الهيموجلوبين هو بروتين الدم الرئيسي. هيكل وعمل الهيموجلوبين ما هو هيكل الهيموجلوبين؟
![الهيموجلوبين هو بروتين الدم الرئيسي. هيكل وعمل الهيموجلوبين ما هو هيكل الهيموجلوبين؟](https://i0.wp.com/konspekta.net/lektsianew/baza4/750112830072.files/image039.png)
يتكون معظم الهيموجلوبين لدى البالغين من سلسلتين ألفا وبيتا جلوبين (141 و146 حمضًا أمينيًا لكل منهما على التوالي). تحتوي كل سلسلة غلوبين على جزيء هيم مدمج فيها؛ ذرة الحديد الموجودة فيه تربط الأكسجين. فقط الحديد ثنائي التكافؤ يمكنه حمل الأكسجين.
يحتوي كل جزيء هيموجلوبين على سلسلتين من ألفا جلوبين وسلسلتين من بيتا جلوبين، والتي يتم تشفيرها بواسطة جينات مجموعة ألفا جلوبين وجينات مجموعة بيتا جلوبين، الموجودة على كروموسومات مختلفة في الثدييات.
توجد هذه الجينات في مجموعات: الجينات التي تشفر سلاسل ألفا وسلاسل زيتا المماثلة موجودة على الكروموسوم 16، والجينات التي تشفر سلاسل بيتا وسلاسل جاما ودلتا وإبسيلون المماثلة موجودة على الكروموسوم الحادي عشر (الشكل 107.2). عادة، يحتوي الهيموجلوبين على سلسلتين من المجموعة الأولى (ألفا أو زيتا) وسلسلتين من المجموعة الثانية (بيتا، دلتا، إبسيلون أو جاما).
يؤدي التعبير المتسلسل لجينات الجلوبين المختلفة أثناء تطور الجنين إلى تغيير في النوع السائد من الهيموجلوبين. وهكذا، في وقت الولادة، يكون توليف سلاسل جاما هو السائد بدلاً من سلاسل بيتا، والتي، عند دمجها مع سلاسل ألفا، تشكل الهيموجلوبين F (alpha2gamma2). قد يكون لخلل في الترتيب الطبيعي لتنشيط جينات الجلوبين في بعض الأمراض دور تشخيصي. دلالة.
يشكل الهيموجلوبين حوالي 95% من البروتينات الموجودة في خلايا الدم الحمراء. جزيء الهيموجلوبين عبارة عن رباعي يتكون من ثنائيات متماثلة. يحتوي الهيموجلوبين لدى الشخص الطبيعي على 3 مكونات: الهيموجلوبين A (أو A1) - Hb A، الهيموجلوبين A2 (Hb A2)، الهيموجلوبين A3 (Hb A3). يمثل الهيموجلوبين A1 90% من إجمالي الهيموجلوبين، بينما يمثل الهيموجلوبين A2 2.5%. 7.5% هو المكون A3، والذي يبدو أنه الهيموجلوبين A الذي تغير بسبب شيخوخة خلايا الدم الحمراء.
يمكن أن يتغير شكل كل من السلاسل الفردية والجزيء ككل، مما يؤدي إلى تكوين أشكال من الهيموجلوبين ذات ارتباطات مختلفة بالأكسجين. تزداد ألفة الهيموجلوبين للأكسجين عندما يرتبط الأكسجين بهيمات الجزيء، مما يعطي منحنى تفكك الهيموجلوبين الأكسجيني شكل S مميز (الشكل 107.1). يعتمد موضع هذا المنحنى على الرقم الهيدروجيني، وPCO2، وتركيزات 2,3-DPG وATP، ودرجة الحرارة، والعيوب في سلاسل الجلوبين.
هناك أيضًا متجانسات متجانسة لسلاسل بيتا - الهيموجلوبين H وسلاسل جاما المماثلة - الهيموجلوبين بارت. وتتكون بكميات كبيرة فقط في حالات نقص سلسلة ألفا (ثلاسيميا ألفا)، وتحديدها مهم للتشخيص.
لعلاج العديد من الأمراض، من المهم أن نفهم آلية التنشيط المتسلسل لجينات سلسلة الجلوبين في لحظات مناسبة من التطور، ولكن من الواضح أن معرفتنا في هذا المجال غير كافية. من المعروف أن المعزز القوي الموجود في المنطقة التنظيمية لكل جين يشارك في التوليف النشط للجلوبين أثناء تكوين خلايا الدم الحمراء. يحدث تنشيط الجينات بسبب ربط عوامل النسخ بمروجها. يحتوي كل جين على ثلاثة إكسونات وإنترونين. أثناء عملية الربط، تتم إزالة التسلسلات المقابلة للإنترونات من النص. يمكن أن تحدث العيوب التي تؤدي إلى الثلاسيميا في أي مرحلة من مراحل التوليف - أثناء النسخ أو الربط أو الترجمة.
يحتوي الهيموجلوبين A (Hb A) على سلسلتين ألفا وسلسلتين بيتا، وصيغته A2B2. في الهيموجلوبين A2 (Hb A2)، بدلاً من سلاسل بيتا، توجد سلاسل دلتا متشابهة جدًا. لدى البالغين أيضًا كمية صغيرة من الهيموجلوبين الجنيني (Hb F)، الذي يحتوي على سلاسل غاما بدلاً من سلاسل بيتا.
يتم تصنيع الهيموجلوبين من خلال التكوين المتزامن لسلاسل الهيم والجلوبين ودمجها لتشكيل جزيء مكتمل بالكامل. يختلف نشاط سلاسل الجلوبين في مراحل مختلفة من التطور. في التنمية البشرية، يمكن التمييز بين ثلاث فترات، تتميز بنوع معين من تكون الكريات الحمر وعمل بعض الهيموجلوبين.
في المراحل المبكرة، في الأجنة البالغة من العمر أسبوعين، يحدث تكون الكريات الحمر في اللحمة المتوسطة للكيس المحي. خلال هذه الفترة، يتم التعبير بنشاط عن جينات سلاسل زيتا الجنينية التي تشبه ألفا وسلاسل إبسيلون من الجلوبين التي تشبه بيتا، كما يتم تصنيع ألفا وكمية صغيرة من سلاسل جاما. الهيموجلوبين الرئيسي للخلايا الضخمة هو الهيموجلوبين جاور 1 (Hb Gower I)، ويتكون من سلسلتين إبسيلون وسلسلتين زيتا والهيموجلوبين جاور 2 (Hb Gower II)، ويتكون من سلسلتين إبسيلون وسلسلتين ألفا، والهيموجلوبين بورتلاند.
في الأسبوع السادس من التطور، تبدأ الفترة الثانية من تكون الكريات الحمر، والتي تحدث بشكل رئيسي في الكبد. يتم استبدال سلاسل زيتا جلوبين بالكامل بسلاسل ألفا جلوبين، ويبدأ تركيب سلاسل جاما وبيتا، وينخفض تركيب سلاسل إبسيلون بشكل حاد. خلال الأسبوع السابع من نمو الجنين، ينخفض مستوى سلاسل إبسيلون إلى مستويات الخلفية ويختفي تمامًا بحلول الأسبوع الثامن. خلال هذا الوقت، يستمر مستوى سلاسل بيتا في الارتفاع تدريجيًا، ليصل إلى 10% بحلول الأسبوع العاشر من التطوير. يحدث انخفاض كبير في تركيب سلاسل جاما وزيادة متزامنة في تركيب سلاسل بيتا قبل عدة أسابيع من ولادة الطفل. بعد الولادة، تستمر هذه العملية وبحلول الشهر الرابع، يتوافق محتوى أشكال الهيموجلوبين المختلفة لدى الطفل مع محتواها النسبي لدى الشخص البالغ.
يوجد داخل كل بروتومر "جيب" كاره للماء يوجد فيه الهيم، وهو قادر على توصيل الأكسجين.
الوظيفة الرئيسية للهيموجلوبين– نقل الأكسجين من الرئتين إلى الأنسجة الطرفية. يغير جزيء الأكسجين الأول شكل البروتومر الذي يرتبط به. نظرًا لأن هذا البروتومر مرتبط بالعديد من الروابط مع البروتومرات الأخرى، يتغير شكل وتقارب البروتومرات الأخرى للروابط. وتسمى هذه الظاهرة تعاونية التغييرات في التشكل البروتومر. تغييرات التشكل تؤدي إلى زيادة تقارب الهيموجلوبين لجزيء الأكسجين الثاني. وفي المقابل، تؤدي إضافة جزيء الأكسجين الثاني ثم الثالث أيضًا إلى تغيير الشكل وتسهيل إضافة جزيئات الأكسجين اللاحقة. إن ألفة الهيموجلوبين لجزيء الأكسجين الرابع أكبر بحوالي 300 مرة من ألفة الأول.
نموذج لجزيء الهيموجلوبين. نموذج تفاعل الهيموجلوبين مع الأكسجين.
بالإضافة إلى الأكسجين، يمكن أن يرتبط جزيء الهيموجلوبين برباطات أخرى. على سبيل المثال، عندما يتحد Hb مع أول أكسيد الكربون (II) (أول أكسيد الكربون CO)، فإنه يتشكل كربوكسي هيموجلوبين (HbCO). علاوة على ذلك، فإن الهيموجلوبين لديه قدرة أكبر على الارتباط بأول أكسيد الكربون مقارنة بالأكسجين. لذلك، إذا كان الهواء يحتوي على أول أكسيد الكربون، فإن الهيموجلوبين يرتبط به بسهولة أكبر ويفقد قدرته على ربط الأكسجين. تحدث الوفاة بسبب الاختناق، بسبب عدم كفاية إمدادات الأوكسجين إلى الأنسجة.
من الممكن تكوين مشتق آخر للهيموجلوبين - كربهيموجلوبينعندما يرتبط الهيموجلوبين بثاني أكسيد الكربون. ومع ذلك، لا يرتبط ثاني أكسيد الكربون بالهيم، ولكنه يرتبط بمجموعات NH2 من الجلوبين. يستخدم تكوين الكارهيموجلوبين لإزالة ثاني أكسيد الكربون من الأنسجة إلى الرئتين. تتم إزالة 10-15% من ثاني أكسيد الكربون بهذه الطريقة.
أنواع الهيموجلوبين.
يمكن أن يختلف الهيموجلوبين في جزء البروتين الخاص به. يميز فسيولوجيةو غير طبيعيأنواع الهيموجلوبين. تتشكل الأنواع الفسيولوجية في مراحل مختلفة من التطور الطبيعي للجسم، وتتشكل الأنواع غير الطبيعية بسبب انتهاك تسلسل الأحماض الأمينية في بروتين الجلوبين للأنواع الفسيولوجية من الهيموجلوبين.
الأنواع الفسيولوجية للهيموجلوبينتختلف عن بعضها البعض في مجموعة سلاسل أو وحدات فرعية متعددة الببتيد تتشكل في مراحل مختلفة من تطور جسم الإنسان - من الحالة الجنينية إلى حالة البلوغ. تتميز الأنواع الفسيولوجية التالية من الهيموجلوبين:
أ) HBP البدائي، يظهر في المراحل الأولى من تطور الجنين (1-2 أسابيع) الهيموجلوبين الجنيني - رباعي (2α،2ε)؛
ب) الهيموجلوبين الجنيني HbF(من اللات. الجنين - الفاكهة). HbF هو النوع الرئيسي من الهيموجلوبين الجنيني ويشكل 70% من إجمالي الهيموجلوبين عند الولادة - وهو رباعي (2α، 2γ)؛
الخامس) الهيموجلوبين البالغ HbA، HvA2، HvA3 (من اللاتينية Adultus - بالغ). يظهر HbA في مراحل لاحقة من نمو الجنين؛ في دم الشخص البالغ، حوالي 95-96٪ من HbA عبارة عن رباعيات (2α، 2β). الهيموجلوبين A2 هو رباعي (2α، 2σ). محتواه في خلايا الدم الحمراء للبالغين هو 2٪.
الهيموجلوبين غير الطبيعي.وقد تم اكتشاف أكثر من 200 منها وهي تختلف في تركيب السلاسل أو استبدال الأحماض الأمينية في السلاسل المتعددة الببتيد. من الهيموجلوبين غير الطبيعي غالبا ما يتم العثور عليه HbS أو الخلية المنجلية Hb. ويوجد عند مرضى فقر الدم المنجلي. وهذا مرض واسع الانتشار في أمريكا الجنوبية وأفريقيا وجنوب شرق آسيا. مع هذا المرض، تأخذ خلايا الدم الحمراء، في ظل ظروف انخفاض الضغط الجزئي للأكسجين، شكل المنجل. يختلف الهيموجلوبين S في عدد من الخصائص عن الهيموجلوبين الطبيعي. بعد إطلاق الأكسجين في الأنسجة، يتحول إلى شكل ضعيف الذوبان ويبدأ بالترسيب على شكل بلورات مغزلية الشكل. هذا الأخير يشوه الخلية ويؤدي إلى انحلال الدم على نطاق واسع.
يتلخص الخلل الكيميائي في فقر الدم المنجلي في استبدال أحد الأحماض الأمينية في البروتين بآخر. عادة، تقع الوحدات الفرعية للبنية الرباعية للهيموجلوبين في الموضع السادس من الطرف N حمض أميني الجلوتاميك، المجموعة الجانبية التي لها شحنة سالبة وتتميز بدرجة عالية من المحبة للماء. في فقر الدم المنجلي، يتم استبدال الحمض الأميني الجلوتامين بحمض أميني كاره للماء - حمض أساسي. ومع ذلك، فإن هذا الاستبدال وحده كان كافيا ليس فقط لتعطيل شكل خلية الدم الحمراء، ولكن أيضا لتطور المرض.
الميوجلوبينيشير أيضًا إلى البروتينات الكرومية. هذا بروتين ذو بنية ثلاثية. الهياكل الثانوية والثالثية لبروتومرات الميوجلوبين والهيموجلوبين متشابهة جدًا. وظائف الميوجلوبين والهيموجلوبين هي نفسها. ويشارك كلا البروتينين في نقل الأكسجين. يقوم الهيموجلوبين بربط الأكسجين من الهواء السنخي ويوصله إلى الأنسجة. يربط الميوجلوبين الأكسجين الذي ينقله الهيموجلوبين ويعمل كوسيط في نقل الأكسجين داخل الخلية إلى الميتوكوندريا، وكذلك لتخزين الأكسجين في الأنسجة، مما يخلق احتياطيًا من الأكسجين يستخدم حسب الحاجة. في ظل ظروف العمل العضلي المكثف، عندما ينخفض الضغط الجزئي للأكسجين في الأنسجة، يتم إطلاق الأكسجين من المركب مع الميوجلوبين ويستخدم في الميتوكوندريا في الخلايا للحصول على الطاقة اللازمة لعمل العضلات.
4. الهيموجلوبين، تركيبه، خصائصه، دوره البيولوجي
الهيموجلوبين البالغ عبارة عن رباعي يتكون من وحدتين فرعيتين α ووحدتين فرعيتين مع كتل جزيئية تبلغ حوالي 16 كيلو دالتون. تختلف السلاسل α وβ في تسلسل الأحماض الأمينية ولكن لها توافقات مماثلة. تحمل كل وحدة فرعية مجموعة الهيم مع أيون الحديدوز في المركز. يتراوح محتوى خضاب الدم في الدم بين 140-180 جم/لتر عند الرجال و120-160 جم/لتر عند النساء، أي ضعف نسبة بروتينات البلازما (50-80 جم/لتر). لذلك، يقدم Hb أكبر مساهمة في تكوين قدرة الدم على تخزين الرقم الهيدروجيني.
يحتوي الهيموجلوبين على الجلوبين كمكون بروتيني، والهيم كمكون غير بروتيني. الاختلافات بين الأنواع في الهيموجلوبين ترجع إلى الجلوبين، في حين أن الهيم هو نفسه في جميع أنواع الهيموجلوبين. أساس بنية المجموعة الاصطناعية لمعظم البروتينات المحتوية على الهيم هو حلقة البورفيرين، والتي بدورها مشتقة من مركب رباعي البيرول، البورفيرين.
وتقع ذرة الحديد في مركز صبغة الهيم، التي تعطي الدم لونه الأحمر المميز. يتم "لف" كل من جزيئات الهيم الأربعة بسلسلة بولي ببتيد واحدة. يحتوي جزيء الهيموجلوبين البالغ HbA على أربع سلاسل متعددة الببتيد، والتي تشكل معًا الجزء البروتيني من الجزيء - الجلوبين. اثنتان منها، تسمى سلاسل ألفا، لهما نفس البنية الأولية ولكل منهما 141 بقايا حمض أميني. السلاسل الأخرى، المعينة، β، تم بناؤها أيضًا بشكل مماثل وتحتوي كل منها على 146 بقايا حمض أميني. وبالتالي، فإن الجزيء الكامل للجزء البروتيني من الهيموجلوبين يتكون من 574 حمضًا أمينيًا. في العديد من المواضع، تحتوي السلاسل α و β على تسلسلات مختلفة من الأحماض الأمينية، على الرغم من أنها تحتوي على نفس الهياكل المكانية تقريبًا. تم الحصول على أدلة على أنه في بنية الهيموجلوبين لأكثر من 20 نوعًا حيوانيًا، تبين أن 9 أحماض أمينية في التسلسل متطابقة ومحافظ (ثابتة)، وتحدد وظائف الهيموجلوبين؛ يقع بعضها بالقرب من الهيم، كجزء من موقع ربط الأكسجين، والبعض الآخر - كجزء من البنية الداخلية غير القطبية للكريات.
سلاسل 2α وسلاسل 2β-96%
3.ملامح بنية وتطور واستقلاب كريات الدم الحمراء.
خلايا الدم الحمراء هي خلايا متخصصة للغاية تحمل الأكسجين من الرئتين إلى الأنسجة وثاني أكسيد الكربون، الذي يتم إنتاجه أثناء عملية التمثيل الغذائي، من الأنسجة إلى الحويصلات الهوائية في الرئتين. يتم نقل الأكسجين وثاني أكسيد الكربون في هذه الخلايا بواسطة الهيموجلوبين، الذي يشكل 95% من بقاياها الجافة.
تمايز خلايا الدم الحمراء - تستعد خلية الدم الحمراء لتصبح نفسها لمدة أسبوعين.
انترلوكين-3يتم تصنيعها بواسطة الخلايا الليمفاوية التائية، وكذلك خلايا نخاع العظم. هذا بروتين جزيئي منخفض من مجموعة السيتوكينات - منظمات نمو الخلايا وتمايزها.
يتم تنظيم المزيد من تكاثر وتمايز خلايا الدم الحمراء أحادية القدرة بواسطة هرمون يتم تصنيعه في الكلى. إريثروبويتين.
أثناء عملية التمايز في مرحلة كرات الدم الحمراء، يحدث تخليق مكثف للهيموجلوبين وتكثيف الكروماتين وتقليل الحجم النووي وإزالته. لا تزال الخلية الشبكية الناتجة تحتوي على جلوبين مرنا وتقوم بتصنيع الهيموجلوبين بشكل فعال. يتم حرمان الخلايا الشبكية المنتشرة في الدم من الريبوسومات وال ER والميتوكوندريا وتتحول إلى كريات الدم الحمراء في غضون يومين.
بناء.بنية السبيكترين (A)، ومركب البروتين الغشائي المجاور (B)، والهيكل الخلوي لكريات الدم الحمراء (C). يتكون كل ديمر طيفي من سلسلتين متقابلتين غير متوازيتين وغير مرتبطتين تساهميًا ببتيد ألفا وبيتا (A). يشكل بروتين النطاق 4.1 "مجمعًا عقديًا" مع الستيثرين والأكتين، والذي يرتبط بالمجال السيتوبلازمي للجليكوفورين من خلال بروتين النطاق 4.1. يربط الأنكيرين سبكترين بالبروتين المتكامل الرئيسي للغشاء البلازمي - بروتين النطاق 3 (B). يوجد على السطح السيتوبلازمي لغشاء كرات الدم الحمراء بنية مرنة تشبه الشبكة تتكون من البروتينات وتضمن مرونة كريات الدم الحمراء أثناء مرورها عبر الشعيرات الدموية الصغيرة (B).
هام: البروتين السكري المتكامل الجليكوفورينموجود فقط في الغشاء البلازمي لخلايا الدم الحمراء. ترتبط حوالي 20 سلسلة من السكريات قليلة السكاريد بالجزء الطرفي N من البروتين، الموجود على السطح الخارجي للغشاء. جليكوفورين قليل السكاريد - المحددات المستضدية لنظام فصيلة الدم ABO.
سبكترين- بروتين الغشاء المحيطي غير المرتبط تساهميًا بالسطح السيتوبلازمي للطبقة الدهنية الثنائية للغشاء ، هو البروتين الرئيسي للهيكل الخلوي لكرات الدم الحمراء. يتكون Spectrin من سلاسل α- وβ-polypeptide مع بنية المجال؛ سلاسل α و β للديمر متضادة وملتوية مع بعضها البعض وتتفاعل بشكل غير تساهمي في العديد من النقاط. يمكن أن يلتصق سبكترين أيضًا بالغشاء بمساعدة البروتين أنكيرينا. يرتبط هذا البروتين الكبير بسلسلة Spectrin β والمجال السيتوبلازمي لبروتين الغشاء المتكامل - خطوط السنجاب 3(حامل البروتين لأيونات C1 و HCO3 عبر الغشاء البلازمي للكريات الحمراء عن طريق آلية المنفذ المضاد السلبي) . أنكرين ليس فقط يثبت السبيكترين على الغشاء، لكن أيضا يقلل من معدل انتشار بروتين النطاق 3في الطبقة الدهنية.
الاسْتِقْلاب
ايض الجلوكوز
تفتقر خلايا الدم الحمراء إلى الميتوكوندريا، لذلك يمكنها فقط استخدام الجلوكوز كمواد طاقة. يدخل الجلوكوز إلى خلايا الدم الحمراء من خلال الانتشار الميسر بمساعدة GLUT-2. يتم استخدام حوالي 90% من الجلوكوز الوارد في تحلل السكر اللاهوائي، ويتم استخدام الـ 10% المتبقية في مسار فوسفات البنتوز.
من السمات المهمة لتحلل السكر اللاهوائي في كريات الدم الحمراء مقارنة بالخلايا الأخرى وجود إنزيم بيسفوسفوجليسيرات موتاز. يحفز موتاز ثنائي الفوسفوجليسيرات تكوين 2،3-ثنائي الفوسفوجليسيرات (يعمل كمنظم تفارغي مهم للأكسجين المرتبط بالهيموجلوبين) من 1،3-ثنائي الفوسفوجليسيرات.
يستخدم الجلوكوز في كريات الدم الحمراء أيضًا في مسار فوسفات البنتوز، حيث توفر المرحلة المؤكسدة منه تكوين الإنزيم المساعد NADPH، الضروري لتقليل الجلوتاثيون.
تحييد الأكسجين
يحدد المحتوى العالي للأكسجين في كريات الدم الحمراء المعدل العالي لتكوين جذر أنيون الأكسيد الفائق (O2-)، وبيروكسيد الهيدروجين (H2O2) وجذر الهيدروكسيل (OH.). تحتوي خلايا الدم الحمراء على نظام أنزيمي يمنع التأثيرات السامة لأنواع الأكسجين التفاعلية وتدمير أغشية خلايا الدم الحمراء. المصدر الثابت لأنواع الأكسجين التفاعلية في كريات الدم الحمراء هو الأكسدة غير الأنزيمية للهيموجلوبين إلى الميثيموجلوبين:
يتكون نظام اختزال الميثيموجلوبين من السيتوكروم ب5والفلافوبروتين إنزيم السيتوكروم ب5 المختزل، الجهة المانحة للهيدروجين والتي يكون NADH، المتكون في تفاعل هيدروجيناز الجليسرالديهيد لتحلل السكر
يقلل السيتوكروم B5 Fe3+ من الميثيموغلوبين إلى Fe2+:
Hb-Fe3+ + سيت. تمت استعادة B5 → HbFe2+ + سيت. ب5 طيب. .
يقتبس B5 حسنًا + NADH → cit. استعادة B5 +ناد+.
يتم تحويل أنيون الأكسيد الفائق إلى بيروكسيد الهيدروجين بواسطة إنزيم سيسموتاز فوق الأكسيد:
O2- + O2- + H+ → H2O2 + O2.
يتم تكسير بيروكسيد الهيدروجين بواسطة الكاتلاز والإنزيم المحتوي على السيلينيوم الجلوتاثيون بيروكسيداز. المتبرع بالهيدروجين في هذا التفاعل هو الجلوتاثيون - ثلاثي الببتيد glutamylcysteinylglycine (GSH) (انظر القسم 12).
2H2O → 2H2O + O2؛ 2GSH + 2H2O2 → GSSG + 2H2O.
يتم تقليل الجلوتاثيون المؤكسد (GSSG) بواسطة اختزال الجلوتاثيون المعتمد على NADPH. يتم توفير تقليل NADP لهذا التفاعل من خلال التفاعلات المؤكسدة لمسار فوسفات البنتوز (انظر القسم 7).
الهيموجلوبين هو جزء من مجموعة بروتينات الهيموبروتينات، والتي هي في حد ذاتها نوع فرعي من البروتينات الكرومية وتنقسم إلى غير الأنزيميةالبروتينات (الهيموجلوبين، الميوجلوبين) والإنزيمات (السيتوكروم، الكاتلاز، البيروكسيديز). الجزء غير البروتيني هو الهيم - وهو هيكل يتضمن حلقة البورفيرين (تتكون من 4 حلقات بيرول) وأيون الحديد 2+. يرتبط الحديد بحلقة البورفيرين بتنسيقين ورابطتين تساهميتين.
هيكل الهيموجلوبين
هيكل الهيموجلوبين أ
الهيموجلوبين هو بروتين يتكون من 4 وحدات فرعية من البروتين تحتوي على الهيم. ترتبط البروتومرات ببعضها البعض عن طريق روابط هيدروجينية وأيونية كارهة للماء، ولا تتفاعل بشكل اعتباطي، ولكن من خلال منطقة محددة - سطح الاتصال. هذه العملية محددة للغاية، ويحدث الاتصال في وقت واحد في عشرات النقاط وفقا لمبدأ التكامل. يتم التفاعل عن طريق مجموعات مشحونة بشكل معاكس، ومناطق كارهة للماء، ومخالفات على سطح البروتين.
يمكن تمثيل وحدات البروتين الفرعية في الهيموجلوبين الطبيعي بأنواع مختلفة من سلاسل البولي ببتيد: α، β، γ، δ، ε، ξ (على التوالي، اليونانية - ألفا، بيتا، جاما، دلتا، إبسيلون، الحادي عشر). يحتوي جزيء الهيموجلوبين على: اثنينالسلاسل اثنينأنواع مختلفة.
يرتبط الهيم بالوحدة الفرعية للبروتين، أولاً، من خلال البقايا الهستيدينرابطة التنسيق من الحديد، ثانيا، من خلال روابط مسعورحلقات البيرول والأحماض الأمينية الكارهة للماء. يقع الهيم، كما كان، "في جيب" سلسلته ويتكون بروتومر يحتوي على الهيم.
الأشكال الطبيعية للهيموجلوبين
هناك العديد من المتغيرات الطبيعية للهيموجلوبين:
- HbР – الهيموجلوبين البدائي، يحتوي على سلسلتين 2ξ و 2ε، ويوجد في الجنين بين 7-12 أسبوعًا من الحياة،
- HbF – الهيموجلوبين الجنيني، يحتوي على سلسلتين 2α و2γ، ويظهر بعد 12 أسبوعًا من التطور داخل الرحم وهو الهيموغلوبين الرئيسي بعد 3 أشهر.
- HbA – الهيموجلوبين البالغ، نسبة 98%، يحتوي على سلسلتين 2α و 2β، يظهر في الجنين بعد 3 أشهر من الحياة ويشكل عند الولادة 80% من إجمالي الهيموجلوبين،
- HbA 2 – الهيموجلوبين لدى البالغين، النسبة 2%، ويحتوي على سلسلتين 2α و2δ،
- HbO 2 - أوكسي هيموجلوبين، يتشكل عندما يرتبط الأكسجين بالرئتين، ويشكل في الأوردة الرئوية 94-98% من إجمالي كمية الهيموجلوبين،
- HbCO 2 - الكاربوهيموجلوبين، يتكون من ارتباط ثاني أكسيد الكربون بالأنسجة؛ في الدم الوريدي يشكل 15-20٪ من إجمالي كمية الهيموجلوبين.
الأشكال المرضية للهيموجلوبين
HbS - هيموجلوبين الخلية المنجلية.
الميثب – الميثيموجلوبين، أحد أشكال الهيموجلوبين الذي يحتوي على أيون الحديديك بدلاً من الحديدوز. يتشكل هذا النموذج تلقائيًا، أثناء تفاعل جزيء O 2 مع الهيم Fe 2+، ولكن عادةً ما تكون القوة الأنزيمية للخلية كافية لاستعادتها. عند استخدام السلفوناميدات، واستهلاك نتريت الصوديوم والنترات في المنتجات الغذائية، ومع نقص حمض الأسكوربيك، يتم تسريع انتقال Fe 2+ إلى Fe3+. إن metHb الناتج غير قادر على ربط الأكسجين ويحدث نقص الأكسجة في الأنسجة. لتقليل Fe3+ إلى Fe2+، تستخدم العيادة حمض الأسكوربيك وأزرق الميثيلين.
البروتين الرئيسي لخلايا الدم الحمراء هو الهيموجلوبين(خضاب) ويشمل الهيممع كاتيون الحديد، ويحتوي الجلوبين الخاص به على 4 سلاسل بولي ببتيد.
من بين الأحماض الأمينية للجلوبين، يسود الليوسين والفالين والليسين (يمثلون ما يصل إلى ثلث جميع المونومرات). عادة، يكون مستوى خضاب الدم في الدم لدى الرجال 130-160 جم/لتر، وعند النساء 120-140 جم/لتر. في فترات مختلفة من حياة الجنين والطفل، تعمل الجينات المختلفة المسؤولة عن تركيب العديد من سلاسل الببتيد من الجلوبين بنشاط. هناك 6 وحدات فرعية: α، β، γ، δ، ε، ζ (ألفا، بيتا، جاما، دلتا، إبسيلون، زيتا، على التوالي). يحتوي الأول والأخير منها على 141، والباقي 146 بقايا حمض أميني. وهي تختلف عن بعضها البعض ليس فقط في عدد المونومرات، ولكن أيضا في تكوينها. مبدأ تكوين البنية الثانوية هو نفسه بالنسبة لجميع السلاسل: فهي حلزونية بقوة (تصل إلى 75٪ من الطول) بسبب الروابط الهيدروجينية. يؤدي الوضع المدمج في الفضاء لمثل هذا التكوين إلى ظهور هيكل ثلاثي. علاوة على ذلك، يؤدي هذا إلى إنشاء جيب حيث يتم إدخال الهيم. يتم الحفاظ على المركب الناتج من خلال ما يقرب من 60 تفاعلًا كارهًا للماء بين البروتين والمجموعة الاصطناعية. تتحد كرة مماثلة مع 3 وحدات فرعية متشابهة لتشكل بنية رباعية. والنتيجة هي بروتين يتكون من 4 سلاسل بولي ببتيد (رباعي غير متجانس) على شكل رباعي الاسطح. يتم الحفاظ على قابلية ذوبان Hb العالية فقط في وجود أزواج مختلفة من السلاسل. إذا تم دمج تلك المتشابهة، يتبع ذلك تمسخ سريع، مما يؤدي إلى تقصير عمر خلايا الدم الحمراء.
اعتمادًا على طبيعة البروتومرات المتضمنة، يتم تمييز ما يلي: أنواعالهيموجلوبين الطبيعي. في أول 20 يومًا من وجود الجنين، تتشكل الخلايا الشبكية خضاب الدم ص(البدائية) على شكل خيارين: خضاب الدم جاور 1, تتكون من سلاسل زيتا وإبسيلون متصلة في أزواج، و خضاب الدم جاور 2 ، حيث تم بالفعل استبدال تسلسل زيتا بألفا. إن تحويل تكوين نوع واحد من البنية إلى نوع آخر يحدث ببطء: أولاً، تظهر الخلايا الفردية التي تنتج متغيرًا مختلفًا. إنها تحفز استنساخ الخلايا الجديدة التي تصنع نوعًا مختلفًا من البولي ببتيد. في وقت لاحق، تبدأ كريات الدم الحمراء في السيطرة وتحل محل الخلايا القديمة تدريجيًا. في الأسبوع الثامن من عمر الجنين، يبدأ تصنيع الهيموجلوبين F=α 2 γ 2، مع اقتراب موعد الولادة، تظهر الخلايا الشبكية المحتوية HbA=α 2 β 2. في الأطفال حديثي الولادة يمثل 20-30%، وفي البالغين الأصحاء، تبلغ مساهمته 96-98% من الكتلة الإجمالية لهذا البروتين. بالإضافة إلى ذلك، تحتوي خلايا الدم الحمراء الفردية على الهيموجلوبين HbA2 =α 2 δ 2 (1.5 – 3%) والجنين HbF(عادة لا تزيد عن 2%). ومع ذلك، في بعض المناطق، بما في ذلك بين السكان الأصليين في ترانسبايكاليا، يزداد تركيز الأنواع الأخيرة إلى 4٪ (طبيعي).
أشكال الهيموجلوبين
يتم وصف الأشكال التالية من هذا البروتين الهيموبروتين، الناتجة بعد التفاعل، أولاً وقبل كل شيء، مع الغازات والمركبات الأخرى.
ديوكسي هيموجلوبين – شكل خالي من الغازات من البروتين.
أوكسي هيموجلوبين - نتاج إدراج الأكسجين في جزيء البروتين. جزيء Hb واحد قادر على حمل 4 جزيئات غازية.
كاربهيموجلوبين يزيل ثاني أكسيد الكربون من الأنسجة المرتبطة بالليسين الخاص بهذا البروتين.
أول أكسيد الكربون، الذي يخترق الرئتين مع الهواء الجوي، يتغلب بسرعة على الغشاء الشعري السنخي، ويذوب في بلازما الدم، وينتشر في كريات الدم الحمراء ويتفاعل مع ديوكسي و/أو أوكسي-هب:
شكلت كربوكسي هيموجلوبين غير قادر على ربط الأكسجين بنفسه، ويمكن لأول أكسيد الكربون ربط 4 جزيئات.
مشتق مهم من Hb هو الميثيموجلوبين , في الجزيء الذي تكون فيه ذرة الحديد في حالة الأكسدة 3+. يتكون هذا النوع من بروتين الهيموبروتين تحت تأثير عوامل مؤكسدة مختلفة (أكاسيد النيتروجين، النيتروبنزين، النتروجليسرين، الكلورات، الميثيلين الأزرق)، ونتيجة لذلك، تنخفض كمية الأوكسي هب المهمة وظيفيًا في الدم، مما يعطل توصيل الأكسجين إلى الدم. الأنسجة، مما تسبب في تطور نقص الأكسجة فيها.
تسمح الأحماض الأمينية الطرفية في سلاسل الجلوبين بالتفاعل مع السكريات الأحادية، وخاصة الجلوكوز. حاليًا، يتم تمييز عدة أنواع فرعية من Hb A (من 0 إلى 1c)، حيث ترتبط السكريات قليلة التعدد بحمض أميني أساسي في سلاسل بيتا. يتفاعل النوع الفرعي الأخير من بروتين الهيموبروتين بسهولة خاصة. في الشكل الناتج دون مشاركة الانزيم جليكوزيلاتيدالهيموجلوبين يغير تقاربه للأكسجين. عادةً، لا يمثل هذا الشكل من Hb أكثر من 5% من إجمالي قيمته. في مرض السكري، يزيد تركيزه 2-3 مرات، مما يفضل حدوث نقص الأكسجة في الأنسجة.
خصائص الهيموجلوبين
جميع البروتينات الدموية المعروفة (القسم الأول) تتشابه في البنية ليس فقط مع المجموعة الاصطناعية، ولكن أيضًا مع البروتين الصميم. يحدد تشابه معين في الترتيب المكاني أيضًا التشابه في الأداء - التفاعل مع الغازات، وخاصة الأكسجين، CO 2، CO، NO. الخاصية الرئيسية للهيموجلوبين هي القدرة على الارتباط بشكل عكسي في الرئتين (حتى 94٪) وإطلاقه بشكل فعال إلى الأنسجة الأكسجين. ولكن ما يميز هذا البروتين حقًا هو الجمع بين قوة ارتباط الأكسجين عند التوترات الجزئية العالية وسهولة تفكك هذا المركب في منطقة الضغط المنخفض. بالإضافة إلى ذلك، يعتمد معدل تحلل الأوكسي هيموجلوبين على درجة الحرارة ودرجة الحموضة في البيئة. مع تراكم ثاني أكسيد الكربون واللاكتات والمنتجات الحمضية الأخرى، يتم إطلاق الأكسجين بسرعة أكبر ( تأثير بور). تعمل الحمى أيضًا. مع القلاء وانخفاض حرارة الجسم، يتبع التحول العكسي، وظروف تشبع HB بالأكسجين في الرئتين، ولكن اكتمال إطلاق الغاز في الأنسجة يتناقص. لوحظت ظاهرة مماثلة أثناء فرط التنفس والتجميد وما إلى ذلك. عند التعرض لظروف نقص الأكسجة الحاد، تقوم خلايا الدم الحمراء بتنشيط تحلل السكر، والذي يصاحبه زيادة في محتوى 2,3-DPHA، مما يقلل من تقارب بروتين الهيموبروتين للأكسجين وينشط إزالة الأكسجين من الدم في الأنسجة. ومن المثير للاهتمام أن الهيموجلوبين الجنيني لا يتفاعل مع DFHA، وبالتالي يحافظ على تقارب متزايد للأكسجين في كل من الدم الشرياني والوريدي.
مراحل تكوين الهيموجلوبين
يتطلب تركيب الهيموجلوبين، مثل أي بروتين آخر، وجود مصفوفة (mRNA) يتم إنتاجها في النواة. وكما هو معروف فإن خلية الدم الحمراء لا تحتوي على أي عضيات؛ لذلك، فإن تكوين بروتينات الهيم ممكن فقط في الخلايا السليفة (كرات الدم الحمراء، التي تنتهي بالخلايا الشبكية). يتم تنفيذ هذه العملية في الأجنة في الكبد والطحال وفي البالغين في نخاع العظام للعظام المسطحة، حيث تتكاثر الخلايا الجذعية المكونة للدم بشكل مستمر وتولد سلائف لجميع أنواع خلايا الدم (كريات الدم الحمراء، كريات الدم البيضاء، الصفائح الدموية). يتم تنظيم تشكيل السابق إريثروبويتينكلية بالتوازي مع نشأة الجلوبين، يتم تشكيل الهيم، والمكون الإلزامي الذي هو كاتيونات الحديد.