneyleri, embriyogenez sırasındaki apoptoz nedeniyle tavukların ayak parmakları arasındaki zarların kaybolduğunu kanıtladı.
Bilim insanları, insanlarda embriyogenezin erken evrelerinde normal apoptozun bozulması nedeniyle el ve ayak parmaklarının kaynaşması gibi konjenital anomalilerin de ortaya çıktığını söylüyor.
Apoptoz teorisinin keşfinin tarihi
Genetik olarak programlanmış hücre ölümünün mekanizmaları ve önemi üzerine yapılan araştırmalar geçen yüzyılın altmışlı yıllarında başladı. Bilim adamları, organizmanın ömrü boyunca çoğu organın hücresel bileşiminin neredeyse aynı olduğu, ancak farklı hücre türlerinin yaşam döngüsünün önemli ölçüde farklılık gösterdiği gerçeğiyle ilgilendiler. Bu durumda birçok hücre sürekli olarak değiştirilir.Böylece, tüm organizmaların hücresel bileşiminin göreceli sabitliği, iki karşıt sürecin dinamik dengesiyle korunur: hücre proliferasyonu (bölünme ve büyüme) ve eski hücrelerin fizyolojik ölümü.
Terimin yazarı, hücrelerin fizyolojik ölümü (apoptoz) ile patolojik ölümü (nekroz) arasındaki temel fark kavramını ilk kez ortaya koyan ve kanıtlayan İngiliz bilim adamlarına - J. Kerr, E. Wiley ve A. Kerry'ye aittir. .
2002 yılında, Cambridge laboratuvarından bilim adamları, biyologlar S. Brenner, J. Sulston ve R. Horwitz, organ gelişiminin genetik düzenlemesinin temel mekanizmalarını keşfetmeleri ve programlanmış hücre ölümünü incelemeleri nedeniyle Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü aldılar.
Günümüzde apoptoz teorisine yönelik on binlerce bilimsel çalışma ayrılmış olup, fizyolojik, genetik ve biyokimyasal düzeyde gelişiminin temel mekanizmalarını ortaya koymaktadır. Düzenleyicileri için aktif bir arama sürüyor.
Onkolojik, otoimmün ve nörodistrofik hastalıkların tedavisinde apoptoz düzenlemesinin pratik olarak uygulanmasını mümkün kılan çalışmalar özellikle ilgi çekicidir.
Mekanizma
Apoptoz gelişiminin mekanizması bugüne kadar tam olarak çalışılmamıştır. Sürecin, nekroza neden olan çoğu maddenin düşük konsantrasyonları tarafından başlatılabileceği kanıtlanmıştır.Bununla birlikte, çoğu durumda, genetik olarak programlanmış hücre ölümü, moleküllerden (hücresel düzenleyiciler) sinyaller alındığında meydana gelir:
- hormonlar;
- antijenler;
- monoklonal antikorlar vb.
Apoptoz gelişimi için sinyalin ya aktive edici maddelerin varlığı ya da programlanmış hücre ölümünün gelişmesini önleyen bazı bileşiklerin yokluğu olması tipiktir.
Hücrenin bir sinyale tepkisi yalnızca gücüne değil, aynı zamanda hücrenin genel başlangıç durumuna, farklılaşmasının morfolojik özelliklerine ve yaşam döngüsünün aşamasına da bağlıdır.
Uygulama aşamasında apoptozun temel mekanizmalarından biri, nükleer parçalanmaya neden olan DNA bozulmasıdır. DNA hasarına yanıt olarak, restorasyonunu amaçlayan koruyucu reaksiyonlar başlatılır.
DNA'yı onarmaya yönelik başarısız girişimler, hücrenin enerjisinin tamamen tükenmesine yol açar ve bu da onun doğrudan ölümünün nedeni olur.
Apoptoz mekanizması - video
Aşamalar ve aşamalar
Apoptozun üç fizyolojik aşaması vardır:1. Sinyal verme (özel reseptörlerin aktivasyonu).
2. Efektör (heterojen efektör sinyallerinden tek bir apoptoz yolunun oluşumu ve bir dizi karmaşık biyokimyasal reaksiyonun başlatılması).
3. Dehidrasyon (kelimenin tam anlamıyla dehidrasyon - hücre ölümü).
Ek olarak sürecin iki aşaması morfolojik olarak ayırt edilir:
1.
İlk aşama - preapoptoz. Bu aşamada hücrenin büzülmesi nedeniyle boyutu azalır ve çekirdekte geri dönüşümlü değişiklikler meydana gelir (kromatinin sıkışması ve çekirdeğin çevresi boyunca birikmesi). Bazı spesifik düzenleyicilere maruz kalınması durumunda apoptoz durdurulabilir ve hücre normal işleyişine devam eder.
2.
İkinci aşama apoptozun kendisidir. Hücrenin içinde tüm organellerinde büyük değişiklikler meydana gelir, ancak en önemli dönüşümler çekirdekte ve dış zarın yüzeyinde gelişir. Hücre zarı villisini ve normal katlanmasını kaybeder, yüzeyinde kabarcıklar oluşur; hücre kaynıyor gibi görünür ve sonuç olarak doku makrofajları ve/veya komşu hücreler tarafından emilen apoptotik cisimcikler olarak parçalanır.
Morfolojik olarak belirlenen apoptoz süreci genellikle bir ila üç saat sürer.
Hücre nekrozu ve apoptoz. Benzerlikler ve farklılıklar
Nekroz ve apoptoz terimleri hücre aktivitesinin tamamen durması anlamına gelir. Ancak apoptoz fizyolojik ölümü, nekroz ise patolojik ölümü ifade eder.Apoptoz, genetik olarak programlanmış bir varoluşun sona ermesidir, yani tanımı gereği içsel bir gelişim nedeni vardır, nekroz ise hücrenin dışındaki son derece güçlü faktörlerin etkisinin bir sonucu olarak ortaya çıkar:
- besin eksikliği;
- toksinlerle zehirlenme vb.
Ek olarak, nekroz ve apoptoz süreçleri sırasında hücre ölümü morfolojik olarak farklılık gösterir - birincisi şişmesiyle karakterize edilir ve ikincisi sırasında hücre büzülür ve zarları kalınlaşır.
Apoptoz sırasında hücresel organellerin ölümü meydana gelir, ancak zar sağlam kalır, böylece apoptotik cisimler oluşur ve bunlar daha sonra özel hücreler - makrofajlar veya komşu hücreler tarafından emilir.
Nekrozda hücre zarı yırtılır ve hücre içeriği dışarı çıkar. Enflamatuar bir reaksiyon başlar.
Yeterince fazla sayıda hücre nekroz geçirmişse, iltihaplanma, eski zamanlardan beri bilinen karakteristik klinik semptomlarla kendini gösterir:
- ağrı;
- kızarıklık (etkilenen bölgedeki kan damarlarının genişlemesi);
- şişme (inflamatuar ödem);
- sıcaklıkta yerel ve bazen genel artış;
- nekrozun meydana geldiği organın az çok belirgin disfonksiyonu.
Biyolojik önemi
![](https://i0.wp.com/tiensmed.ru/news/uimg/ac/apoptoz-w2c.jpg)
1. Embriyogenez sırasında vücudun normal gelişiminin uygulanması.
2. Mutasyona uğramış hücrelerin çoğalmasının önlenmesi.
3.
Bağışıklık sisteminin düzenlenmesi.
4.
Vücudun erken yaşlanmasını önlemek.
Bu süreç embriyogenezde öncü bir rol oynar, çünkü embriyonik gelişim sırasında birçok organ ve doku önemli dönüşümlere uğrar. Doğum kusurlarının çoğu yetersiz apoptotik aktiviteden kaynaklanmaktadır.
Arızalı hücrelerin programlı bir şekilde kendi kendini yok etmesi olan bu süreç, kansere karşı güçlü bir doğal savunmadır. Örneğin insan papilloma virüsü, apoptozdan sorumlu hücresel reseptörleri bloke ederek rahim ağzı ve diğer bazı organlarda kanser gelişimine yol açar.
Bu işlem sayesinde vücudun hücresel bağışıklığından sorumlu T-lenfosit klonlarının fizyolojik düzenlenmesi gerçekleşir. Kendi vücudundaki proteinleri tanıyamayan (toplamda yaklaşık %97'si olgunlaşan) hücreler apoptoza uğrar.
Apoptozun yetersizliği ciddi otoimmün hastalıklara yol açarken, immün yetmezlik durumlarında artması mümkündür. Örneğin AIDS'in ciddiyeti, T lenfositlerde bu sürecin yoğunlaşmasıyla ilişkilidir.
Ayrıca bu mekanizma sinir sisteminin işleyişi için de büyük önem taşıyor: Nöronların normal oluşumundan sorumlu olduğu gibi Alzheimer hastalığında da sinir hücrelerinin erken tahribatına neden olabiliyor.
Vücudun yaşlanmasıyla ilgili teorilerden biri apoptoz teorisidir. Hücre ölümünün geri döndürülemez kaldığı dokuların (sinir dokusu, miyokard hücreleri) erken yaşlanmasının temeli olduğu zaten kanıtlanmıştır. Öte yandan, yetersiz apoptoz, normalde fizyolojik olarak ölen ve yerini yenileriyle değiştiren (bağ dokusunun erken yaşlanması) yaşlanan hücrelerin vücutta birikmesine katkıda bulunabilir.
Apoptoz teorisinin tıptaki rolü
Apoptoz teorisinin tıptaki rolü, apoptozun zayıflaması veya tersine güçlendirilmesinden kaynaklanan birçok patolojik durumun tedavisi ve önlenmesi için bu süreci düzenlemenin yollarını bulma olasılığıdır.Araştırma birçok yönde aynı anda yürütülmektedir. Öncelikle onkoloji gibi tıbbın böylesine önemli bir alanında yapılan bilimsel araştırmalara dikkat çekmek gerekir. Tümör büyümesi, mutasyona uğramış hücrelerin genetik olarak programlanmış ölümündeki bir kusurdan kaynaklandığından, tümör hücrelerindeki aktivitesinde bir artışla apoptozun spesifik olarak düzenlenmesi olasılığı araştırılmaktadır.
Onkolojide yaygın olarak kullanılan bazı kemoterapötik ilaçların etkisi apoptoz süreçlerini arttırmaya dayanmaktadır. Tümör hücreleri bu sürece daha yatkın olduğundan, maddenin patolojik hücreleri öldürmeye yetecek, ancak normal hücrelere nispeten zararsız bir dozu seçilir.
Ayrıca tıp açısından son derece önemli olan çalışmalar, dolaşım yetmezliğinin etkisi altında kalp kası dokusunun dejenerasyonunda apoptozun rolünü inceleyen çalışmalardır. Bir grup Çinli bilim adamı (Lv X, Wan J, Yang J, Cheng H, Li Y, Ao Y, Peng R), belirli inhibitör maddelerin eklenmesiyle kardiyomiyositlerde apoptozu yapay olarak azaltma olasılığını kanıtlayan yeni deneysel veriler yayınladı.
Laboratuvar nesneleri üzerindeki teorik araştırmalar klinik pratiğe uygulanabilirse, bu, koroner kalp hastalığına karşı mücadelede ileriye doğru büyük bir adım olacaktır. Bu patoloji, tüm gelişmiş ülkelerde ölüm nedenleri arasında ilk sırada yer almaktadır, dolayısıyla teoriden pratiğe geçişi abartmak zor olacaktır.
Çok umut verici bir başka yön, vücudun yaşlanmasını yavaşlatmak için bu süreci düzenlemeye yönelik yöntemlerin geliştirilmesidir. Yaşlanan hücrelerin apoptoz aktivitesinin arttırılmasını ve aynı zamanda genç hücresel elemanların çoğalmasının arttırılmasını birleştiren bir program oluşturmaya yönelik teorik araştırmalar yürütülmektedir. Burada teorik düzeyde bir miktar ilerleme kaydedildi, ancak teoriden pratik çözümlere geçiş hâlâ çok uzakta.
Ayrıca aşağıdaki alanlarda geniş ölçekli bilimsel araştırmalar yürütülmektedir:
- alerji;
- immünoloji;
- bulaşıcı hastalıkların tedavisi;
- transplantoloji;
Apoptoz, gelişiminde özel ve genetik olarak programlanmış hücre içi mekanizmaların aktif rol aldığı programlanmış hücre ölümüdür (hücre dışı veya hücre içi faktörlerin etkisi altında başlatılan).. Nekrozdan farklı olarak belirli gerektiren aktif bir süreçtir. enerji tüketimi. Başlangıçta kavramları birbirinden ayırmaya çalıştılar " Programlanmış hücre ölümü" Ve " apoptoz": ilk terim embriyogenezde hücrelerin yok edilmesini ve ikincisi - yalnızca olgun farklılaşmış hücrelerin programlanmış ölümünü içeriyordu. Artık bunun pratik bir yanı olmadığı (hücre ölümünün gelişim mekanizmaları aynıdır) ve bu birliktelik tartışılmaz olmasa da iki kavramın eşanlamlı hale geldiği anlaşılmıştır.
Normal ve patolojik koşullarda bir hücrenin (ve organizmanın) yaşamında apoptozun rolüne ilişkin materyali sunmaya başlamadan önce apoptoz mekanizmasını ele alacağız. Uygulamaları aşağıdaki aşamaların kademeli olarak gelişmesi şeklinde sunulabilir:
1. Aşama – başlatma (indüksiyon) aşaması .
Apoptozu uyaran sinyalin kaynağına bağlı olarak şunlar vardır:
apoptozun hücre içi uyaranları. Bunlar arasında en iyi bilinenler arasında çeşitli radyasyon türleri, aşırı H +, nitrik oksit, serbest oksijen ve lipit radikalleri, hipertermi vb. kromozom hasarı(DNA kırılmaları, yapısında bozulmalar vb.) ve hücre içi zarlar(özellikle mitokondri). Yani bu durumda apoptozun nedeni “hücrenin kendisinin yetersiz durumudur” (Mushkambirov N.P., Kuznetsov S.L., 2003). Üstelik hücre yapılarına verilen hasar oldukça güçlü olmalı ancak yıkıcı olmamalıdır. Hücre, apoptoz genlerini ve onun efektör mekanizmalarını aktive etmek için enerji ve materyal kaynaklarını muhafaza etmelidir. Programlanmış hücre ölümünü uyaran hücre içi yol şu şekilde tanımlanabilir: içeriden apoptoz»;
apoptozun transmembran uyaranları yani bu durumda, membran veya (daha az sıklıkla) hücre içi reseptörler aracılığıyla iletilen harici "sinyalleme" ile etkinleştirilir. Bir hücre oldukça yaşayabilir olabilir, ancak tüm organizma açısından veya apoptozun "yanlış" uyarılması açısından ölmesi gerekir. Bu tip apoptoz denir " komut üzerine apoptoz».
Transmembran uyaranları ikiye ayrılır:
« olumsuz» sinyaller. Bir hücrenin normal işleyişi, bölünmesinin ve üremesinin düzenlenmesi için, onu çeşitli biyolojik olarak aktif maddelerin reseptörleri aracılığıyla etkilemek gerekir: büyüme faktörleri, sitokinler, hormonlar. Diğer etkilerinin yanı sıra hücre ölüm mekanizmalarını baskılarlar. Ve doğal olarak bu biyolojik olarak aktif maddelerin eksikliği veya yokluğu, programlanmış hücre ölümü mekanizmalarını harekete geçirir;
« pozitif» sinyaller. TNFa, glukokortikoidler, bazı antijenler, yapışma proteinleri vb. gibi sinyal molekülleri, hücresel reseptörlerle etkileşime girdikten sonra apoptoz programını tetikleyebilir.
Hücre zarlarında, görevi apoptoz gelişimi için bir sinyal iletmek olan, ana, hatta belki de tek işlev olan bir grup reseptör vardır. Bunlar, örneğin DR grubunun proteinleridir (ölüm reseptörleri - " ölüm reseptörleri"): DR 3, DR 4, DR 5. En iyi çalışılan, hücrelerin (hepatositler) yüzeyinde kendiliğinden veya aktivasyonun etkisi altında (olgun lenfositler) ortaya çıkan Fas reseptörüdür. Fas reseptörü, öldürücü T hücresinin Fas reseptörü (ligandı) ile etkileşime girdiğinde hedef hücre ölüm programını başlatır. Bununla birlikte, bağışıklık sisteminden izole edilen bölgelerde Fas reseptörünün Fas ligandı ile etkileşimi, T öldürücünün ölümüyle sonuçlanır (aşağıya bakın).
Bazı apoptoz sinyal moleküllerinin duruma göre tam tersine programlanmış hücre ölümünün gelişimini engelleyebileceği unutulmamalıdır. Kararsızlık(zıt niteliklerin ikili tezahürü) TNF, IL-2, interferon γ, vb.'nin karakteristiğidir.
Eritrositlerin, trombositlerin, lökositlerin yanı sıra akciğer ve cilt hücrelerinin zarlarında özel işaretleyici antijenler. Fizyolojik sentezlerler otoantikorlar ve onlar bu rolü yerine getiriyorlar opsoninler, bu hücrelerin fagositozunu teşvik edin, yani. hücre ölümü şu şekilde gerçekleşir: otofagositoz. Marker antijenlerin “eski” (ontogenetik gelişimini geçmiş) ve hasarlı hücrelerin yüzeyinde göründüğü, genç ve hasar görmemiş hücrelerin ise bunlara sahip olmadığı ortaya çıktı. Bu antijenlere “yaşlanan ve hasar gören hücrelerin işaretleyici antijenleri” veya “üçüncü bant proteini” adı verilir. Üçüncü bant proteininin görünümü hücre genomu tarafından kontrol edilir. Bu nedenle otofagositoz, programlanmış hücre ölümünün bir çeşidi olarak düşünülebilir..
Karışık sinyaller. Bu, birinci ve ikinci grupların sinyallerinin birleşik etkisidir. Örneğin apoptoz, mitogon tarafından aktive edilen (pozitif sinyal) ancak antijenle temas halinde olmayan (negatif sinyal) lenfositlerde meydana gelir.
2. aşama – programlama aşaması (apoptoz mekanizmalarının kontrolü ve entegrasyonu).
Bu aşama, başlangıçtan sonra gözlemlenen birbirine taban tabana zıt iki süreçle karakterize edilir. Ya olur:
programının aktivasyonu yoluyla apoptoz için tetikleyici sinyalin uygulanması (efektörler kaspazlar ve endonükleazlardır);
apoptoz tetikleyicisinin etkisi engellenir.
Programlama aşamasını yürütmek için iki ana ancak birbirini dışlamayan seçenek vardır (Şekil 14):
Pirinç. 14. Kaspaz kademesi ve hedefleri
R – membran reseptörü; K – kaspaz, AIF – mitokondriyal proteaz; Alıntı C – sitokrom c; Apaf-1 – sitoplazmik protein; IAP’ler – kaspaz inhibitörleri
1. Doğrudan sinyal iletimi (hücre genomunu atlayarak apoptozun efektör mekanizmalarının aktivasyonunun doğrudan yolu) şu şekilde gerçekleştirilir:
adaptör proteinleri. Örneğin öldürücü T hücreleri tarafından apoptoz bu şekilde tetiklenir. Kaspaz-8'i (adaptör proteini) aktive eder. TNF de benzer şekilde hareket edebilir;
sitokrom C ve proteaz AIF (mitokondriyal proteaz). Hasar görmüş mitokondriden çıkarlar ve kaspaz-9'u aktive ederler;
büyükanneler. Öldürücü T hücreleri, hedef hücrenin plazmalemmasında kanallar oluşturan perforin proteinini sentezler. Proteolitik enzimler bu kanallardan hücreye girer. büyükanneler Aynı T-öldürücü tarafından salgılanır ve kaspaz ağı kademesini tetiklerler.
2. Dolaylı sinyal iletimi. Hücre genomu kullanılarak şu şekilde uygulanır:
apoptozu inhibe eden proteinlerin sentezini kontrol eden genlerin baskılanması (Bcl-2, Bcl-XL genleri, vb.). Normal hücrelerdeki Bcl-2 proteinleri mitokondriyal membranın bir parçasıdır ve sitokrom C ve AIF proteazın bu organellerden çıktığı kanalları kapatır;
ekspresyonu, apoptoz aktivatör proteinlerinin (Bax, Bad, Bak, Rb, P 53 genleri vb.) sentezini kontrol eden genlerin aktivasyonu. Bunlar da kaspazları (k-8, k-9) aktive eder.
İncirde. Şekil 14, kaspaz aktivasyonunun kaspaz prensibinin yaklaşık bir diyagramını göstermektedir. Kaskadın nerede başladığı önemli değil, anahtar noktasının kaspaz 3 olduğu görülmektedir. Ayrıca kaspaz 8 ve 9 tarafından da aktive edilir. Kaspaz ailesinde toplamda 10'dan fazla enzim vardır. Aktif olmayan bir durumda (prokaspazlar) hücrenin sitoplazmasında lokalizedir. Bu kademedeki tüm kaspazların konumu tam olarak açıklanmadığından bir kısmı diyagramda eksiktir. 3,7,6 kaspazları (muhtemelen diğer tipleri) aktive edildiğinde apoptozun 3. aşaması meydana gelir.
Sahne 3 – programın uygulama aşaması (yönetici, efektör).
Doğrudan yürütücüler (hücrenin “yürütücüleri”) yukarıda bahsedilen kaspazlar ve endonükleazlardır. Eylemlerinin (proteoliz) uygulama yerleri şunlardır (Şekil 14):
sitoplazmik proteinler – hücre iskeleti proteinleri (fodrin ve aktin). Fodrinin hidrolizi, hücre yüzeyindeki değişikliği - plazmalemmanın "olukluluğunu" (üzerinde istila ve çıkıntıların ortaya çıkması) açıklar;
bazı sitoplazmik düzenleyici enzimlerin proteinleri: fosfolipaz A2, protein kinaz C, vb.;
nükleer proteinler. Nükleer proteinlerin proteolizi apoptoz gelişiminde önemli bir rol oynar. Yapısal proteinler, replikasyon ve onarım enzimlerinin proteinleri (DNA-protein kinazlar, vb.), Düzenleyici proteinler (pRb, vb.) ve endonükleaz inhibitör proteinleri yok edilir.
Son grubun etkisizleştirilmesi – endonükleaz inhibitör proteinleri endonükleazların aktivasyonuna yol açar, ikincisi "silah » apoptoz. Şu anda endonükleazlar ve özellikle CA 2+ , mg 2+ bağımlı endonükleaz programlanmış hücre ölümünün merkezi enzimi olarak kabul edilir. DNA'yı rastgele yerlerde parçalamaz, yalnızca bağlayıcı bölgelerde (nükleozomlar arasındaki bağlantı bölgeleri) ayırır. Bu nedenle, kromatin parçalanmaz, yalnızca parçalanır; bu, apoptozun ayırt edici, yapısal özelliğini belirler.
Hücredeki protein ve kromatinin yok edilmesi nedeniyle, apoptotik cisimler olan çeşitli parçalar oluşur ve ondan tomurcuklanır. Sitoplazma, organel, kromatin vb. kalıntılarını içerirler.
Aşama 4 – sahne apoptotik cisimlerin çıkarılması (hücre parçaları).
Ligandlar apoptotik cisimlerin yüzeyinde eksprese edilir ve fagosit reseptörleri tarafından tanınır. Ölü bir hücrenin parçalarının tespit edilmesi, emilmesi ve metabolize edilmesi süreci nispeten hızlı bir şekilde gerçekleşir. Bu, ölü hücre içeriğinin çevreye girmesini önlemeye yardımcı olur ve böylece yukarıda belirtildiği gibi iltihaplanma süreci gelişmez. Hücre, “komşularını” rahatsız etmeden (“sessiz intihar”) “sakin bir şekilde” ölür.
Programlanmış hücre ölümü birçok kişi için önemlidir fizyolojik süreçler . Apoptoz ile ilişkili:
normal morfogenez süreçlerinin sürdürülmesi– embriyogenez (implantasyon, organogenez) ve metamorfoz sırasında programlanmış hücre ölümü;
hücresel homeostazın korunması(genetik bozukluğu olan ve virüs bulaşmış hücrelerin yok edilmesi dahil). Apoptoz, olgun doku ve organlarda mitozların fizyolojik gelişimini ve dengelenmesini açıklar. Örneğin, aktif olarak çoğalan ve kendini yenileyen popülasyonlarda hücre ölümü - bağırsak epitel hücreleri, olgun lökositler, eritrositler. Hormona bağlı evrim - adet döngüsünün sonunda endometriyumun ölümü;
Bir popülasyondaki hücre çeşitlerinin seçimi.Örneğin, bağışıklık sisteminin antijene özgü bir bileşeninin oluşumu ve bunun efektör mekanizmalarının uygulanmasının kontrolü. Apoptoz yardımıyla gereksiz ve vücut için tehlikeli (otoagresif) lenfosit klonları itlaf edilir. Nispeten yakın zamanda (Griffith T.S., 1997), "immünolojik olarak ayrıcalıklı" alanların (göz ve testislerin iç ortamları) korunmasında programlanmış hücre ölümünün önemini gösterdi. Bu bölgelerin histo-hematolojik bariyerlerini geçerken (nadiren olur), efektör T lenfositleri ölür (yukarıya bakın). Ölüm mekanizmalarının aktivasyonu, bariyer hücrelerinin Fas ligandının T lenfositin Fas reseptörleri ile etkileşimi ile sağlanır, böylece otoagresyonun gelişmesi önlenir.
Apoptozun rolü patolojide ve bozulmuş apoptoz ile ilişkili çeşitli hastalıkların türleri bir diyagram (Şekil 15) ve Tablo 1 şeklinde sunulmaktadır.
Elbette patolojide apoptozun önemi nekrozdan daha azdır (belki de bu tür bir bilginin eksikliğinden kaynaklanmaktadır). Bununla birlikte, patolojideki sorunu da biraz farklı bir yapıya sahiptir: apoptozun ciddiyeti - bazı hastalıklarda yoğunlaşma veya zayıflama - ile değerlendirilir.
Bir hücrenin kendisini öldürebileceği sürece programlanmış hücre ölümü (PCD) adı verilir. Bu mekanizmanın çeşitli çeşitleri vardır ve çeşitli organizmaların, özellikle de çok hücreli olanların fizyolojisinde hayati bir rol oynar. PGC'nin en yaygın ve iyi çalışılmış şekli apoptozdur.
Apoptoz nedir
Apoptoz, daha sonra fagositler tarafından emilen membran keseciklerinin (apoptotik cisimcikler) oluşumuyla içeriğinin kademeli olarak yok edilmesi ve parçalanmasıyla karakterize edilen, hücrenin kendi kendini yok ettiği kontrollü bir fizyolojik süreçtir. Genetik temelli bu mekanizma, belirli iç veya dış faktörlerin etkisi altında etkinleştirilir.
Bu tür ölümlerde hücre içerikleri zarın dışına taşmaz ve iltihaba neden olmaz. Apoptozun düzensizliği, kontrolsüz hücre bölünmesi veya doku dejenerasyonu gibi ciddi patolojilere yol açmaktadır.
Apoptoz, programlanmış hücre ölümünün (PCD) çeşitli formlarından yalnızca biridir, dolayısıyla bu kavramları eşitlemek yanıltıcıdır. Hücresel kendi kendini yok etmenin bilinen türleri arasında mitotik felaket, otofaji ve programlanmış nekroz da yer alıyor. PGC'nin diğer mekanizmaları henüz araştırılmamıştır.
Hücre apoptozunun nedenleri
Programlanmış hücre ölümü mekanizmasının tetikleyicisi, hem doğal fizyolojik süreçler hem de iç kusurların veya olumsuz dış etkenlere maruz kalmanın neden olduğu patolojik değişiklikler olabilir.
Normalde apoptoz, hücre bölünmesi sürecini dengeler, sayılarını düzenler ve doku yenilenmesini teşvik eder. Bu durumda PCD'nin nedeni homeostaz kontrol sisteminde yer alan bazı sinyallerdir. Apoptoz yardımıyla tek kullanımlık veya işlevini tamamlamış hücreler yok edilir. Böylece, enfeksiyonla mücadelenin sona ermesinden sonra lökositlerin, nötrofillerin ve hücresel bağışıklığın diğer unsurlarının artan içeriği, tam olarak apoptoz nedeniyle ortadan kaldırılır.
Programlanmış ölüm, üreme sistemlerinin fizyolojik döngüsünün bir parçasıdır. Apoptoz, oogenez sürecine dahil olur ve aynı zamanda döllenme olmadığında yumurtanın ölümüne de katkıda bulunur.
Hücre apoptozunun bitkisel sistemlerin yaşam döngüsüne katılımının klasik bir örneği sonbaharda yaprak dökülmesidir. Terimin kendisi, kelimenin tam anlamıyla "düşmek" anlamına gelen Yunanca apoptoz kelimesinden gelir.
Apoptoz, vücuttaki dokuların yenilendiği ve bazı organların atrofiye uğradığı embriyogenez ve intogenezde çok önemli bir rol oynar. Bazı memelilerin ayak parmakları arasındaki zarların kaybolması veya bir kurbağanın metamorfozu sırasında kuyruğunun ölmesi buna bir örnektir.
Apoptoz, mutasyonlardan, yaşlanmadan veya mitotik hatalardan kaynaklanan hücrede kusurlu değişikliklerin birikmesiyle tetiklenebilir. PCD'nin nedeni, elverişsiz bir ortam (besin bileşenlerinin eksikliği, oksijen eksikliği) ve virüslerin, bakterilerin, toksinlerin vb. aracılık ettiği patolojik dış etkiler olabilir. Ayrıca, zarar verici etki çok yoğunsa, hücrenin bunu taşıyacak zamanı olmaz. apoptoz mekanizmasını devre dışı bırakır ve patolojik sürecin - nekrozun - gelişmesinin bir sonucu olarak ölür.
Apoptoz sırasında hücrelerde morfolojik ve yapısal-biyokimyasal değişiklikler
Apoptoz süreci, mikroskopi kullanılarak in vitro doku preparasyonunda gözlemlenebilen belirli bir dizi morfolojik değişiklik ile karakterize edilir.
Hücre apoptozunun karakteristik ana belirtileri şunları içerir:
- hücre iskeletinin yeniden yapılandırılması;
- hücresel içeriklerin sıkıştırılması;
- kromatin yoğunlaşması;
- çekirdek parçalanması;
- hücre hacminde azalma;
- membran konturunun kırışması;
- hücre yüzeyinde veziküllerin oluşumu,
- organellerin yok edilmesi.
Hayvanlarda bu süreçler, hem makrofajlar hem de komşu doku hücreleri tarafından emilebilen apoptositlerin oluşumuyla sonuçlanır. Bitkilerde apoptotik cisim oluşumu meydana gelmez ve protoplastın parçalanmasından sonra hücre duvarı şeklindeki iskelet korunur.
Morfolojik değişikliklere ek olarak apoptoz, moleküler düzeyde bir dizi yeniden düzenlemeyi de beraberinde getirir. Kromatin ve birçok proteinin parçalanmasını gerektiren lipaz ve nükleaz aktivitelerinde artış vardır. CAMP içeriği keskin bir şekilde artar, hücre zarının yapısı değişir. Bitki hücrelerinde dev vakuollerin oluşumu gözlenir.
Apoptozun nekrozdan farkı nedir?
Apoptoz ve nekroz arasındaki temel fark, hücresel bozulmanın nedenidir. İlk durumda, yıkımın kaynağı, hücrenin sıkı kontrol altında çalışan ve ATP enerjisi gerektiren moleküler araçlarıdır. Nekroz ile, dış zararlı etkilerden dolayı hayati aktivitenin pasif olarak durması meydana gelir.
Apoptoz çevredeki hücrelere zarar vermeyecek şekilde tasarlanmış doğal bir fizyolojik süreçtir. Nekroz, kritik yaralanmaların bir sonucu olarak ortaya çıkan kontrolsüz bir patolojik olgudur. Bu nedenle apoptoz ve nekrozun mekanizması, morfolojisi ve sonuçlarının büyük ölçüde zıt olması şaşırtıcı değildir. Ancak ortak özellikler de bulunmaktadır.
Hasar durumunda hücreler, nekrotik gelişmeyi önlemek de dahil olmak üzere programlanmış ölüm mekanizmasını tetikler. Bununla birlikte, son çalışmalar nekrozun patolojik olmayan başka bir formunun da PCC olarak sınıflandırıldığını göstermiştir.
Apoptozun biyolojik önemi
Apoptozun hücre ölümüne yol açmasına rağmen tüm organizmanın normal işleyişini sürdürmedeki rolü çok büyüktür. PGC mekanizması sayesinde aşağıdaki fizyolojik işlevler gerçekleştirilir:
- hücre çoğalması ve ölümü arasında bir dengenin korunması;
- doku ve organların yenilenmesi;
- kusurlu ve "eski" hücrelerin ortadan kaldırılması;
- patojenik nekroz gelişimine karşı koruma;
- embriyo ve intogenez sırasında doku ve organların değişimi;
- işlevini yerine getiren gereksiz unsurların ortadan kaldırılması;
- vücut için istenmeyen veya tehlikeli olan hücrelerin (mutant, tümör, virüs bulaşmış) ortadan kaldırılması;
- enfeksiyon gelişiminin önlenmesi.
Bu nedenle apoptoz, hücre-doku homeostazisini korumanın yollarından biridir.
Hücre ölümünün aşamaları
Apoptoz sırasında bir hücreye ne olduğu, çeşitli enzimler arasındaki karmaşık moleküler etkileşim zincirinin sonucudur. Reaksiyonlar, bazı proteinlerin diğerlerini aktive etmesiyle kademeli olarak gerçekleşir ve ölüm senaryosunun kademeli olarak gelişmesine katkıda bulunur. Bu süreç birkaç aşamaya ayrılabilir:
- İndüksiyon.
- Proapoptotik proteinlerin aktivasyonu.
- Kaspazların aktivasyonu.
- Hücresel organellerin yok edilmesi ve yeniden yapılandırılması.
- Apoptositlerin oluşumu.
- Fagositoz için hücre parçalarının hazırlanması.
Her aşamanın başlatılması, uygulanması ve kontrolü için gerekli tüm bileşenlerin sentezi genetik olarak belirlenir, bu nedenle apoptoz programlanmış hücre ölümü olarak adlandırılır. Bu sürecin aktivasyonu, çeşitli PGC inhibitörleri de dahil olmak üzere düzenleyici sistemlerin sıkı kontrolü altındadır.
Hücre apoptozunun moleküler mekanizmaları
Apoptozun gelişimi iki moleküler sistemin birleşik etkisi ile belirlenir: endüktif ve efektör. İlk blok ZGK'nın kontrollü fırlatılmasından sorumludur. Ölüm reseptörleri, Cys-Asp proteazları (kaspazlar), bir dizi mitokondriyal bileşen ve proapoptotik proteinleri içerir. İndüksiyon aşamasının tüm elemanları, ölüm sinyalinin iletilmesini sağlayan tetikleyicilere (indüksiyona katılan) ve modülatörlere ayrılabilir.
Efektör sistemi, hücresel bileşenlerin parçalanmasını ve yeniden yapılandırılmasını sağlayan moleküler araçlardan oluşur. Birinci ve ikinci fazlar arasındaki geçiş, proteolitik kaspaz kademesi aşamasında meydana gelir. Apoptoz sırasında hücre ölümünün meydana gelmesi efektör bloğun bileşenlerinden kaynaklanmaktadır.
Apoptoz faktörleri
Apoptoz sırasındaki yapısal, morfolojik ve biyokimyasal değişiklikler, aralarında en önemlilerinin kaspazlar, nükleazlar ve membran değiştiricileri olduğu belirli bir dizi özel hücresel araç tarafından gerçekleştirilir.
Kaspazlar, asparagin kalıntılarındaki peptid bağlarını kesen, proteinleri büyük peptidlere parçalayan bir grup enzimdir. Apoptozun başlangıcından önce, inhibitörler nedeniyle hücrede inaktif bir durumda bulunurlar. Kaspazların ana hedefleri nükleer proteinlerdir.
Nükleazlar DNA moleküllerinin kesilmesinden sorumludur. Apoptoz gelişiminde özellikle önemli olan, bağlayıcı dizi bölgelerindeki kromatin bölümlerini kıran aktif endonükleaz CAD'dir. Sonuç olarak 120-180 nükleotid çifti uzunluğunda fragmanlar oluşur. Proteolitik kaspazların ve nükleazların karmaşık etkisi nükleer deformasyona ve parçalanmaya yol açar.
Hücre zarı değiştiricileri - bilipid tabakasının asimetrisini bozarak onu fagositik hücreler için bir hedefe dönüştürür.
Apoptozun gelişimindeki anahtar rol, sonraki tüm bozulma ve morfolojik yeniden yapılanma mekanizmalarını kademeli olarak aktive eden kaspazlara aittir.
Hücre ölümünde kaspazların rolü
Kaspaz ailesi 14 protein içerir. Bazıları apoptozda yer almaz ve geri kalanı 2 gruba ayrılır: başlatıcı (2, 8, 9, 10, 12) ve efektör (3, 6 ve 7), aksi takdirde ikinci kademe kaspazlar olarak adlandırılır. Tüm bu proteinler öncüller olarak sentezlenir - proteolitik bölünme ile aktive edilen prokaspazlar, bunun özü N-terminal alanının ayrılması ve kalan molekülün daha sonra dimerler ve tetramerler halinde ilişkilendirilen iki parçaya bölünmesidir.
Başlatıcı kaspazlar, çeşitli hayati hücresel proteinlere karşı proteolitik aktivite sergileyen efektör grubun aktivasyonu için gereklidir. İkinci kademe kaspazların substratları şunları içerir:
- DNA onarım enzimleri;
- p-53 protein inhibitörü;
- poli(ADP-riboz) polimeraz;
- DNase inhibitörü DFF (bu proteinin yok edilmesi CAD endonükleazın aktivasyonuna yol açar), vb.
Efektör kaspazların toplam hedef sayısı 60'tan fazla protein içerir.
Başlatıcı prokaspazların aktivasyonu aşamasında hücre apoptozunun inhibisyonu hala mümkündür. Efektör kaspazlar devreye girdiğinde süreç geri döndürülemez hale gelir.
Apoptoz aktivasyonunun yolları
Hücre apoptozunu tetikleyen sinyal iletimi iki şekilde gerçekleştirilebilir: reseptör (veya harici) ve mitokondriyal. İlk durumda süreç, TNF ailesinin proteinleri veya öldürücü T hücrelerinin yüzeyinde bulunan Fas ligandları olan harici sinyalleri algılayan spesifik ölüm reseptörleri aracılığıyla etkinleştirilir.
Reseptör 2 fonksiyonel alan içerir: bir transmembran alanı (ligand ile iletişim için tasarlanmıştır) ve hücrenin içinde yönlendirilen ve apoptozu indükleyen bir "ölüm alanı". Reseptör yolunun mekanizması, başlatıcı kaspaz 8 veya 10'u aktive eden DISC kompleksinin oluşumuna dayanmaktadır.
Birleşme, ölüm alanının hücre içi adaptör proteinleri ile etkileşimi ile başlar ve bu proteinler de başlatıcı prokaspazları bağlar. Kompleksin bir parçası olarak ikincisi fonksiyonel olarak aktif kaspazlara dönüştürülür ve başka bir apoptotik aşamayı tetikler.
İç yolun mekanizması, proteolitik kademenin, salınımı hücre içi sinyaller tarafından kontrol edilen özel mitokondriyal proteinler tarafından aktivasyonuna dayanmaktadır. Organel bileşenlerinin çıkışı büyük gözeneklerin oluşmasıyla gerçekleşir.
Lansmanda özel bir rol sitokrom c'ye aittir. Sitoplazmaya girdiğinde, elektriksel taşıma zincirinin bu bileşeni Apaf1 proteinine (apoptotik faktör aktive edici proteazlar) bağlanır ve bu da ikincisinin aktivasyonuna yol açar. Apaf1 daha sonra, kademeli bir mekanizma yoluyla apoptozu tetikleyen başlatıcı prokaspazları 9'a bağlar.
İç yol, mitokondrinin zarlar arası bileşenlerinin sitoplazmaya salınmasını düzenleyen Bcl12 ailesinden özel bir protein grubu tarafından kontrol edilir. Aile, hem pro-apoptotik hem de anti-apoptotik proteinleri içerir; bu proteinler arasındaki denge, sürecin başlatılıp başlatılmayacağını belirler.
Mitokondriyal mekanizma yoluyla apoptozu tetikleyen güçlü faktörlerden biri de reaktif oksijen türleridir. Bir diğer önemli indükleyici ise DNA hasarı durumunda mitokondriyal yolu aktive eden p53 proteinidir.
Bazen hücre apoptozunun tetiklenmesi aynı anda iki yolu birleştirir: hem dış hem de iç. İkincisi genellikle reseptör aktivasyonunu arttırmaya hizmet eder.