Апоптозын морфологийн илрэл. Апоптоз - үйл ажиллагаа, механизмууд Эсийн апоптозын үе шатууд
Апоптоз
Бие дэх эсийн үхэл хоёр янзаар явагдана. үхжилТэгээд апоптоз.
Апоптоз- энэ нь эс өөрөө үхэх үйл явцад идэвхтэй оролцдог эсийн үхлийн нэг төрөл юм. эсүүд өөрөө устдаг. Апоптоз нь үхжилээс ялгаатай нь идэвхтэй үйл явц бөгөөд этиологийн хүчин зүйлд өртсөний дараа тодорхой генийг идэвхжүүлж, уураг, ферментийн нийлэгжилтийг дагалддаг генетикийн програмчлагдсан урвалын цуваа эхэлдэг бөгөөд энэ нь эсийг үр дүнтэй, хурдан арилгахад хүргэдэг. эд.
Апоптозын шалтгаанууд.
1. Үр хөврөлийн үед апоптоз нь янз бүрийн эд эсийн анхдагч эдийг устгах, эрхтэн үүсэхэд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг.
2. Хөгжлийн мөчлөгөө дуусгасан хөгшрөлтийн эсүүд, тухайлбал, цитокины нөөцөө шавхсан лимфоцитууд апоптозд ордог.
3. Өсөн нэмэгдэж буй эдэд охин эсийн тодорхой хэсэг нь апоптозд ордог. Үхэж буй эсийн хувийг системийн болон орон нутгийн гормоноор зохицуулж болно.
4. Апоптозын шалтгаан нь гэмтэх хүчин зүйлсийн сул нөлөө байж болох бөгөөд энэ нь илүү хүчтэйгээр үхжил (гипокси, ионжуулагч цацраг, хорт бодис гэх мэт) үүсгэдэг.
Апоптозын эмгэг жам:
Хэрэв цөмд ДНХ-ийн гэмтэл гарч, түүнийг засах системээр засч залруулах боломжгүй бол эс апоптозд ордог. Энэ процессыг p53 генээр кодлогдсон уургаар хянадаг. Хэрэв ДНХ-ийн согогийг арилгах боломжгүй бол p53 уургийн нөлөөн дор апоптозын хөтөлбөр идэвхждэг.
Олон эсүүд рецептортой байдаг бөгөөд тэдгээрийн нөлөөлөл нь апоптозыг идэвхжүүлдэг. Хамгийн их судлагдсан нь лимфоцитэд байдаг Fas рецептор, олон эсэд байдаг хавдрын үхжилийн хүчин зүйл-альфа (TNF-α) рецепторууд юм. Эдгээр рецепторууд нь автореактив лимфоцитуудыг зайлуулах, эсийн популяцийн хэмжээг хариу үйлдэл хийх замаар зохицуулахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг.
Апоптозыг янз бүрийн метаболит ба гормонууд идэвхжүүлж болно: үрэвслийн эсрэг цитокинууд, стероид гормонууд, азотын исэл (NO) ба чөлөөт радикалууд.
Эд эсэд хүчилтөрөгчийн дутагдалтай үед эсийн апоптоз идэвхждэг. Үүнийг идэвхжүүлэх шалтгаан нь чөлөөт радикалуудын үйл ажиллагаа, эрчим хүчээс хамааралтай ДНХ-ийн засварын үйл явцыг тасалдуулах гэх мэт байж болно.
Эсийн гаднах матриц, суурийн мембран эсвэл хөрш эсүүдтэй холбоо тасарсан эсүүд апоптозд ордог. Хавдрын эсэд апоптозын энэ механизм алдагдах нь үсэрхийлэх чадварыг бий болгоход хүргэдэг.
Вирусын зарим уураг нь халдвар авсан эсэд вирус өөрөө угсарсны дараа эсийн апоптозыг идэвхжүүлдэг. Хөрш зэргэлдээх эсүүд апоптозын биеийг шингээх нь тэдний вирусын халдвар авахад хүргэдэг. ДОХ-ын вирус нь мөн гадаргуу дээр CD4 рецептор бүхий халдваргүй эсийн апоптозыг идэвхжүүлж чаддаг.
Мөн апоптозоос урьдчилан сэргийлэх хүчин зүйлүүд байдаг. Олон метаболит ба гормонууд, жишээлбэл, бэлгийн даавар, үрэвслийн эсрэг цитокинууд нь апоптозыг удаашруулж чаддаг. Апоптоз нь эсийн үхлийн механизмын согог, жишээлбэл, p53 генийн мутаци эсвэл апоптозыг дарангуйлдаг генийн идэвхжил (bcl-2) зэргээс шалтгаалан огцом удааширч болно. Олон вирүсүүд өөрсдийн ДНХ-ийг эсийн геномд нэгтгэсний дараа апоптозыг дарангуйлах чадвартай байдаг.
Апоптозын морфологийн илрэл
Апоптоз нь гэрлийн оптик ба хэт бүтцийн түвшинд өөрийн гэсэн өвөрмөц морфологийн шинж тэмдгүүдтэй байдаг. Морфологийн хамгийн тод шинж чанарыг электрон микроскопоор илрүүлдэг. Апоптозд өртөж буй эс нь дараахь шинж чанартай байдаг.
Эсийн шахалт.Эсийн хэмжээ багасдаг; цитоплазм илүү нягт болдог; Харьцангуй хэвийн харагдах эрхтэнүүд илүү нягт байрладаг. Апоптозын эсэд трансглутаминаза ба цистеины протеаза (каспаз) идэвхжсэний үр дүнд эсийн хэлбэр, эзэлхүүний эвдрэл үүсдэг гэж үздэг. Эхний бүлгийн ферментүүд нь цитоплазмын уургуудад хөндлөн холбоос үүсгэдэг бөгөөд энэ нь эсийн мембраны доор кератинжуулсан хучуур эдийн эсүүд шиг нэг төрлийн мембран үүсэхэд хүргэдэг бөгөөд хоёр дахь бүлгийн ферментүүд нь цитозол дахь уургийг устгадаг.
Хроматин конденсац.Энэ бол апоптозын хамгийн онцлог шинж тэмдэг юм. ДНХ нь бие даасан нуклеосомуудыг холбодог газруудад эндонуклеазуудаар хуваагдаж, улмаар үндсэн хосуудын тоо 180-200-д хуваагддаг олон тооны хэлтэрхийнүүд үүсдэг ба дараа нь цөмийн мембран дор конденсаци үүсдэг. Цөм нь хоёр ба түүнээс дээш хэсгүүдэд хуваагдаж болно.
Апоптозын бие үүсэх.Апоптозын эсэд эсийн мембраны гүн нэвтрэлт үүсдэг бөгөөд энэ нь эсийн хэсгүүдийг салгахад хүргэдэг, өөрөөр хэлбэл. цитоплазм ба нягт байрладаг органеллуудаас бүрдэх мембранаар хүрээлэгдсэн апоптозын бие үүсэх, цөмийн фрагментүүдтэй эсвэл огт байхгүй.
ФагоцитозАпоптозын эсүүд эсвэл биеийг хүрээлэн буй эрүүл эсүүд, макрофаг ба паренхимийн аль алинд нь гүйцэтгэдэг. Апоптозын бие нь лизосомд хурдан устдаг бөгөөд эргэн тойрон дахь эсүүд нь эсийн үхэлээс чөлөөлөгдсөн орон зайг дүүргэхийн тулд нүүж эсвэл хуваагддаг.
Гематоксилин ба эозиноор будсан үед апоптоз нь нэг эс эсвэл жижиг бүлгийн эсүүдэд илэрдэг. Апоптозын эсүүд нь бөөрөнхий эсвэл зууван хэлбэртэй, цөмийн хроматины өтгөн хэсгүүд бүхий эрчимтэй эозинофиль цитоплазмтай байдаг. Эсийн шахалт, апоптозын бие үүсэх нь хурдан, хурдан явагддаг тул тэдгээр нь фагоцитозжиж, задрах эсвэл эрхтний хөндийгөөр ялгардаг тул апоптозыг гистологийн бэлдмэлүүдэд ихээхэн хүндэрсэн тохиолдолд илрүүлдэг. Нэмж дурдахад апоптоз нь үхжилээс ялгаатай нь хэзээ ч үрэвслийн урвал дагалддаггүй бөгөөд энэ нь гистологийн илрүүлэлтийг хүндрүүлдэг.
Апоптозын эхний үе шатанд эсийг тодорхойлохын тулд тусгай иммуногистохимийн судалгааг ашигладаг, жишээлбэл, идэвхжүүлсэн каспазыг илрүүлэх эсвэл эндонуклеазаар эвдэрсэн ДНХ-ийг дүрслэн харуулах TUNEL аргыг ашигладаг.
Апоптозын утга.
1. Апоптоз нь үр хөврөл үүсэхэд (суулгац ба органогенезийг оролцуулан) чухал ач холбогдолтой. Дижитал орон зайд эсийн үхэл буурах нь синдакти үүсэхэд хүргэдэг бөгөөд палатин процессууд эсвэл мэдрэлийн хоолойг тойрсон эдийг нэгтгэх явцад илүүдэл хучуур эдийн апоптоз байхгүй байх нь хоёр талын эд эсийн эвдрэлд хүргэдэг бөгөөд энэ нь хагарлаар илэрдэг. хатуу тагнай ба нугасны сувгийг хязгаарлаж буй эдүүдийн гажиг (нугасны бифида) тус тус.
2. Апоптоз нь эсийн бүтэц, ялангуяа гормоны мэдрэмтгий эдэд тогтвортой байдлыг хангахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Апоптоз удаашрах нь эд эсийн гиперплази, хурдатгал нь атрофи үүсэхэд хүргэдэг. Энэ нь сарын тэмдгийн мөчлөгийн үед эндометрийн ялгаралт, цэвэршилтийн үед өндгөвчний уутанцрын атрези, хөхүүл зогссоны дараа хөхний эд эсийн регресс зэрэгт оролцдог.
3. Тодорхой эдэд апоптозыг зохицуулахад чиглэсэн асар олон тооны эмийг одоогоор судалж байна. Тиймээс дархлааны тогтолцооны эсийн апоптозыг түргэсгэх нь аутоиммун өвчнийг эмчлэх, шилжүүлэн суулгахаас татгалзах, апоптозыг удаашруулах нь ишеми, гадны даралт ихсэх, түр зуур идэвхгүй эдэд апоптозоос сэргийлэхэд ашиглагдана. Вирусын халдварын үед апоптозыг удаашруулж, хөрш зэргэлдээ эсүүдэд халдвар тархахаас сэргийлдэг.
4. Бүх хавдрын үед хавдрын эсийн апоптозын үйл ажиллагаа алдагдсан байдаг. Энэ задаргаа нь апоптозын янз бүрийн үе шатанд тохиолдож болно, жишээлбэл, p53 генийн мутаци үүсч болзошгүй бөгөөд энэ нь мутант p53 уураг эсэд хэт их хэмжээгээр хуримтлагдах боловч эсийн согогтой байсан ч апоптоз үүсгэхгүй. эсийн геном, энэ нь эвдэрсэн геномтой эсийн үржихэд хүргэдэг бөгөөд дараагийн хуваагдал бүрт ДНХ-ийн зөрчил хуримтлагдах болно. Заримдаа хэвийн буюу "зэрлэг" p53 уураг нь бусад түвшинд апоптозын механизм эвдэрсэн тохиолдолд хавдрын эсүүдэд хуримтлагддаг. Архаг лимфоид лейкемийн үед bcl-2 генийн бүтээгдэхүүний хуримтлал ажиглагддаг бөгөөд энэ нь хавдрын эсийн амьдралын хугацааг эмгэг судлалын уртасгах, янз бүрийн проапоптозын хүчин зүйлүүдэд эсийн эсэргүүцлийг бий болгодог. Заримдаа эсийн үхлийн рецепторуудаас, жишээлбэл, TNF-α рецептороос дохионы дамжуулалт тасалддаг. TNF-α нь эсийн популяцийн санал хүсэлтийг зохицуулахад оролцдог. Популяцийн бүх эсүүд TNF-α-г бага хэмжээгээр ялгаруулдаг; эдэд илүү олон эс байх тусам TNF-α-ийн концентраци өндөр, улмаар апоптозын түвшин нэмэгддэг. Ийм байдлаар эсийн өсөлт ба эсийн үхлийн хооронд тэнцвэрт байдалд хүрдэг. Хавдрын эсүүд энэ цитокины нөлөөгөөр апоптоз хийх чадвараа алдаж, хавдрын эдэд их хэмжээгээр хуримтлагддаг. Үүний үр дүнд TNF-α нь цусны урсгал руу их хэмжээгээр нэвтэрч, олон эрхтнүүдийн паренхимийн эсийн апоптозыг үүсгэж, кахекси үүсгэдэг.
Апоптозын тодорхойлолт.Апоптоз бол удамшлын програмчлагдсан эсийн үхлийн үзэгдэл юм. Төрөхдөө эс бүр өөрийгөө устгахаар программчлагдсан байдаг. Түүний амьдралын нөхцөл бол энэ амиа хорлох хөтөлбөрийг хаах явдал юм.
Апоптоз нь эсүүдэд тохиолддог:
Ашигтай байх хугацаагаа хэтрүүлсэн хуучин хүмүүс;
Ялгаагүй ялгарал бүхий эсүүд;
Генетикийн эмгэг бүхий эсүүд;
Вирусын халдвар авсан эсүүд.
Апоптозын морфологийн шинж тэмдэг.
эсийн агшилт;
Цөмийн конденсац ба хуваагдал;
эсийн араг ясыг устгах;
Эсийн мембраны буллез хэлбэрийн цухуйлт.
Апоптозын шинж чанарууд - апоптоз нь хүрээлэн буй эдэд үрэвслийг үүсгэдэггүй.Шалтгаан нь мембраныг хадгалах ба → процесс дуусах хүртэл цитоплазмд гэмтэх хүчин зүйлсийг тусгаарлах явдал юм (O 2 -, H 2 O 2, лизосомын ферментүүд). Энэ шинж чанар нь үхжилээс ялгаатай нь апоптозын чухал эерэг шинж чанар юм. Үхжилтийн үед мембран нь нэн даруй гэмтсэн (эсвэл хагардаг). Тиймээс үхжилийн үед цитоплазмын агууламж (O 2 -, H 2 O 2, лизосомын ферментүүд) ялгардаг. Хөрш зэргэлдээх эсүүд гэмтэж, үрэвсэлт үйл явц үүсдэг. Апоптозын чухал шинж чанар нь үрэвслийг хөгжүүлэхгүйгээр үхэж буй эсийг зайлуулах явдал юм.
Апоптозын үйл явц - 2 (хоёр) үе шатанд хувааж болно:
1. Апоптозын дохиог үүсгэх, дамжуулах - шийдвэр гаргах үе шат.
2. Эсийн бүтцийг задлах - эффекторын үе шат.
1-р үе шат - шийдвэр гаргах (=апоптозын дохио үүсгэх, хүлээн авах). Энэ бол апоптозын өдөөлтийг хүлээн авах үе шат юм. Өдөөлтийн шинж чанараас хамааран хоёр (2) төрлийн дохионы зам байж болно.
1) ДНХ-ийн гэмтэлцацрагийн үр дүнд хортой бодис, глюкокортикоид гэх мэт.
2) "эсийн үхлийн бүс" рецепторыг идэвхжүүлэх. Эсийн үхлийн бүсийн рецепторууд нь проапоптозын өдөөлтийг хүлээн авдаг аливаа эсийн мембран дээрх рецепторуудын бүлэг юм. Хэрэв ийм рецепторуудын тоо, идэвхжил нэмэгдвэл апоптик үхэж буй эсийн тоо нэмэгддэг. "Эсийн үхлийн бүс" рецепторуудад: a) TNF-R (хавдрын үхжилийн хүчин зүйлтэй холбогдож, апоптозыг идэвхжүүлдэг); b) Fas-R (k); c) CD45-R (эсрэгбиетэй холбогдож, апоптозыг идэвхжүүлдэг).
Дохионы төрлөөс хамааран апоптозын 2 (хоёр) үндсэн арга байдаг: a) ДНХ-ийн гэмтлийн үр дүнд;
б) ДНХ-ийн гэмтэлгүйгээр "эсийн үхлийн бүс" рецепторыг бие даан идэвхжүүлсний үр дүнд.
2-р үе шат – эффектор (= эсийн бүтцийг задлах. Эффекторын үе шатанд гол оролцогчид:
Цистеины протеаза (каспаз);
Эндонуклеазууд;
Серин ба лизосомын протеазууд;
Ca++ идэвхжүүлсэн протеазууд (кальпейн)
Гэхдээ! Тэдгээрийн дотор эсийн бүтцийг задлах гол нөлөөлөгч нь каспас юм.
Каспазын ангилал - 3 (гурван) бүлэг:
Эффектор каспазууд - каспазууд 3, 6, 7.
Эффектор каспазыг идэвхжүүлэх индукторууд – каспазууд 2, 8, 9, 10. = цитокинуудын идэвхжүүлэгчид – каспаз 1, 4, 5, 13.
Эффектор каспазууд нь каспазууд 3, 6, 7. Эдгээр нь апоптозын шууд гүйцэтгэгчид юм. Эдгээр каспазууд нь эсэд идэвхгүй байдалд байдаг. Идэвхжүүлсэн эффектор каспазууд нь эсийг задлах зорилготой протеолитик үйл явдлын гинжийг эхлүүлдэг. Эдгээр нь эффектор каспазыг идэвхжүүлэх өдөөгчөөр идэвхждэг.
Эффектор каспазыг идэвхжүүлэх өдөөгч - каспаз 2, 8, 9, 10. Гол өдөөгч нь каспаз 8 ба 9 юм. Тэд эффектор каспазыг идэвхжүүлдэг. Механизм нь аспартик суурийн хуваагдал, дараа нь идэвхтэй дэд хэсгүүдийн димеризаци юм. Эдгээр каспасууд нь эсэд ихэвчлэн идэвхгүй байдаг ба прокаспаз хэлбэрээр байдаг.
Зарим өдөөгчийг идэвхжүүлэх нь дохионы замын төрлөөс хамаарна.
1. ДНХ гэмтэх үед дохионы зам No1 идэвхжиж, каспаз No9 идэвхждэг.
2. Эсийн үхлийн рецептор идэвхжсэн үед дохионы 2-р зам оролцож, каспас No8 идэвхждэг.
Дохионы зам №1 (ДНХ-ийн гэмтэлтэй холбоотой)
ДНХ-ийн гэмтэл
p53 генийг идэвхжүүлж, харгалзах уургийн үйлдвэрлэл
BCL-2 гэр бүлийн проапоптозын генийг идэвхжүүлэх (BAX ба BID)
Эдгээр генийн уураг үүсэх
Caspase 9 идэвхжүүлэлт
Каспас 3 идэвхжүүлэлт
Дохионы зам №2
("эсийн үхлийн бүс"-ийн идэвхжилтэй холбоотой)
Лиганд + "эсийн үхлийн бүс"-ийн рецепторууд
8 дугаар каспасыг идэвхжүүлэх
3-р каспазын бие даасан идэвхжүүлэлт
Бусад каспаз ба протеазуудыг идэвхжүүлэх
Апоптозын зохицуулалт.Сүүлийн жилүүдэд хийгдсэн судалгаанууд нь апоптозын загварыг бий болгоход хүргэсэн. Энэ загвараар бол эс бүр төрөхдөө өөрийгөө устгах программчлагдсан байдаг. Тиймээс түүний амьдралын нөхцөл бол амиа хорлох хөтөлбөрийг хаах явдал юм. Апоптозын зохицуулалтын гол үүрэг бол эффектор каспазыг идэвхгүй байдалд байлгах боловч холбогдох индукторуудын хамгийн бага нөлөөнд хурдан идэвхтэй хэлбэрт шилжүүлэх явдал юм.
Эндээс апоптозын дарангуйлагч ба идэвхжүүлэгчийн тухай ойлголт бий болсон.
Апоптозын дарангуйлагчид (=апоптозын эсрэг хүчин зүйлүүд). Апоптозын хамгийн ноцтой дарангуйлагчид өсөлтийн хүчин зүйлүүд орно. Бусад: төвийг сахисан амин хүчил, цайр, эстроген, андроген, зарим уураг.
Жишээ нь: IAP гэр бүлийн уургууд нь каспаз 3 ба 9-ийн үйл ажиллагааг дарангуйлдаг. Санаж байна уу: эдгээр уургийн нэг нь (Сурвин) хавдрын эсүүдэд байдаг. Энэ нь хавдрын эсүүдийн химийн эмчилгээнд тэсвэртэй байдагтай холбоотой юм
Апоптозыг идэвхжүүлэгчид (=про-апоптозын хүчин зүйлүүд). Эдгээр нь проапоптозын генүүд ба тэдгээрийн бүтээгдэхүүнүүд юм: a) BCL-2 гэр бүлийн генүүд (BAX ба BID); b) Rb ба P53 генүүд (хэрэв эсийг хяналтын цэгийн механизмаар саатуулсан бол апоптозыг өдөөдөг.
Дүгнэлт. Хорт хавдар зэрэг олон өвчний эмгэг жам нь эсийн апоптозын чадвар буурсантай холбоотой юм. Тиймээс гэмтсэн эсүүд хуримтлагдаж, хавдар үүсдэг.
ЭСИЙН ХУВААЛТЫН ЭМГЭГ физиологи
Эрүүл болон хавдрын эсийн хуваагдлын гол ялгаа нь:
Эрүүл эсийн хуваагдал нь паракрин болон дотоод шүүрлийн аргаар зохицуулагддаг. Эс нь эдгээр дохиог дагаж, бие махбодид тухайн төрлийн шинэ эсүүд үүсэх шаардлагатай тохиолдолд л хуваагддаг.
Хавдрын эсийн хуваагдал нь автокрин байдлаар зохицуулагддаг. Хавдрын эс өөрөө митоген өдөөгч бодисыг үүсгэж, тэдгээрийн нөлөөн дор хуваагддаг. Энэ нь паракрин болон дотоод шүүрлийн өдөөлтөд хариу үйлдэл үзүүлэхгүй.
Хавдрын эсийн өөрчлөлтийн 2 (хоёр) механизм байдаг.
1. Онкогенийг идэвхжүүлэх.
2. Дарангуйлагч генийг идэвхгүй болгох.
ОНКОГЕНИЙГ ИДЭВХЖҮҮЛЭХ
Юуны өмнө 2 (хоёр) үндсэн ойлголт: = прото-онкоген;
Онкогенууд.
Прото-онкогенууд нь эрүүл эсийн хуваагдлыг хянадаг хэвийн, бүрэн бүтэн генүүд юм.
Прото-онкогенууд нь боловсрол, ажлыг удирддаг генүүдийг агуулдаг.
1. Өсөлтийн хүчин зүйлүүд.
2. Өсөлтийн хүчин зүйлсийн мембраны рецепторууд, жишээлбэл тирозин киназын рецепторууд.
3. Рас уураг.
4. MAP киназууд, MAP киназын каскадын оролцогчид.
5. AP-1 транскрипцийн хүчин зүйлүүд.
Онкогенууд нь гэмтсэн прото-онкогенууд юм. Прото-онкогенийг гэмтээж, онкоген болгон хувиргах үйл явцыг онкогений идэвхжүүлэлт гэж нэрлэдэг.
Онкогенийг идэвхжүүлэх механизмууд.
1. Сурталчлагчийг оруулах (оруулах). Протоонкоген РНХ полимеразатай холбогддог ДНХ-ийн хэсэг нь промотор юм. Шаардлагатай нөхцөл бол дэмжигч нь прото-онкогентэй ойрхон байх ёстой. Тиймээс сонголтууд: a) промотор - онкорнавирусын ДНХ хуулбар; б) "үсрэх генүүд" - эсийн геномын өөр өөр хэсгүүдэд шилжиж, нэгтгэх боломжтой ДНХ-ийн хэсгүүд.
2. Олшруулалт - прото-онкогений тоо нэмэгдэх эсвэл прото-онкогений хуулбар харагдах байдал. Прото-онкогенууд ихэвчлэн бага идэвхжилтэй байдаг. Хуулбаруудын тоо, гадаад төрх нэмэгдэхийн хэрээр тэдний нийт идэвхжил мэдэгдэхүйц нэмэгдэж, энэ нь эсийн хавдрын өөрчлөлтөд хүргэдэг.
3. Прото-онкогенийг шилжүүлэн суулгах. Энэ нь прото-онкогений үйл ажиллагаа явуулдаг промотортой байрлал руу шилжих хөдөлгөөн юм.
4. Прото-онкогенийн мутаци.
Онкогений үйлдвэрлэл. Онкогенууд өөрсдөө уураг үүсгэдэг. Эдгээр уургийг "онкопротейн" гэж нэрлэдэг.
Онкопротеины нийлэгжилтийг "эсийн идэвхтэй онкогений илэрхийлэл" гэж нэрлэдэг.
Онкопротейн нь үндсэндээ прото-онкогений уургийн аналог юм: өсөлтийн хүчин зүйл, Рас уураг, MAP киназа, транскрипцийн хүчин зүйл. Гэхдээ онкоген ба прото-онкогений уургийн тоон болон чанарын ялгаа байдаг.
Онкопротейн ба хэвийн прото-онкогений үйлдвэрлэлийн хоорондох ялгаа:
1. Прото-онкогений уургийн нийлэгжилттэй харьцуулахад онкопротеины нийлэгжилт нэмэгдсэн.
2. Онкопротейн нь прото-онкоген уургуудаас бүтцийн хувьд ялгаатай байдаг.
Онкопротеины үйл ажиллагааны механизм.
1. Онкопротейн нь өсөлтийн хүчин зүйлийн рецепторуудтай холбогдож, эсийн хуваагдлын дохиог байнга үүсгэдэг цогцолбор үүсгэдэг.
2. Онкопротейн нь рецепторуудын өсөлтийн хүчин зүйлд мэдрэмтгий байдлыг нэмэгдүүлэх эсвэл өсөлтийг саатуулагчдад мэдрэмтгий байдлыг бууруулдаг.
3. Онкопротейн нь өөрөө өсөлтийн хүчин зүйл болж чаддаг.
Дарангуйлагч генийг идэвхгүй болгох
Дарангуйлагч генүүд: Rb Тэгээд p53.
Тэдний бүтээгдэхүүн нь тохирох уураг юм.
Дарангуйлагч генийг (удамшлын буюу олдмол) идэвхгүй болгох нь гэмтсэн ДНХ-тэй эсийг митоз руу шилжүүлэх, эдгээр эсүүдийг нөхөн үржих, хуримтлуулахад хүргэдэг. Энэ нь хавдар үүсэх боломжит шалтгаан юм.
ХАВДРЫН ӨСӨЛТ: ТОДОРХОЙЛОЛТ, ХОРТОЙ ӨВЧНИЙ ТОО ӨСӨХ ШАЛТГААН
Хавдар гэдэг нь удамшлын хувьд тогтсон хязгааргүй, хяналтгүй ургах чадвараараа бусад эмгэгийн өсөлтөөс ялгаатай эмгэгийн өсөлт юм.
Бусад эмгэгийн өсөлт нь гиперплази, гипертрофи, гэмтлийн дараа нөхөн төлжих явдал юм.
Хүн амын дунд хорт хавдрын өвчлөл нэмэгдэж байгаа шалтгаанууд:
1. Дундаж наслалт нэмэгдэнэ.
2. Оношлогооны чанарыг сайжруулах → хорт хавдрын илрүүлэлтийг нэмэгдүүлэх.
3. Байгаль орчны нөхцөл байдал доройтож, хүрээлэн буй орчинд хорт хавдар үүсгэгч хүчин зүйлийн агууламж нэмэгдэх.
ХОРТ ХОРТОЙ ХАВДАР
Хавдрын нэгдсэн ангилал хараахан гараагүй байна. Шалтгаан:
1. Төрөл бүрийн хавдрын шинж тэмдэг бүхий олон янзын шинж тэмдэг.
2. Тэдний шалтгаан, эмгэг жамын талаархи мэдлэг хангалтгүй.
Орчин үеийн ангилал нь хавдрын үндсэн морфологи, эмнэлзүйн шинж тэмдгүүд дээр суурилдаг.
Эмнэлзүйн шинж чанараас хамааран бүх хавдрыг хоргүй, хортой гэж хуваадаг.
Хоргүй хавдар:
1. Хавдрын эсүүд нь морфологийн хувьд ижил буюу ердийн ургийн эсүүдтэй төстэй байдаг.
2. Хавдрын эсийн ялгах зэрэг нь нэлээд өндөр байдаг.
3. Өсөлтийн хурд удаан, олон жилийн турш.
4. Өсөлтийн шинж чанар нь өргөн хүрээтэй, i.e. Хавдрын өсөлтийн үед хөрш зэргэлдээх эдүүд салж, заримдаа шахагддаг боловч ихэвчлэн гэмтдэггүй.
5. Ойролцоох эд эсээс ялгах нь тодорхой.
6. Үсэрхийлэх чадвар байхгүй.
7. Бие махбодид сөрөг нөлөө үзүүлэхгүй. Үл хамаарах зүйл: амин чухал төвүүдийн ойролцоо байрладаг хавдар. Жишээ нь: мэдрэлийн төвүүдийг шахдаг тархины хавдар.
Хорт хавдар.
1. Хавдрын эсүүд морфологийн хувьд ердийн ургийн эсүүдээс ялгаатай (ихэвчлэн танигдахын аргагүй).
2. Хавдрын эсийн ялгах зэрэг нь бага.
3. Өсөлт хурдацтай.
4. Өсөлтийн шинж чанар нь инвазив, i.e. хавдар нь хөрш зэргэлдээ бүтэц рүү ургадаг. Үүнд нөлөөлж буй хүчин зүйлүүд:
Хавдрын эсүүд нь хавдрын зангилаанаас салж, идэвхтэй хөдөлж чаддаг;
Хавдрын эсүүдийн "карциноаггрессин" үүсгэх чадвар. Эдгээр нь хүрээлэн буй орчмын хэвийн эдэд нэвтэрч, хавдрын эсүүдийн химотаксисийг өдөөдөг уураг юм.
Эсийн наалдамхай хүчийг бууруулна. Энэ нь хавдрын эсийг анхдагч зангилаанаас салгаж, дараагийн хөдөлгөөнийг хөнгөвчилдөг.
Холбоо барих тоормосыг багасгах.
5. Эргэн тойрон дахь эд эсээс тусгаарлах - үгүй.
6. Үсэрхийлэх чадвар нь тод илэрдэг.
7. Бие махбодид үзүүлэх нөлөө нь тааламжгүй, ерөнхий шинж чанартай байдаг.
Сайт нь зөвхөн мэдээллийн зорилгоор лавлагаа мэдээллийг өгдөг. Өвчний оношлогоо, эмчилгээг мэргэжилтний хяналтан дор хийх ёстой. Бүх эмүүд эсрэг заалттай байдаг. Мэргэжилтэнтэй зөвлөлдөх шаардлагатай!
Апоптоз гэж юу вэ?
Апоптоз– физиологийн эсийн үхэл нь генетикийн хувьд програмчлагдсан өөрийгөө устгах нэг төрөл юм."Апоптоз" гэсэн нэр томъёог Грек хэлнээс "унах" гэж орчуулдаг. Энэ нэр томъёоны зохиогчид энэ нэрийг програмчлагдсан эсийн үхлийн процесст өгсөн, учир нь намрын навчис уналттай холбоотой байдаг. Нэмж дурдахад, нэр нь өөрөө процессыг физиологийн, аажмаар, туйлын өвдөлтгүй гэж тодорхойлдог.
Амьтдын хувьд апоптозын хамгийн тод жишээ бол мэлхийний сүүлээс том бие хүртэл хувирах үед ихэвчлэн алга болдог.
Мэлхий өсч томрох тусам сүүл нь бүрмөсөн алга болдог, учир нь түүний эсүүд аажмаар апоптозоор дамждаг - програмчлагдсан үхэл, устгасан элементүүдийг бусад эсүүд шингээж авдаг.
Генетикийн програмчлагдсан эсийн үхлийн үзэгдэл нь бүх эукариотуудад (эс нь цөмтэй организм) тохиолддог. Прокариотууд (бактери) нь апоптозын өвөрмөц аналогтой байдаг. Энэ үзэгдэл нь вирус гэх мэт тусгай эсийн өмнөх амьдралын хэлбэрийг эс тооцвол бүх амьд биетүүдийн онцлог шинж чанартай гэж бид хэлж чадна.
Бие даасан эсүүд (ихэвчлэн гэмтэлтэй) болон бүхэл бүтэн конгломератууд хоёулаа апоптозоор дамждаг. Сүүлийнх нь ялангуяа үр хөврөл үүсэх шинж чанартай байдаг. Жишээлбэл, үр хөврөлийн үед апоптозын улмаас тахианы хөлийн хурууны хоорондох мембран алга болдог нь судлаачдын туршилтаар батлагдсан.
Эрдэмтэд үр хөврөлийн эхний үе шатанд хэвийн апоптозын үйл ажиллагаа тасалдсанаас болж хуруу, хөлийн хуруу зэрэг төрөлхийн гажиг үүсдэг гэж эрдэмтэд хэлж байна.
Апоптозын онолыг нээсэн түүх
Генетикийн програмчлагдсан эсийн үхлийн механизм, ач холбогдлыг судлах ажил өнгөрсөн зууны жараад оноос эхэлсэн. Организмын амьдралын туршид ихэнх эрхтнүүдийн эсийн бүтэц бараг ижил байдаг ч янз бүрийн төрлийн эсийн амьдралын мөчлөг эрс ялгаатай байдгийг эрдэмтэд сонирхож байв. Энэ тохиолдолд олон эсүүд байнга солигддог.Тиймээс бүх организмын эсийн найрлагын харьцангуй тогтвортой байдал нь эсрэг тэсрэг хоёр үйл явцын динамик тэнцвэрт байдал - эсийн өсөлт (хуваалт ба өсөлт) ба хуучирсан эсийн физиологийн үхэлээр хадгалагддаг.
Энэ нэр томъёоны зохиогч нь эсийн физиологийн үхэл (апоптоз) ба тэдгээрийн эмгэгийн үхэл (үхжил) хоорондын үндсэн ялгааны тухай ойлголтыг анх гаргаж, нотолсон Британийн эрдэмтэд болох Ж.Керр, Э.Уайли, А.Керри нарт хамаарна. .
2002 онд Кембрижийн лабораторийн эрдэмтэд болох биологич С.Бреннер, Ж.Сулстон, Р.Хорвиц нар эрхтний хөгжлийн генетикийн зохицуулалтын үндсэн механизмыг нээж, программчлагдсан эсийн үхлийг судалсныхаа төлөө физиологи, анагаах ухааны салбарт Нобелийн шагнал хүртжээ.
Өнөөдөр олон арван мянган эрдэм шинжилгээний бүтээлүүд апоптозын онолд зориулагдсан бөгөөд түүний хөгжлийн үндсэн механизмыг физиологи, генетик, биохимийн түвшинд илрүүлдэг. Түүний зохицуулагчдыг идэвхтэй хайж байна.
Онкологи, аутоиммун, нейродистрофик өвчний эмчилгээнд апоптозын зохицуулалтыг практикт ашиглах боломжтой судалгаанууд онцгой анхаарал татаж байна.
Механизм
Апоптозын хөгжлийн механизм өнөөг хүртэл бүрэн судлагдаагүй байна. Үхжил үүсгэдэг ихэнх бодисын бага концентраци нь процессыг өдөөж болох нь батлагдсан.Гэсэн хэдий ч ихэнх тохиолдолд генетикийн програмчлагдсан эсийн үхэл нь молекулууд - эсийн зохицуулагчаас дохио хүлээн авах үед тохиолддог, тухайлбал:
- гормон;
- эсрэгтөрөгч;
- моноклональ эсрэгбие гэх мэт.
Апоптозын хөгжлийн дохио нь идэвхжүүлэгч бодисууд эсвэл програмчлагдсан эсийн үхэл үүсэхээс сэргийлдэг зарим нэгдлүүд байхгүй байх нь ердийн зүйл юм.
Эсийн дохионы хариу үйлдэл нь түүний хүч чадал төдийгүй эсийн ерөнхий анхны төлөв байдал, ялгах морфологийн шинж чанар, амьдралын мөчлөгийн үе шат зэргээс хамаарна.
Хэрэгжүүлэх үе шатанд апоптозын үндсэн механизмуудын нэг нь ДНХ-ийн задрал бөгөөд үүний үр дүнд цөмийн хуваагдал үүсдэг. ДНХ-ийн гэмтлийн хариуд түүнийг нөхөн сэргээхэд чиглэсэн хамгаалалтын урвалууд эхэлдэг.
ДНХ-ийг сэргээх амжилтгүй оролдлого нь эсийн энергийг бүрэн шавхахад хүргэдэг бөгөөд энэ нь түүний үхлийн шууд шалтгаан болдог.
Апоптозын механизм - видео
Үе шат ба үе шатууд
Апоптозын физиологийн гурван үе шат байдаг.1. Дохио (мэргэшсэн рецепторуудыг идэвхжүүлэх).
2. Эффектор (гетероген эффекторын дохионоос апоптозын нэг зам үүсэх, биохимийн нарийн төвөгтэй урвалын каскад үүсэх).
3. Шингэн алдалт (шээсний дутагдал - эсийн үхэл).
Үүнээс гадна үйл явцын хоёр үе шатыг морфологийн хувьд ялгадаг.
1.
Эхний шат - преапоптоз. Энэ үе шатанд эсийн агшилтын улмаас хэмжээ багасч, цөмд урвуу өөрчлөлтүүд үүсдэг (хроматин нягтаршил, бөөмийн захын дагуу хуримтлагдах). Тодорхой зохицуулагчид өртсөн тохиолдолд апоптозыг зогсоож, эс хэвийн үйл ажиллагаагаа үргэлжлүүлнэ.
2.
Хоёр дахь шат нь өөрөө апоптоз юм. Эсийн дотор бүх эрхтэнд бүдүүлэг өөрчлөлтүүд тохиолддог боловч хамгийн чухал өөрчлөлтүүд нь цөм болон гаднах мембраны гадаргуу дээр үүсдэг. Эсийн мембран нь хясаа, хэвийн нугалаа алдаж, түүний гадаргуу дээр бөмбөлөгүүд үүсдэг - эс нь буцалж буй мэт санагдаж, улмаар эд эсийн макрофаг ба/эсвэл хөрш эсүүдэд шингэж, апоптоз гэж нэрлэгддэг биетүүд болон задардаг.
Апоптозын морфологийн тодорхойлогдсон үйл явц нь ихэвчлэн нэгээс гурван цаг хүртэл үргэлжилдэг.
Эсийн үхжил ба апоптоз. Ижил төстэй байдал ба ялгаа
Үхжил ба апоптоз гэдэг нэр томъёо нь эсийн үйл ажиллагааг бүрэн зогсоохыг хэлдэг. Гэсэн хэдий ч апоптоз нь физиологийн үхлийг хэлдэг бөгөөд үхжил нь түүний эмгэгийн үхлийг хэлдэг.Апоптоз нь генетикийн программчлагдсан оршин тогтнох зогсолт юм, өөрөөр хэлбэл энэ нь хөгжлийн дотоод шалтгаантай байдаг бол үхжил нь эсийн гаднах маш хүчтэй хүчин зүйлийн нөлөөн дор үүсдэг.
- шим тэжээлийн дутагдал;
- хорт бодисоор хордох гэх мэт.
Нэмж дурдахад үхжил ба апоптозын үйл явцын үед эсийн үхэл нь морфологийн хувьд ялгаатай байдаг - эхнийх нь хавдараар тодорхойлогддог бөгөөд хоёр дахь үед эсүүд багасч, мембран нь өтгөрдөг.
Апоптозын үед эсийн органеллуудын үхэл тохиолддог боловч мембран нь бүрэн бүтэн хэвээр үлддэг тул апоптоз гэж нэрлэгддэг биетүүд үүсдэг бөгөөд дараа нь тусгай эсүүд - макрофагууд эсвэл хөрш зэргэлдээ эсүүд шингэдэг.
Үхлийн үед эсийн мембран хагарч, эсийн агууламж гарч ирдэг. Үрэвслийн урвал эхэлдэг.
Хэрэв хангалттай олон тооны эсүүд үхжилд өртсөн бол үрэвсэл нь эрт дээр үеэс мэдэгдэж байсан эмнэлзүйн шинж тэмдгүүдээр илэрдэг, тухайлбал:
- өвдөлт;
- улайлт (нөлөөлөлд өртсөн хэсгийн цусны судсыг өргөсгөх);
- хаван (үрэвслийн хаван);
- температурын орон нутгийн болон заримдаа ерөнхий өсөлт;
- үхжил үүссэн эрхтний үйл ажиллагааны илүү их эсвэл бага хэмжээгээр тодорхойлогддог.
Биологийн ач холбогдол
Апоптозын биологийн ач холбогдол нь дараах байдалтай байна.1. Үр хөврөлийн үед биеийн хэвийн хөгжлийг хэрэгжүүлэх.
2. Мутацид орсон эсийн өсөлтөөс урьдчилан сэргийлэх.
3.
Дархлааны тогтолцооны зохицуулалт.
4.
Биеийн эрт хөгшрөлтөөс урьдчилан сэргийлэх.
Үр хөврөлийн хөгжлийн явцад олон эрхтэн, эд эсэд ихээхэн өөрчлөлт ордог тул энэ үйл явц нь үр хөврөл үүсэхэд тэргүүлэх үүрэг гүйцэтгэдэг. Төрөхийн олон гажиг нь апоптозын үйл ажиллагаа хангалтгүйгээс үүсдэг.
Гэмтэлтэй эсийг өөрөө устгах программчлагдсаны хувьд энэ үйл явц нь хорт хавдраас хамгаалах байгалийн хүчтэй хамгаалалт юм. Жишээлбэл, хүний папилломавирус нь апоптозыг хариуцдаг эсийн рецепторуудыг хааж, улмаар умайн хүзүү болон бусад эрхтнүүдийн хорт хавдар үүсэхэд хүргэдэг.
Энэ үйл явцын ачаар биеийн эсийн дархлааг хариуцдаг Т-лимфоцитын клонуудын физиологийн зохицуулалт үүсдэг. Өөрийн биеийн уургийг таних чадваргүй эсүүд (мөн тэдгээрийн 97 орчим хувь нь боловсорч гүйцдэг) апоптозд ордог.
Апоптозын дутагдал нь хүнд аутоиммун өвчинд хүргэдэг бол дархлал хомсдолын үед үүнийг нэмэгдүүлэх боломжтой байдаг. Жишээлбэл, ДОХ-ын хүндрэл нь Т-лимфоцит дахь энэ үйл явц эрчимжиж байгаатай холбоотой.
Нэмж дурдахад энэ механизм нь мэдрэлийн системийн үйл ажиллагаанд маш чухал ач холбогдолтой: мэдрэлийн эсийг хэвийн болгох үүрэгтэй бөгөөд Альцгеймерийн өвчний үед мэдрэлийн эсийг эрт устгахад хүргэдэг.
Биеийн хөгшрөлтийн онолуудын нэг бол апоптозын онол юм. Энэ нь эсийн үхэл эргэлт буцалтгүй (мэдрэлийн эд, миокардийн эсүүд) хэвээр байгаа эд эсийн эрт хөгшрөлтийн үндэс болох нь аль хэдийн батлагдсан. Нөгөөтэйгүүр, апоптоз хангалтгүй байх нь бие махбодид хөгшрөлтийн эсүүд хуримтлагдахад хувь нэмэр оруулдаг бөгөөд тэдгээр нь ихэвчлэн физиологийн хувьд үхэж, шинэ эсүүдээр солигддог (холбогч эдийн эрт хөгшрөлт).
Анагаах ухаанд апоптозын онолын үүрэг
Анагаах ухаанд апоптозын онолын үүрэг бол апоптозын сулрал, эсвэл эсрэгээр хүчирхэгжсэнээс үүдэлтэй олон эмгэгийн эмгэгийг эмчлэх, урьдчилан сэргийлэх зорилгоор энэ үйл явцыг зохицуулах арга замыг олох боломж юм.Судалгааг олон чиглэлээр нэгэн зэрэг явуулдаг. Юуны өмнө онкологи гэх мэт анагаах ухааны чухал салбар дахь шинжлэх ухааны судалгааг тэмдэглэх нь зүйтэй. Хавдрын өсөлт нь мутацилагдсан эсийн генетикийн програмчлагдсан үхлийн согогоос үүдэлтэй байдаг тул хавдрын эсүүд дэх түүний идэвхжил нэмэгдэж, апоптозын тодорхой зохицуулалт хийх боломжийг судалж байна.
Онкологид өргөн хэрэглэгддэг химийн эмчилгээний зарим эмийн үйлдэл нь апоптозын процессыг сайжруулахад суурилдаг. Хавдрын эсүүд энэ үйл явцад илүү өртөмтгий байдаг тул эмгэгийн эсийг устгахад хангалттай, гэхдээ хэвийн хүмүүст харьцангуй хор хөнөөлгүй бодисыг тунгаар сонгоно.
Цусны эргэлтийн дутагдлын нөлөөн дор зүрхний булчингийн эд эсийн доройтолд апоптозын үүргийг судлах судалгаа нь анагаах ухаанд маш чухал юм. Хятадын хэсэг эрдэмтэд (Lv X, Wan J, Yang J, Cheng H, Li Y, Ao Y, Peng R) зарим дарангуйлагч бодисыг нэвтрүүлснээр кардиомиоцитын апоптозыг зохиомлоор бууруулах боломжийг нотолсон туршилтын шинэ өгөгдлийг нийтлэв.
Хэрэв лабораторийн объектуудын онолын судалгааг эмнэлзүйн практикт ашиглаж чадвал зүрхний титэм судасны өвчинтэй тэмцэхэд том дэвшил болно. Энэ эмгэг нь бүх өндөр хөгжилтэй орнуудад нас баралтын шалтгааны эхний байранд ордог тул онолоос практикт шилжих шилжилтийг хэт үнэлэхэд хэцүү байх болно.
Өөр нэг маш ирээдүйтэй чиглэл бол бие махбодийн хөгшрөлтийг удаашруулахын тулд энэ үйл явцыг зохицуулах аргуудыг боловсруулах явдал юм. Хөгшрөлтийн эсийн апоптозын идэвхийг нэмэгдүүлэх, залуу эсийн элементүүдийн өсөлтийг нэгэн зэрэг нэмэгдүүлэхийг хослуулсан хөтөлбөрийг бий болгох онолын судалгаа хийгдэж байна. Энд онолын түвшинд тодорхой ахиц дэвшил гарсан боловч онолоос практик шийдэлд шилжих шилжилт одоо болтол хол байна.
Үүнээс гадна дараахь чиглэлээр томоохон хэмжээний шинжлэх ухааны судалгаа хийж байна.
- харшил судлал;
- дархлаа судлал;
- халдварт өвчний эмчилгээ;
- шилжүүлэн суулгах;
Апоптоз нь эсийн программчлагдсан үхэл юм (эсийн гаднах эсвэл доторх хүчин зүйлийн нөлөөн дор эхэлдэг) бөгөөд түүний хөгжилд генетикийн программчлагдсан эсийн доторх тусгай механизм идэвхтэй үүрэг гүйцэтгэдэг.. Энэ нь үхжилээс ялгаатай нь тодорхой зүйлийг шаарддаг идэвхтэй үйл явц юм энерги зарцуулалт. Эхэндээ тэд ойлголтуудыг хооронд нь ялгахыг хичээсэн " програмчлагдсан эсийн үхэл"Ба" апоптоз": эхний нэр томъёо нь үр хөврөлийн үед эсийг устгах, хоёр дахь нь зөвхөн боловсорч гүйцсэн ялгаатай эсүүдийн програмчлагдсан үхэл юм. Үүнд практик ач холбогдол байхгүй нь тодорхой болсон (эсийн үхлийн хөгжлийн механизм нь адилхан) бөгөөд энэ хоёр ойлголт ижил утгатай болсон боловч энэ холбоо нь маргаангүй юм.
Хэвийн болон эмгэгийн нөхцөлд эсийн (болон организмын) амьдралын апоптозын үүргийн талаархи материалыг танилцуулж эхлэхээсээ өмнө апоптозын механизмыг авч үзэх болно. Тэдгээрийн хэрэгжилтийг дараах үе шатуудыг аажмаар хөгжүүлэх хэлбэрээр танилцуулж болно.
1-р шат – эхлэл (индукцийн) үе шат .
Апоптозыг өдөөдөг дохионы гарал үүслээс хамааран дараахь зүйлүүд байдаг.
апоптозын эсийн доторх өдөөгч. Тэдгээрийн дотроос хамгийн алдартай нь янз бүрийн төрлийн цацраг, илүүдэл H +, азотын исэл, хүчилтөрөгч, липидийн чөлөөт радикалууд, гипертерми гэх мэт. Тэд бүгд янз бүрийн шалтгаан болдог. хромосомын гэмтэл(ДНХ-ийн эвдрэл, түүний конформацийн эмгэг гэх мэт) ба эсийн доторх мембранууд(ялангуяа митохондри). Өөрөөр хэлбэл, энэ тохиолдолд апоптозын шалтгаан нь "эсийн өөрөө хангалтгүй байдал" юм (Мушкамбиров Н.П., Кузнецов С.Л., 2003). Түүнээс гадна эсийн бүтцэд гэмтэл учруулах нь нэлээд хүчтэй байх ёстой, гэхдээ хор хөнөөлгүй. Эс нь апоптозын ген болон түүний эффектийн механизмыг идэвхжүүлэхийн тулд эрчим хүч, материаллаг нөөцийг хадгалах ёстой. Програмчлагдсан эсийн үхлийг өдөөх эсийн доторх замыг "гэж нэрлэж болно. дотроос апоптоз»;
апоптозын трансмембран өдөөлт, өөрөөр хэлбэл, энэ тохиолдолд мембран эсвэл эсийн доторх рецептороор дамждаг гадаад "дохио" -оор идэвхждэг. Эс нь амьдрах чадвартай байж болох ч бүхэл бүтэн организмын үүднээс эсвэл апоптозын "алдаатай" өдөөлтийн үүднээс энэ нь үхэх ёстой. Энэ төрлийн апоптозыг " тушаалаар апоптоз».
Трансмембран өдөөлтийг дараахь байдлаар хуваана.
« сөрөг» дохио. Эсийн хэвийн үйл ажиллагаа, түүний хуваагдал, нөхөн үржихүйн зохицуулалтын хувьд янз бүрийн биологийн идэвхт бодисын рецептороор дамжуулан түүнд нөлөөлөх шаардлагатай: өсөлтийн хүчин зүйл, цитокин, гормон. Бусад нөлөөний дунд тэд эсийн үхлийн механизмыг дарангуйлдаг. Мэдээжийн хэрэг, эдгээр биологийн идэвхт бодисын дутагдал эсвэл дутагдал нь програмчлагдсан эсийн үхлийн механизмыг идэвхжүүлдэг;
« эерэг» дохио. TNFα, глюкокортикоид, зарим антиген, наалдсан уураг гэх мэт дохионы молекулууд эсийн рецепторуудтай харилцан үйлчилсний дараа апоптозын хөтөлбөрийг өдөөж болно.
Эсийн мембран дээр рецепторуудын бүлэг байдаг бөгөөд тэдгээрийн үүрэг нь апоптозыг хөгжүүлэх дохио дамжуулах явдал юм. Эдгээр нь жишээлбэл, DR бүлгийн уураг (үхлийн рецепто - " үхлийн рецепторууд"): DR 3, DR 4, DR 5. Хамгийн сайн судлагдсан нь Fas рецептор бөгөөд эсийн гадаргуу дээр (гепатоцит) аяндаа эсвэл идэвхжүүлэлтийн нөлөөн дор (боловсорч гүйцсэн лимфоцит) гарч ирдэг. Fas рецептор нь алуурчин Т эсийн Fas рецептор (лиганд)-тай харьцахдаа зорилтот эсийн үхлийн хөтөлбөрийг эхлүүлдэг. Гэсэн хэдий ч дархлааны системээс тусгаарлагдсан хэсэгт Fas рецепторын Fas лигандтай харилцан үйлчлэл нь Т-алуурчин өөрөө үхэлд хүргэдэг (доороос үзнэ үү).
Нөхцөл байдлаас шалтгаалан зарим апоптозын дохионы молекулууд нь эсрэгээр програмчлагдсан эсийн үхлийн хөгжлийг хааж болно гэдгийг санах нь зүйтэй. Хоёрдмол байдал(эсрэг чанаруудын давхар илрэл) нь TNF, IL-2, интерферон γ гэх мэт шинж чанартай байдаг.
Эритроцит, ялтас, лейкоцит, түүнчлэн уушиг, арьсны эсүүдийн мембран дээр тусгай маркер антиген. Тэд физиологийн синтез хийдэг аутоэсрэгбие, мөн тэд үүргээ гүйцэтгэж байна опсонинууд, эдгээр эсийн фагоцитозыг дэмжих, i.e. эсийн үхэл үүсдэг аутофагоцитоз. Маркерын эсрэгтөрөгч нь "хуучин" (онтогенезийн хөгжилд орсон) болон гэмтсэн эсийн гадаргуу дээр гарч ирдэг бол залуу, гэмтээгүй эсүүдэд байдаггүй. Эдгээр эсрэгтөрөгчийг "хөгшрөлт, гэмтсэн эсийн маркер антиген" эсвэл "гурав дахь туузан уураг" гэж нэрлэдэг. Гурав дахь туузан уургийн харагдах байдал нь эсийн геномоор хянагддаг. Тиймээс аутофагоцитозыг програмчлагдсан эсийн үхлийн хувилбар гэж үзэж болно.
Холимогдохио. Энэ нь эхний болон хоёрдугаар бүлгийн дохионы хосолсон нөлөө юм. Жишээлбэл, апоптоз нь митогоноор (эерэг дохио) идэвхжсэн лимфоцитуудад тохиолддог боловч эсрэгтөрөгчтэй холбоогүй (сөрөг дохио).
2-р шат – програмчлалын үе шат (апоптозын механизмыг хянах, нэгтгэх).
Энэ үе шат нь эхлэлийн дараа ажиглагдсан диаметрийн эсрэг хоёр процессоор тодорхойлогддог. Аль нэг нь тохиолддог:
түүний хөтөлбөрийг идэвхжүүлснээр апоптозын гох дохиог хэрэгжүүлэх (эффекторууд нь каспас ба эндонуклеазууд);
апоптозын гох нөлөөг хаасан.
Програмчлалын үе шатыг гүйцэтгэх үндсэн хоёр сонголт байдаг боловч бие биенээ үгүйсгэхгүй (Зураг 14):
Цагаан будаа. 14. Каспазын каскад ба түүний зорилтууд
R - мембран рецептор; K - каспас, AIF - митохондрийн протеаз; Иш татах C - цитохром c; Апаф-1 - цитоплазмын уураг; IAPs - каспазын дарангуйлагчид
1. Шууд дохио дамжуулах (эсийн геномыг тойрч гарах апоптозын эффектор механизмыг идэвхжүүлэх шууд зам) нь дараахь замаар явагдана.
адаптер уургууд. Жишээлбэл, алуурчин Т эсүүд апоптозыг ингэж өдөөдөг. Энэ нь каспаза-8 (адаптер уураг) -ийг идэвхжүүлдэг. TNF ижил төстэй үйлдэл хийж болно;
цитохром С ба протеаз AIF (митохондрийн протеаз). Тэд гэмтсэн митохондриас гарч, каспас-9-ийг идэвхжүүлдэг;
гранзимууд. Алуурчин Т эсүүд нь зорилтот эсийн плазмалемма дахь суваг үүсгэдэг перфорин уураг нийлэгжүүлдэг. Протеолитик ферментүүд эдгээр сувгаар дамжин эсэд ордог. гранзимууд, ижил T-алуурчаар ялгардаг бөгөөд тэдгээр нь каспас сүлжээний каскадыг өдөөдөг.
2. Шууд бус дохио дамжуулах. Үүнийг эсийн геномыг ашиглан хэрэгжүүлдэг:
апоптозыг дарангуйлдаг уургийн нийлэгжилтийг хянадаг генийг дарангуйлах (Bcl-2, Bcl-XL гэх мэт). Хэвийн эсийн Bcl-2 уураг нь митохондрийн мембраны нэг хэсэг бөгөөд цитохром С ба AIF протеазууд эдгээр органеллуудаас гарах сувгийг хаадаг;
илэрхийлэл, апоптозын идэвхжүүлэгч уургийн нийлэгжилтийг хянадаг генийг идэвхжүүлэх (Bax, Bad, Bak, Rb, P 53 гэх мэт). Тэд эргээд каспазуудыг идэвхжүүлдэг (k-8, k-9).
Зураг дээр. 14-р зурагт каспазыг идэвхжүүлэх каспаза зарчмын ойролцоо диаграммыг үзүүлэв. Эндээс харахад каскад хаанаас ч эхэлсэн түүний гол цэг нь каспаза 3. Мөн 8 ба 9-р каспазаар идэвхждэг. Каспазын гэр бүлд нийтдээ 10 гаруй фермент байдаг. Идэвхгүй төлөвт эсийн цитоплазмд нутагшсан (прокаспаз). Энэ каскадын бүх каспазын байрлал бүрэн тодорхойлогдоогүй тул тэдгээрийн хэд хэдэн нь диаграммд байхгүй байна. Каспаз 3,7,6 (магадгүй тэдгээрийн бусад төрлүүд) идэвхжсэн даруйд апоптозын 3-р үе шат үүсдэг.
3-р шат – хөтөлбөр хэрэгжүүлэх үе шат (гүйцэтгэгч, нөлөөлөгч).
Шууд гүйцэтгэгчид ("эсийн цаазлагч") нь дээр дурдсан каспаз ба эндонуклеазууд юм. Тэдний үйл ажиллагааны (протеолиз) хэрэглэх газрууд нь (Зураг 14):
цитоплазмын уураг - эсийн араг ясны уураг (фодрин ба актин). Фодрины гидролиз нь эсийн гадаргуугийн өөрчлөлтийг тайлбарладаг - плазмалеммагийн "атираат" (түүн дээр нэвчилт ба цухуйсан байдал);
зарим цитоплазмын зохицуулах ферментийн уураг: фосфолипаза А 2, уураг киназа С гэх мэт;
цөмийн уураг. Цөмийн уургийн протеолиз нь апоптозын хөгжилд гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Бүтцийн уураг, репликаци ба засварын ферментийн уураг (ДНХ-уургийн киназа гэх мэт), зохицуулалтын уураг (pRb гэх мэт), эндонуклеаза дарангуйлагч уургууд устдаг.
Сүүлийн бүлгийг идэвхгүй болгох - эндонуклеазыг дарангуйлагч уургууд нь эндонуклеазыг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг, хоёрдугаарт "буу » апоптоз. Одоогийн байдлаар эндонуклеазууд, ялангуяа Са 2+ , Mg 2+ - хамааралтай эндонуклеаз, програмчлагдсан эсийн үхлийн гол фермент гэж үздэг. Энэ нь ДНХ-ийг санамсаргүй газруудад задалдаггүй, харин зөвхөн холбогч хэсгүүдэд (нуклеосомуудын хоорондох холболтын бүсүүдийг) задалдаг. Тиймээс хроматин нь задралд ордоггүй, харин зөвхөн хуваагдмал байдаг нь апоптозын өвөрмөц, бүтцийн шинж чанарыг тодорхойлдог.
Эс дэх уураг ба хроматиныг устгасны улмаас янз бүрийн хэлтэрхийнүүд үүсч, үүнээс нахиа үүсдэг - апоптозын бие. Эдгээр нь цитоплазм, органелл, хроматин гэх мэт үлдэгдэл агуулдаг.
4-р шат – үе шат апоптозын биеийг зайлуулах (эсийн хэсгүүд).
Лигандууд нь апоптозын биетүүдийн гадаргуу дээр илэрдэг бөгөөд фагоцит рецепторуудаар хүлээн зөвшөөрөгддөг. Үхсэн эсийн хэсгүүдийг илрүүлэх, шингээх, метаболизм хийх үйл явц харьцангуй хурдан явагддаг. Энэ нь үхсэн эсийн агууламжийг хүрээлэн буй орчинд нэвтрүүлэхээс зайлсхийхэд тусалдаг бөгөөд ингэснээр дээр дурдсанчлан үрэвсэлт үйл явц хөгждөггүй. Эс нь "хөршүүддээ" саад учруулахгүйгээр "тайван" өнгөрдөг ("чимээгүй амиа хорлох").
Програмчлагдсан эсийн үхэл нь олон хүмүүсийн хувьд чухал юм физиологийн процессууд . Апоптозтой холбоотой:
морфогенезийн үйл явцыг хэвийн байлгах– үр хөврөл (суулгац, органогенез) ба метаморфозын үед програмчлагдсан эсийн үхэл;
эсийн гомеостазыг хадгалах(удамшлын эмгэг, вирусын халдвартай эсийг устгах гэх мэт). Апоптоз нь боловсорч гүйцсэн эд, эрхтэн дэх митозуудын физиологийн оролцоо, тэнцвэрт байдлыг тайлбарладаг. Жишээлбэл, идэвхтэй үржиж, өөрийгөө шинэчлэх популяцид эсийн үхэл - гэдэсний хучуур эдийн эсүүд, боловсорсон лейкоцитууд, эритроцитууд. Гормоноос хамааралтай инволюци - сарын тэмдгийн мөчлөгийн төгсгөлд эндометрийн үхэл;
популяцийн доторх эсийн сортын сонголт.Жишээлбэл, дархлааны тогтолцооны эсрэгтөрөгчийн өвөрмөц бүрэлдэхүүн хэсэг үүсэх, түүний эффектийн механизмын хэрэгжилтийг хянах. Апоптозын тусламжтайгаар биед шаардлагагүй, аюултай (автоагрессив) лимфоцитын клоныг устгадаг. Харьцангуй саяхан (Griffith T.S., 1997) "дархлаагүй" хэсгийг (нүд ба төмсөгний дотоод орчин) хамгаалахад програмчлагдсан эсийн үхэл чухал болохыг харуулсан. Эдгээр бүсүүдийн гисто-гематологийн саадыг даван туулахад (энэ нь ховор тохиолддог) эффектор Т-лимфоцитууд үхдэг (дээрхийг үзнэ үү). Тэдний үхлийн механизмыг идэвхжүүлэх нь саад тотгор эсүүдийн Fas лиганд нь Т лимфоцитын Fas рецепторуудтай харилцан үйлчлэлцэж, улмаар аутоагресси үүсэхээс сэргийлдэг.
Апоптозын үүрэг эмгэг судлалын хувьд болон апоптозын сулралтай холбоотой янз бүрийн өвчний төрлийг диаграмм (Зураг 15) болон Хүснэгт 1 хэлбэрээр үзүүлэв.
Мэдээжийн хэрэг, эмгэг судлалын апоптозын ач холбогдол нь үхжилээс бага байдаг (магадгүй энэ нь ийм мэдлэг дутмаг байгаатай холбоотой). Гэсэн хэдий ч түүний эмгэг судлалын асуудал нь арай өөр шинж чанартай байдаг: энэ нь апоптозын хүндийн зэргээр үнэлэгддэг - зарим өвчний үед эрчимжих буюу сулрах.
Эсийн өөрийгөө устгах үйл явцыг програмчлагдсан эсийн үхэл (PCD) гэж нэрлэдэг. Энэ механизм нь хэд хэдэн сорттой бөгөөд янз бүрийн организм, ялангуяа олон эсийн физиологид чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. PGC-ийн хамгийн түгээмэл бөгөөд сайн судлагдсан хэлбэр нь апоптоз юм.
Апоптоз гэж юу вэ
Апоптоз нь эсийн өөрийгөө устгах хяналттай физиологийн үйл явц бөгөөд түүний агуулгыг аажмаар устгах, хуваагдах замаар мембраны цэврүү (апоптозын бие) үүсч, улмаар фагоцитууд шингэдэг. Энэхүү генетикийн үндэслэлтэй механизм нь тодорхой дотоод болон гадаад хүчин зүйлийн нөлөөн дор идэвхждэг.
Энэ төрлийн үхлийн үед эсийн агууламж нь мембранаас хэтэрч, үрэвслийг үүсгэдэггүй. Апоптозын зохицуулалт алдагдах нь эсийн хяналтгүй хуваагдал, эд эсийн доройтол зэрэг ноцтой эмгэгүүдэд хүргэдэг.
Апоптоз нь програмчлагдсан эсийн үхлийн (PCD) хэд хэдэн хэлбэрүүдийн зөвхөн нэг нь тул эдгээр ойлголтыг адилтгах нь төөрөгдөл юм. Мэдэгдэж буй эсийн өөрийгөө устгах төрөлд митозын сүйрэл, аутофаги, програмчлагдсан үхжил орно. PGC-ийн бусад механизмыг хараахан судлаагүй байна.
Эсийн апоптозын шалтгаанууд
Програмчлагдсан эсийн үхлийн механизмын өдөөгч нь байгалийн физиологийн процесс, дотоод согог эсвэл гадны таагүй хүчин зүйлийн нөлөөллөөс үүдэлтэй эмгэг өөрчлөлтүүд байж болно.
Ер нь апоптоз нь эсийн хуваагдлын үйл явцыг тэнцвэржүүлж, тэдгээрийн тоог зохицуулж, эд эсийн шинэчлэлтийг дэмждэг. Энэ тохиолдолд PCD-ийн шалтгаан нь гомеостазын хяналтын системд багтсан тодорхой дохио юм. Апоптозын тусламжтайгаар нэг удаагийн буюу үйл ажиллагаагаа дуусгасан эсүүд устдаг. Тиймээс халдварын эсрэг тэмцэл дууссаны дараа лейкоцит, нейтрофил болон эсийн дархлааны бусад элементүүдийн агууламж нэмэгдэж байгаа нь апоптозын улмаас яг арилдаг.
Програмчлагдсан үхэл нь нөхөн үржихүйн тогтолцооны физиологийн мөчлөгийн нэг хэсэг юм. Апоптоз нь оогенезийн үйл явцад оролцдог бөгөөд бордоо байхгүй тохиолдолд өндөгний үхэлд хувь нэмэр оруулдаг.
Ургамлын системийн амьдралын мөчлөгт эсийн апоптозын оролцооны сонгодог жишээ бол намрын навчис уналт юм. Энэ нэр томъёо нь өөрөө Грекийн апоптоз гэсэн үгнээс гаралтай бөгөөд шууд утгаараа "унах" гэж орчуулагддаг.
Апоптоз нь биеийн эд эс солигдож, зарим эрхтнүүд хатингарших үед үр хөврөл ба онтогенезид чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Жишээлбэл, зарим хөхтөн амьтдын хөлийн хурууны хоорондох мембран алга болох эсвэл мэлхийн метаморфозын үед сүүл нь үхэх явдал юм.
Апоптоз нь мутаци, хөгшрөлт, митозын алдаанаас үүдэн эсэд гэмтэлтэй өөрчлөлтүүд хуримтлагдах замаар өдөөгдөж болно. PCD-ийн шалтгаан нь тааламжгүй орчин (хоол тэжээлийн бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн дутагдал, хүчилтөрөгчийн дутагдал) ба вирус, бактери, хорт бодис гэх мэт эмгэг төрүүлэгч гадны нөлөөллөөс шалтгаалж болно. Түүнчлэн хэрэв гэмтлийн нөлөө хэт хүчтэй байвал эс нь зөөвөрлөх цаггүй болно. апоптозын механизмаас гарч, эмгэг процессын үр дүнд үхдэг - үхжил.
Апоптозын үед эсийн морфологийн болон бүтэц-биохимийн өөрчлөлтүүд
Апоптозын үйл явц нь тодорхой морфологийн өөрчлөлтөөр тодорхойлогддог бөгөөд үүнийг микроскоп ашиглан in vitro эд эсийн бэлдмэлд ажиглаж болно.
Эсийн апоптозын үндсэн шинж тэмдгүүд нь:
- эсийн араг ясны бүтцийн өөрчлөлт;
- эсийн агууламжийг нягтруулах;
- хроматины конденсац;
- үндсэн хуваагдал;
- эсийн хэмжээ буурах;
- мембраны контурын үрчлээс;
- эсийн гадаргуу дээр цэврүү үүсэх;
- органеллуудыг устгах.
Амьтанд эдгээр үйл явц нь макрофаг болон хөрш зэргэлдээх эд эсийн аль алинд нь шингэж болох апоптоцит үүсэх замаар төгсдөг. Ургамлын хувьд апоптозын бие үүсэхгүй, протопласт задралын дараа араг яс нь эсийн хана хэлбэрээр хадгалагдана.
Морфологийн өөрчлөлтөөс гадна апоптоз нь молекулын түвшинд олон тооны өөрчлөлтүүд дагалддаг. Липаз болон нуклеазын идэвхжил нэмэгдэж, хроматин болон олон уураг хуваагддаг. cAMP-ийн агууламж огцом нэмэгдэж, эсийн мембраны бүтэц өөрчлөгддөг. Ургамлын эсэд аварга том вакуоль үүсэх нь ажиглагддаг.
Апоптоз нь үхжилээс юугаараа ялгаатай вэ?
Апоптоз ба үхжил хоёрын гол ялгаа нь эсийн задралын шалтгаан юм. Эхний тохиолдолд устгах эх үүсвэр нь хатуу хяналтан дор ажилладаг, ATP энерги шаарддаг эсийн молекулын хэрэгсэл юм. Үхжилтэй бол гадны нөлөөллөөс болж амин чухал үйл ажиллагаа идэвхгүй зогсдог.
Апоптоз бол хүрээлэн буй эсүүдэд хор хөнөөл учруулахгүй байх зорилготой байгалийн физиологийн процесс юм. Үхжил нь ноцтой гэмтлийн үр дүнд үүсдэг хяналтгүй эмгэгийн үзэгдэл юм. Тиймээс апоптоз ба үхжилийн механизм, морфологи, үр дагавар нь эсрэгээрээ байдаг нь гайхах зүйл биш юм. Гэсэн хэдий ч нийтлэг шинж чанарууд бас байдаг.
Гэмтсэн тохиолдолд эсүүд үхжил үүсэхээс урьдчилан сэргийлэхийн тулд програмчлагдсан үхлийн механизмыг өдөөдөг. Гэсэн хэдий ч сүүлийн үеийн судалгаагаар үхжилийн өөр нэг эмгэггүй хэлбэр байдаг бөгөөд үүнийг мөн PCC гэж ангилдаг.
Апоптозын биологийн ач холбогдол
Апоптоз нь эсийн үхэлд хүргэдэг хэдий ч бүхэл бүтэн организмын хэвийн үйл ажиллагааг хангахад түүний үүрэг маш их байдаг. PGC механизмын ачаар дараахь физиологийн функцуудыг гүйцэтгэдэг.
- эсийн өсөлт ба үхлийн хоорондох тэнцвэрийг хадгалах;
- эд, эрхтнүүдийг шинэчлэх;
- гэмтэлтэй, "хуучин" эсийг арилгах;
- эмгэг төрүүлэгч үхжил үүсэхээс хамгаалах;
- үр хөврөл ба онтогенезийн үед эд, эрхтнүүдийн өөрчлөлт;
- үүргээ гүйцэтгэсэн шаардлагагүй элементүүдийг арилгах;
- бие махбодод хүсээгүй буюу аюултай эсийг устгах (мутант, хавдар, вирусын халдвар авсан);
- халдвар үүсэхээс урьдчилан сэргийлэх.
Тиймээс апоптоз нь эсийн эдийн гомеостазыг хадгалах нэг арга зам юм.
Эсийн үхлийн үе шатууд
Апоптозын үед эсэд тохиолддог зүйл нь янз бүрийн ферментүүдийн хоорондын молекулын харилцан үйлчлэлийн нарийн төвөгтэй гинжин хэлхээний үр дүн юм. Зарим уураг нь бусдыг идэвхжүүлж, үхлийн хувилбарыг аажмаар хөгжүүлэхэд хувь нэмэр оруулах үед урвалууд нь каскад хэлбэрээр явагддаг. Энэ үйл явцыг хэд хэдэн үе шатанд хувааж болно:
- Индукц.
- Проапоптозын уургийг идэвхжүүлэх.
- Каспасыг идэвхжүүлэх.
- Эсийн органеллуудыг устгах, бүтцийн өөрчлөлт хийх.
- Апоптоцит үүсэх.
- Фагоцитозын эсийн хэсгүүдийг бэлтгэх.
Үе шат бүрийг эхлүүлэх, хэрэгжүүлэх, хянахад шаардлагатай бүх бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн синтез нь генетикийн хувьд тодорхойлогддог тул апоптозыг програмчлагдсан эсийн үхэл гэж нэрлэдэг. Энэ процессыг идэвхжүүлэх нь янз бүрийн PGC дарангуйлагчдыг багтаасан зохицуулалтын тогтолцооны хатуу хяналтанд байдаг.
Эсийн апоптозын молекулын механизм
Апоптозын хөгжлийг индуктив ба эффектор гэсэн хоёр молекулын системийн хосолсон үйлчлэлээр тодорхойлдог. Эхний блок нь ZGK-ийн хяналттай хөөргөх үүрэгтэй. Үүнд үхлийн рецептор гэж нэрлэгддэг Cys-Asp протеазууд (каспаза), митохондрийн хэд хэдэн бүрэлдэхүүн хэсэг, проапоптозын уураг орно. Индукцийн үе шатны бүх элементүүдийг үхлийн дохионы дамжуулалтыг хангадаг триггер (индукцид оролцдог) ба модулятор гэж хувааж болно.
Эффекторын систем нь эсийн бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн доройтол, бүтцийн өөрчлөлтийг баталгаажуулдаг молекулын хэрэгслүүдээс бүрдэнэ. Эхний болон хоёр дахь үе шатуудын хоорондох шилжилт нь протеолитик каспазын каскадын үе шатанд явагддаг. Энэ нь апоптозын үед эсийн үхэл үүсдэг нь эффектор блокийн бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн улмаас үүсдэг.
Апоптозын хүчин зүйлүүд
Апоптозын үед бүтэц, морфологи, биохимийн өөрчлөлтүүд нь эсийн тусгай багаж хэрэгслээр явагддаг бөгөөд эдгээрээс хамгийн чухал нь каспас, нуклеаз, мембраны хувиргагчид юм.
Каспасууд нь аспарагины үлдэгдэл дэх пептидийн холбоог тасалж, уурагуудыг том пептид болгон хуваах ферментийн бүлэг юм. Апоптоз эхлэхээс өмнө тэдгээр нь дарангуйлагчдын улмаас эсэд идэвхгүй байдалд байдаг. Каспазын гол зорилт нь цөмийн уураг юм.
Нуклеазууд нь ДНХ-ийн молекулуудыг таслах үүрэгтэй. Апоптозын хөгжилд ялангуяа идэвхтэй эндонуклеазын CAD чухал ач холбогдолтой бөгөөд энэ нь холбогч дарааллын бүсэд хроматин хэсгүүдийг задалдаг. Үүний үр дүнд 120-180 хос нуклеотидын урт фрагментүүд үүсдэг. Протеолитик каспаз ба нуклеазын нарийн төвөгтэй үйлдэл нь цөмийн деформаци, хуваагдалд хүргэдэг.
Эсийн мембраны хувиргагчид - цөсний давхаргын тэгш бус байдлыг тасалдуулж, фагоцит эсийн зорилтот болгон хувиргадаг.
Апоптозын хөгжилд гол үүрэг нь каспазад хамаардаг бөгөөд эдгээр нь задралын болон морфологийн бүтцийн өөрчлөлтийн бүх дараагийн механизмуудыг аажмаар идэвхжүүлдэг.
Эсийн үхэлд каспазын үүрэг
Каспасын гэр бүлд 14 уураг багтдаг. Тэдгээрийн зарим нь апоптозд оролцдоггүй, үлдсэн хэсэг нь 2 бүлэгт хуваагддаг: санаачлагч (2, 8, 9, 10, 12) ба эффектор (3, 6, 7), өөрөөр хэлбэл хоёрдугаар түвшний каспаз гэж нэрлэдэг. Эдгээр бүх уургууд нь протеолитик задралаар идэвхжсэн прокаспазууд болох прекурсорууд хэлбэрээр нийлэгждэг бөгөөд үүний мөн чанар нь N-терминалын домэйныг салгаж, үлдсэн молекулыг хоёр хэсэгт хувааж, дараа нь димер ба тетрамер болгон нэгтгэдэг.
Санаачлагч каспазууд нь янз бүрийн амин чухал эсийн уургийн эсрэг протеолитийн идэвхийг харуулдаг эффектор бүлгийг идэвхжүүлэхэд зайлшгүй шаардлагатай. Хоёрдахь түвшний каспазын субстратуудад дараахь зүйлс орно.
- ДНХ-ийн засварын фермент;
- p-53 уургийн дарангуйлагч;
- поли (ADP-рибоз) полимераз;
- DNase дарангуйлагч DFF (энэ уургийг устгах нь CAD эндонуклеазыг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг) гэх мэт.
Эффектор каспазын нийт зорилтот тоо нь 60 гаруй уураг агуулдаг.
Өдөөгч прокаспазыг идэвхжүүлэх үе шатанд эсийн апоптозыг дарангуйлах боломжтой хэвээр байна. Эффектор каспазууд ажиллахад процесс нь эргэлт буцалтгүй болдог.
Апоптозыг идэвхжүүлэх замууд
Эсийн апоптозыг өдөөх дохио дамжуулалтыг рецептор (эсвэл гадаад) ба митохондрийн гэсэн хоёр аргаар хийж болно. Эхний тохиолдолд үйл явц нь TNF гэр бүлийн уураг эсвэл алуурчин Т эсийн гадаргуу дээр байрлах Fas лигандууд болох гадаад дохиог хүлээн авдаг тодорхой үхлийн рецепторуудаар идэвхждэг.
Рецептор нь 2 функциональ домэйныг агуулдаг: трансмембран домэйн (лигандтай харилцах зориулалттай) болон апоптозыг өдөөдөг эсийн дотор чиглэсэн "үхлийн домэйн". Рецепторын замын механизм нь DISC цогцолбор үүсэхэд суурилдаг бөгөөд энэ нь 8 эсвэл 10-р үүсгэгч каспазуудыг идэвхжүүлдэг.
Ассемблей нь үхлийн домэйн эсийн доторх адаптерийн уурагтай харилцан үйлчлэлцэж эхэлдэг бөгөөд энэ нь эргээд санаачлагч прокаспазуудыг холбодог. Цогцолборын нэг хэсэг болгон сүүлийнх нь функциональ идэвхтэй каспазууд болж хувирч, цаашдын апоптозын каскадыг өдөөдөг.
Дотоод замын механизм нь эсийн доторх дохиогоор хянагддаг тусгай митохондрийн уургуудаар протеолитик каскадыг идэвхжүүлэхэд суурилдаг. Органеллуудын бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн гарц нь асар том нүх сүв үүсэх замаар явагддаг.
Цитохром с-д онцгой үүрэг гүйцэтгэдэг. Цитоплазмд нэг удаа цахилгаан тээврийн гинжин хэлхээний энэ бүрэлдэхүүн хэсэг нь Апаф1 уураг (апоптозын хүчин зүйлийг идэвхжүүлдэг протеазууд) -тай холбогддог бөгөөд энэ нь сүүлчийнх нь идэвхжихэд хүргэдэг. Apaf1 дараа нь каскадын механизмаар дамжуулан апоптозыг өдөөдөг санаачлагч прокаспаз 9-ийг холбодог.
Дотоод замыг Bcl12 гэр бүлийн уургийн тусгай бүлэг удирддаг бөгөөд энэ нь митохондрийн мембран хоорондын бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг цитоплазм руу гаргахыг зохицуулдаг. Энэ гэр бүл нь апоптозын эсрэг ба эсрэг уургийн аль алиныг агуулдаг бөгөөд тэдгээрийн хоорондын тэнцвэр нь процесс эхлэх эсэхийг тодорхойлдог.
Митохондрийн механизмаар дамжуулан апоптозыг өдөөдөг хүчирхэг хүчин зүйлүүдийн нэг нь реактив хүчилтөрөгчийн зүйлүүд юм. Өөр нэг чухал өдөөгч бол ДНХ гэмтсэн тохиолдолд митохондрийн замыг идэвхжүүлдэг p53 уураг юм.
Заримдаа эсийн апоптозыг өдөөх нь гадаад ба дотоод гэсэн хоёр аргыг нэгэн зэрэг хослуулдаг. Сүүлийнх нь ихэвчлэн рецепторын идэвхжүүлэлтийг сайжруулахад үйлчилдэг.