Morfologiske manifestasjoner av apoptose. Apoptose - funksjoner, mekanismer Stadier av celleapoptose
![Morfologiske manifestasjoner av apoptose. Apoptose - funksjoner, mekanismer Stadier av celleapoptose](https://i0.wp.com/tiensmed.ru/news/uimg/ac/apoptoz-w2c.jpg)
Apoptose
Celledød i kroppen kan skje på to måter: nekrose Og apoptose.
Apoptose– dette er en type celledød der cellen selv deltar aktivt i prosessen med sin død, dvs. celle selvdestruksjon oppstår. Apoptose, i motsetning til nekrose, er en aktiv prosess; etter eksponering for etiologiske faktorer, lanseres en genetisk programmert kaskade av reaksjoner, ledsaget av aktivering av visse gener, syntese av proteiner, enzymer, noe som fører til effektiv og rask fjerning av celler fra vevet.
Årsaker til apoptose.
1. Under embryogenese spiller apoptose en viktig rolle i ødeleggelsen av ulike vevsprimordier og dannelsen av organer.
2. Aldrende celler som har fullført sin utviklingssyklus, for eksempel lymfocytter som har brukt opp sin forsyning av cytokiner, gjennomgår apoptose.
3. I voksende vev gjennomgår en viss del av dattercellene apoptose. Andelen døende celler kan reguleres av systemiske og lokale hormoner.
4. Årsaken til apoptose kan være en svak påvirkning av skadelige faktorer, som med større intensitet kan føre til nekrose (hypoksi, ioniserende stråling, toksiner, etc.)
Patogenese av apoptose:
En celle gjennomgår apoptose hvis det oppstår DNA-skader i kjernen som ikke kan korrigeres av reparasjonssystemet. Denne prosessen overvåkes av et protein kodet av p53-genet. Hvis det er umulig å eliminere DNA-defekten, aktiveres apoptoseprogrammet under påvirkning av p53-protein.
Mange celler har reseptorer, hvis virkning forårsaker aktivering av apoptose. De mest studerte er Fas-reseptoren, funnet på lymfocytter, og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α)-reseptoren, som finnes på mange celler. Disse reseptorene spiller en viktig rolle i fjerning av autoreaktive lymfocytter og regulering av konstansen til cellepopulasjonsstørrelsen ved tilbakemelding.
Apoptose kan aktiveres av ulike metabolitter og hormoner: antiinflammatoriske cytokiner, steroidhormoner, nitrogenoksid (NO) og frie radikaler.
Celleapoptose aktiveres når det er mangel på oksygen i vev. Årsaken til aktiveringen kan være virkningen av frie radikaler, forstyrrelse av energiavhengige DNA-reparasjonsprosesser, etc.
Celler som har mistet kontakten med den ekstracellulære matrisen, basalmembranen eller naboceller gjennomgår apoptose. Tapet av denne mekanismen for apoptose i tumorceller fører til fremveksten av evnen til å metastasere.
Noen virale proteiner kan aktivere celleapoptose etter selvmontering av virus i en infisert celle. Aboptosen av apoptotiske kropper av naboceller fører til deres infeksjon med viruset. AIDS-viruset kan også aktivere apoptose av uinfiserte celler som har en CD4-reseptor på overflaten.
Det er også faktorer som forhindrer apoptose. Mange metabolitter og hormoner, for eksempel kjønnshormoner og proinflammatoriske cytokiner, kan bremse apoptose. Apoptose kan bremses kraftig på grunn av defekter i celledødsmekanismen, for eksempel med en mutasjon i p53-genet eller aktivering av gener som hemmer apoptose (bcl-2). Mange virus har evnen til å hemme apoptose etter å ha integrert sitt eget DNA i cellegenomet i perioden med syntese av sine egne strukturelle proteiner.
Morfologiske manifestasjoner av apoptose
Apoptose har sine egne karakteristiske morfologiske tegn, både på lysoptisk og ultrastrukturelt nivå. De tydeligste morfologiske trekkene avsløres ved elektronmikroskopi. En celle som gjennomgår apoptose er preget av:
Cellekomprimering. Cellen minker i størrelse; cytoplasmaet blir tettere; organeller som virker relativt normale, er ordnet mer kompakt. Det antas at forstyrrelse av celleform og volum oppstår som et resultat av aktivering av transglutaminase og cysteinproteaser (kaspaser) i apoptotiske celler. Den første gruppen av enzymer forårsaker dannelsen av tverrbindinger i cytoplasmatiske proteiner, som fører til dannelsen av en slags membran under cellemembranen, som keratiniserende epitelceller, og den andre gruppen av enzymer ødelegger proteiner i cytosolen.
Kromatinkondensering. Dette er den mest karakteristiske manifestasjonen av apoptose. DNA spaltes av endonukleaser på stedene som binder individuelle nukleosomer, noe som resulterer i dannelsen av et stort antall fragmenter der antall basepar er delt med 180-200, som deretter kondenserer under kjernemembranen. Kjernen kan brytes i to eller flere fragmenter.
Dannelse av apoptotiske kropper. I en apoptotisk celle dannes det dype invaginasjoner av cellemembranen som fører til løsrivelse av cellefragmenter, d.v.s. dannelsen av membranomringede apoptotiske legemer bestående av cytoplasma og tettliggende organeller, med eller uten kjernefragmenter.
Fagocytose apoptotiske celler eller kropper utføres av omgivende friske celler, både makrofager og parenkymale. Apoptotiske legemer blir raskt ødelagt i lysosomer, og omkringliggende celler enten migrerer eller deler seg for å fylle plassen som ble forlatt ved celledød.
Når farget med hematoxylin og eosin, oppdages apoptose i enkeltceller eller små grupper av celler. Apoptotiske celler har en rund eller oval form, intenst eosinofil cytoplasma med tette fragmenter av kjernefysisk kromatin. Siden cellekomprimering og dannelsen av apoptotiske legemer skjer raskt og like raskt de fagocyteres, desintegreres eller frigjøres i lumen av organet, oppdages apoptose i histologiske preparater i tilfeller av betydelig alvorlighetsgrad. I tillegg er apoptose - i motsetning til nekrose - aldri ledsaget av en inflammatorisk reaksjon, noe som også kompliserer dens histologiske påvisning.
For å identifisere celler i de tidlige stadiene av apoptose, brukes spesielle immunhistokjemiske studier, for eksempel påvisning av aktiverte kaspaser eller TUNEL-metoden, som visualiserer DNA brutt av endonukleaser.
Betydningen av apoptose.
1. Apoptose er av stor betydning i embryogenese (inkludert implantasjon og organogenese). Nedsatt celledød i de interdigitale rommene kan føre til syndaktyli, og fravær av apoptose av overflødig epitel under fusjonen av palatinprosessene eller vev som omgir nevralrøret fører til nedsatt fusjon av vev på begge sider, som manifesteres av en kløft av henholdsvis den harde ganen og en defekt i vevet som begrenser ryggmargskanalen (spina bifida).
2. Apoptose spiller en viktig rolle i å opprettholde konstantheten av cellulær sammensetning, spesielt i hormonfølsomt vev. Å bremse apoptose fører til vevshyperplasi, akselerasjon - til atrofi. Det er involvert i utskillelse av endometrie under menstruasjonssyklusen, atresi av follikler i eggstokkene under overgangsalderen, og regresjon av brystvev etter opphør av amming.
3. Et stort antall medikamenter rettet mot å regulere apoptose i visse vev studeres for tiden. Dermed kan akselererende apoptose av immunkompetente celler brukes til å behandle autoimmune sykdommer og forhindre transplantasjonsavstøtning, og bremsende apoptose kan brukes til å forhindre apoptose i vev som opplever iskemi, økt ytre trykk eller midlertidig inaktivt vev. Å bremse apoptose under virusinfeksjoner forhindrer spredning av infeksjon til naboceller.
4. I alle svulster er apoptose i tumorceller svekket. Denne nedbrytningen kan skje på forskjellige stadier av apoptose, for eksempel kan det oppstå en mutasjon av p53-genet, noe som fører til at det mutante p53-proteinet vil akkumuleres i cellen i overkant, men vil ikke forårsake apoptose til tross for defekter i cellegenom, noe som vil føre til spredning av celler med et forstyrret genom, og med hver påfølgende deling vil DNA-brudd akkumuleres. Noen ganger kan normalt, eller "ville", p53-protein akkumuleres i tumorceller hvis et sammenbrudd i apoptosemekanismen skjer på andre nivåer. Ved kronisk lymfoid leukemi observeres akkumulering av bcl-2-genprodukter, noe som fører til en patologisk forlengelse av levetiden til tumorceller og celleresistens mot ulike proapoptotiske faktorer. Noen ganger blir overføringen av signaler fra celledødsreseptorer, for eksempel fra TNF-α-reseptoren, forstyrret. TNF-α er involvert i tilbakemeldingsreguleringen av cellepopulasjoner. Alle celler i populasjonen skiller ut TNF-α i små mengder; jo flere celler i vevet, jo høyere er konsentrasjonen av TNF-α, og derav nivået av apoptose. På denne måten oppnås en balanse mellom celleproliferasjon og celledød. Tumorceller mister evnen til å gjennomgå apoptose under påvirkning av dette cytokinet, og det akkumuleres i store mengder i tumorvevet. Som et resultat begynner TNF-α å komme inn i blodet i store mengder og forårsake apoptose av parenkymceller i mange organer, noe som fører til kakeksi.
Definisjon av apoptose. Apoptose er et fenomen med arvelig programmert celledød. Hver celle ved fødselen er så å si programmert for selvdestruksjon. Livet hennes er å blokkere dette selvmordsprogrammet.
Apoptose forekommer i celler:
Gamle som har overlevd nytten sin;
Celler med nedsatt differensiering;
Celler med genetiske lidelser;
Celler infisert med virus.
Morfologiske tegn på apoptose.
Cellekrymping;
Kondensering og fragmentering av kjernen;
Ødeleggelse av cytoskjelettet;
Bulløst fremspring av cellemembranen.
Egenskaper ved apoptose - apoptose forårsaker ikke betennelse i omkringliggende vev Årsaken er bevaring av membranen og → isolering av skadelige faktorer i cytoplasma inntil prosessen er fullført (O 2 -, H 2 O 2, lysosomale enzymer). Denne funksjonen er en viktig positiv egenskap ved apoptose, i motsetning til nekrose. Ved nekrose blir membranen skadet (eller sprukket) umiddelbart. Derfor, under nekrose, frigjøres innholdet i cytoplasma (O 2 -, H 2 O 2, lysosomale enzymer). Skader på naboceller og en inflammatorisk prosess oppstår. Et viktig trekk ved apoptose er fjerning av døende celler uten utvikling av betennelse.
Apoptoseprosess - kan deles inn i 2 (to) faser:
1. Dannelse og ledning av apoptotiske signaler – beslutningsfase.
2. Demontering av cellulære strukturer - effektorfase.
1. fase – beslutningstaking (=dannelse og aksept av apoptotiske signaler). Dette er fasen for å akseptere stimuli for apoptose. Avhengig av arten av stimuli, kan det være to (2) typer signalveier:
1) DNA-skade som et resultat av stråling, virkningen av giftige midler, glukokortikoider, etc.
2) aktivering av "celledødsregion"-reseptorer. Celledødsregionreseptorer er en gruppe reseptorer på membranene til alle celler som oppfatter proapoptotiske stimuli. Hvis antallet og aktiviteten til slike reseptorer øker, øker antallet apoptisk døende celler. "Celledødsregionen"-reseptorene inkluderer: a) TNF-R (binder til tumornekrosefaktor og aktiverer apoptose); b) Fas-R (k); c) CD45-R (binder til antistoffer og aktiverer apoptose).
Avhengig av type signal er det 2 (to) hovedmetoder for apoptose: a) som følge av DNA-skade;
b) som et resultat av uavhengig aktivering av "celledødsregionen"-reseptorene uten DNA-skade.
2. fase – effektor (= demontering av cellulære strukturer. Hoveddeltakerne i effektorfasen:
Cysteinproteaser (kaspaser);
endonukleaser;
Serin og lysosomale proteaser;
Ca++ aktiverte proteaser (calpein)
Men! Blant dem er de viktigste effektorene for demontering av cellulære strukturer caspaser.
Klassifisering av kaspaser - 3 (tre) grupper:
Effektorkaspaser - kaspaser 3, 6, 7.
Induktorer av aktivering av effektorkaspaser – kaspaser 2, 8, 9, 10. = aktivatorer av cytokiner – kaspaser 1, 4, 5, 13.
Effektorkaspaser er kaspaser 3, 6, 7. Disse er de direkte utførerne av apoptose. Disse kaspasene er i en inaktiv tilstand i cellen. Aktiverte effektorkaspaser starter en kjede av proteolytiske hendelser, hvis formål er å "demontere" cellen. De aktiveres av induktorer for aktivering av effektorkaspaser.
Induktorer for aktivering av effektorkaspaser – kaspaser 2, 8, 9, 10. De viktigste induktorene er kaspasene 8 og 9. De aktiverer effektorkaspaser. Mekanismen er spaltning av asparaginbaser etterfulgt av dimerisering av de aktive underenhetene. Disse caspasene er normalt inaktive i celler og eksisterer i form av procaspaser.
Aktiveringen av visse induktorer avhenger av typen signalvei:
1. Når DNA-skade oppstår, aktiveres signalvei nr. 1, kaspase nr. 9 aktiveres.
2. Når celledødsreseptorer aktiveres, er signalvei nr. 2 involvert, kaspase nr. 8 aktiveres.
Signalvei nr. 1 (assosiert med DNA-skade)
DNA-skade
Aktivering av p53-genet og produksjon av det tilsvarende proteinet
Aktivering av proapoptotiske gener fra BCL-2-familien (BAX og BID)
Dannelse av proteiner av disse genene
Caspase 9 aktivering
Caspase 3 aktivering
Signalvei nr. 2
(assosiert med aktivering av "celledødsregionen")
Ligand + reseptorer av "celledødsregionen"
Aktivering av caspase nummer 8
Uavhengig aktivering av caspase nummer 3
Aktivering av andre kaspaser og proteaser
Regulering av apoptose. Forskning de siste årene har ført til opprettelsen av en modell for apoptose. I følge denne modellen er hver celle ved fødselen programmert til å ødelegge seg selv. Derfor er betingelsen for livet hennes å blokkere dette selvmordsprogrammet. Hovedoppgaven med apoptoseregulering er å holde effektorkaspaser i en inaktiv tilstand, men raskt konvertere dem til en aktiv form som svar på minimal virkning av de tilsvarende induktorene.
Derav konseptet med hemmere og aktivatorer av apoptose.
Apoptoseinhibitorer (=anti-apoptotiske faktorer). De mest alvorlige hemmere av apoptose inkluderer vekstfaktorer. Andre: nøytrale aminosyrer, sink, østrogener, androgener, noen proteiner.
Eksempel: IAP-familieproteiner undertrykker aktiviteten til kaspasene 3 og 9. Husk: ett av disse proteinene (Survin) finnes i tumorceller. Det er assosiert med resistens av tumorceller mot kjemoterapi
Aktivatorer av apoptose (=pro-apoptotiske faktorer). Dette er proapoptotiske gener og deres produkter: a) gener fra BCL-2-familien (BAX og BID); b) Rb- og P53-gener (utløser apoptose hvis cellen holdes tilbake av sjekkpunktmekanismen.
Sammendrag. Patogenesen til mange sykdommer, inkludert svulster, er assosiert med en reduksjon i cellenes evne til å gjennomgå apoptose. Derav akkumulering av skadede celler og dannelsen av en svulst.
PATOFYSIOLOGI AV CELLEDDELING
Hovedforskjellen mellom delingen av en sunn og en tumorcelle:
Delingen av en frisk celle reguleres på en parakrin og endokrin måte. Cellen adlyder disse signalene og deler seg bare hvis kroppen trenger dannelsen av nye celler av en gitt type.
Tumorcelledeling reguleres på en autokrin måte. Tumorcellen produserer selv mitogene stimulanter og deler seg under deres påvirkning. Den reagerer ikke på parakrine og endokrine stimuli.
Det er 2 (to) mekanismer for tumorcelletransformasjon:
1. Aktivering av onkogener.
2. Inaktivering av suppressorgener.
ONKOGEN AKTIVERING
Først av alt, 2 (to) hovedbegreper: = proto-onkogener;
Onkogener.
Proto-onkogener er normale, intakte gener som kontrollerer sunn celledeling.
Proto-onkogener inkluderer gener som kontrollerer utdanning og arbeid:
1. Vekstfaktorer.
2. Membranreseptorer for vekstfaktorer, for eksempel tyrosinkinasereseptorer.
3. Ras-proteiner.
4. MAP-kinaser, deltakere i MAP-kinase-kaskaden.
5. AP-1 transkripsjonsfaktorer.
Onkogener er skadede proto-onkogener. Prosessen med å skade et proto-onkogen og transformere det til et onkogen kalles onkogenaktivering.
Mekanismer for onkogenaktivering.
1. Inkludering (innsetting) av promoteren. En promoter er en region av DNA som proto-onkogen RNA-polymerase binder seg til. En nødvendig betingelse er at promoteren må være i umiddelbar nærhet til proto-onkogenet. Derav alternativene: a) promoter - en DNA-kopi av oncornavirus; b) "hoppende gener" - deler av DNA som kan bevege seg og integreres i ulike deler av cellens genom.
2. Amplifikasjon – en økning i antall proto-onkogener eller utseendet på kopier av proto-onkogener. Proto-onkogener har normalt liten aktivitet. Med en økning i antall eller utseende av kopier, øker deres samlede aktivitet betydelig, og dette kan føre til tumortransformasjon av cellen.
3. Translokasjon av proto-onkogener. Dette er bevegelsen av et proto-onkogen til et locus med en fungerende promotor.
4. Mutasjoner av proto-onkogener.
Produksjon av onkogener. Onkogener danner sine egne proteiner. Disse proteinene kalles "onkoproteiner."
Syntesen av onkoproteiner kalles "uttrykk av aktive cellulære onkogener."
Onkoproteiner er i utgangspunktet analoger av proto-onkogenproteiner: vekstfaktorer, Ras-proteiner, MAP-kinaser, transkripsjonsfaktorer. Men det er kvantitative og kvalitative forskjeller mellom onkogener og proto-onkogenproteiner.
Forskjeller mellom onkoproteiner og normal proto-onkogenproduksjon:
1. Økt syntese av onkoproteiner sammenlignet med syntese av proto-onkogenproteiner.
2. Onkoproteiner har strukturelle forskjeller fra proto-onkogenproteiner.
Virkningsmekanisme for onkoproteiner.
1. Onkoproteiner binder seg til reseptorer for vekstfaktorer og danner komplekser som hele tiden genererer signaler for celledeling.
2. Onkoproteiner øker følsomheten til reseptorer for vekstfaktorer eller reduserer følsomheten for veksthemmere.
3. Onkoproteiner kan selv fungere som vekstfaktorer.
INAKTIVERING AV SUPRESSORGENER
Undertrykkende gener: Rb Og s53.
Produktene deres er de tilsvarende proteinene.
Inaktivering av suppressorgener (arvelig eller ervervet) fører til passasje av celler med skadet DNA til mitose, reproduksjon og akkumulering av disse cellene. Dette er en mulig årsak til dannelsen av en svulst.
TUMORVEKST: DEFINISJON, ÅRSAKER TIL ØKNING I ANTALL Maligne sykdommer
En svulst er en patologisk vekst som skiller seg fra andre patologiske vekster ved sin arvelig fikserte evne til ubegrenset ukontrollert vekst.
Andre patologiske vekster er hyperplasi, hypertrofi, regenerering etter skade.
Årsaker til økningen i antall ondartede sykdommer blant befolkningen:
1. Økt forventet levealder.
2. Forbedring av kvaliteten på diagnostikk → øke oppdagelsen av kreft.
3. Forverring av miljøsituasjonen, økning i innholdet av kreftfremkallende faktorer i miljøet.
Godartede og ondartede svulster
En enhetlig klassifisering av svulster er ennå ikke opprettet. Årsaken:
1. Et bredt utvalg av tegn som er karakteristiske for ulike svulster.
2. Utilstrekkelig kunnskap om deres etiologi og patogenese.
Moderne klassifiseringer er basert på de viktigste morfologiske og kliniske tegnene på svulster.
Basert på kliniske egenskaper deles alle svulster inn i benigne og ondartede.
Godartede svulster:
1. Tumorceller er morfologisk identiske eller lik normale stamceller.
2. Graden av differensiering av tumorceller er ganske høy.
3. Veksten er langsom, over mange år.
4. Vekstens natur er ekspansiv, dvs. Under tumorvekst flyttes nærliggende vev fra hverandre, noen ganger komprimert, men vanligvis ikke skadet.
5. Avgrensningen fra omkringliggende vev er tydelig.
6. Evnen til å metastasere er fraværende.
7. Ingen uttalte negative effekter på kroppen. Unntak: svulster i nærheten av vitale sentre. Eksempel: en hjernesvulst som komprimerer nervesentrene.
Ondartede svulster.
1. Tumorceller er morfologisk forskjellige fra normale stamceller (ofte til ugjenkjennelse).
2. Graden av differensiering av tumorceller er lav.
3. Veksten er rask.
4. Vekstens natur er invasiv, dvs. svulsten vokser inn i nabostrukturer. Medvirkende faktorer:
Tumorceller får evnen til å løsne seg fra tumorknuten og bevege seg aktivt;
Evnen til tumorceller til å produsere "karsinoaggressiner". Dette er proteiner som trenger inn i omkringliggende normalt vev og stimulerer kjemotaksi for tumorceller.
Reduserte celleadhesjonskrefter. Dette letter løsrivelsen av tumorceller fra den primære noden og deres påfølgende bevegelse.
Reduserer kontaktbremsing.
5. Avgrensning fra omkringliggende vev – nei.
6. Evnen til å metastasere er uttalt.
7. Effekten på kroppen er ugunstig, generalisert.
Nettstedet gir kun referanseinformasjon for informasjonsformål. Diagnostisering og behandling av sykdommer skal utføres under tilsyn av en spesialist. Alle legemidler har kontraindikasjoner. Konsultasjon med en spesialist er nødvendig!
Hva er apoptose?
Apoptose– fysiologisk celledød, som er en slags genetisk programmert selvdestruksjon.Begrepet "apoptose" er oversatt fra gresk som "falle av." Forfatterne av begrepet ga dette navnet til prosessen med programmert celledød fordi høstfallet av visne blader er forbundet med det. I tillegg karakteriserer selve navnet prosessen som fysiologisk, gradvis og absolutt smertefri.
Hos dyr er det mest slående eksemplet på apoptose vanligvis forsvinningen av froskens hale under metamorfose fra rumpetroll til voksen.
Når frosken vokser opp, forsvinner halen fullstendig, ettersom cellene i den gjennomgår gradvis apoptose - programmert død, og absorpsjon av ødelagte elementer av andre celler.
Fenomenet med genetisk programmert celledød forekommer i alle eukaryoter (organismer hvis celler har en kjerne). Prokaryoter (bakterier) har en særegen analog av apoptose. Vi kan si at dette fenomenet er karakteristisk for alle levende ting, med unntak av slike spesielle precellulære livsformer som virus.
Både individuelle celler (vanligvis defekte) og hele konglomerater kan gjennomgå apoptose. Sistnevnte er spesielt karakteristisk for embryogenese. For eksempel har eksperimenter fra forskere bevist at på grunn av apoptose under embryogenese, forsvinner membranene mellom tærne på kyllinger.
Forskere sier at hos mennesker oppstår også medfødte anomalier som sammensmeltede fingre og tær på grunn av forstyrrelse av normal apoptose i de tidlige stadiene av embryogenese.
Historien om oppdagelsen av teorien om apoptose
Studiet av mekanismene og betydningen av genetisk programmert celledød begynte på sekstitallet av forrige århundre. Forskere var interessert i det faktum at den cellulære sammensetningen av de fleste organer gjennom hele organismens liv er nesten den samme, men livssyklusen til forskjellige typer celler er betydelig forskjellig. I dette tilfellet blir mange celler stadig erstattet.Dermed opprettholdes den relative konstantheten til den cellulære sammensetningen til alle organismer av den dynamiske balansen mellom to motstridende prosesser - celleproliferasjon (deling og vekst) og den fysiologiske døden til foreldede celler.
Forfatteren av begrepet tilhører britiske forskere - J. Kerr, E. Wiley og A. Kerry, som først fremmet og underbygget konseptet om den grunnleggende forskjellen mellom den fysiologiske døden til celler (apoptose) og deres patologiske død (nekrose). .
I 2002 mottok forskere fra Cambridge-laboratoriet, biologene S. Brenner, J. Sulston og R. Horwitz, Nobelprisen i fysiologi eller medisin for å ha oppdaget de grunnleggende mekanismene for genetisk regulering av organutvikling og studert programmert celledød.
I dag er titusenvis av vitenskapelige artikler viet til teorien om apoptose, og avslører de grunnleggende mekanismene for dens utvikling på fysiologisk, genetisk og biokjemisk nivå. Et aktivt søk etter regulatorene er i gang.
Av spesiell interesse er studier som gjør det mulig å praktisk anvende reguleringen av apoptose i behandlingen av onkologiske, autoimmune og nevrodystrofiske sykdommer.
Mekanisme
Mekanismen for utvikling av apoptose er ikke fullt ut studert til dags dato. Det er bevist at prosessen kan induseres av lave konsentrasjoner av de fleste stoffer som forårsaker nekrose.Men i de fleste tilfeller oppstår genetisk programmert celledød når signaler mottas fra molekyler - cellulære regulatorer, som:
- hormoner;
- antigener;
- monoklonale antistoffer osv.
Det er typisk at signalet for utvikling av apoptose kan være enten tilstedeværelsen av aktiverende stoffer eller fraværet av visse forbindelser som forhindrer utviklingen av programmert celledød.
Cellens respons på et signal avhenger ikke bare av dens styrke, men også av den generelle begynnelsestilstanden til cellen, de morfologiske egenskapene til dens differensiering og stadiet i livssyklusen.
En av de grunnleggende mekanismene for apoptose på implementeringsstadiet er DNA-nedbrytning, noe som resulterer i kjernefysisk fragmentering. Som svar på DNA-skader blir det satt i gang beskyttelsesreaksjoner for å gjenopprette den.
Mislykkede forsøk på å gjenopprette DNA fører til fullstendig energiutarming av cellen, som blir den direkte årsaken til dens død.
Mekanisme for apoptose - video
Faser og stadier
Det er tre fysiologiske faser av apoptose:1. Signalering (aktivering av spesialiserte reseptorer).
2. Effektor (dannelse av en enkelt apoptosevei fra heterogene effektorsignaler, og lanseringen av en kaskade av komplekse biokjemiske reaksjoner).
3. Dehydrering (bokstavelig talt dehydrering - celledød).
I tillegg er to stadier av prosessen morfologisk skilt:
1.
Første trinn - preapoptose. På dette stadiet avtar størrelsen på cellen på grunn av krympingen, og reversible endringer skjer i kjernen (kromatinkomprimering og dens akkumulering langs periferien av kjernen). Ved eksponering for visse spesifikke regulatorer kan apoptose stoppes, og cellen vil gjenoppta sin normale funksjon.
2.
Den andre fasen er selve apoptose. Inne i cellen skjer det store forandringer i alle dens organeller, men de viktigste transformasjonene utvikles i kjernen og på overflaten av dens ytre membran. Cellemembranen mister villi og normal folding, det dannes bobler på overflaten - cellen ser ut til å koke, og som et resultat går den i oppløsning til såkalte apoptotiske legemer, absorbert av vevsmakrofager og/eller naboceller.
Den morfologisk bestemte prosessen med apoptose tar vanligvis fra én til tre timer.
Cellenekrose og apoptose. Likheter og ulikheter
Begrepene nekrose og apoptose refererer til fullstendig opphør av celleaktivitet. Imidlertid refererer apoptose til fysiologisk død, og nekrose refererer til dens patologiske død.Apoptose er en genetisk programmert opphør av eksistens, det vil si at den per definisjon har en intern årsak til utvikling, mens nekrose oppstår som et resultat av påvirkning av ekstremt sterke faktorer utenfor cellen:
- mangel på næringsstoffer;
- forgiftning med giftstoffer osv.
I tillegg er celledød under prosessene med nekrose og apoptose morfologisk forskjellig - den første er preget av dens hevelse, og i løpet av den andre krymper cellen og dens membraner tykner.
Under apoptose oppstår døden til cellulære organeller, men membranen forblir intakt, slik at det dannes såkalte apoptotiske legemer, som deretter absorberes av spesialiserte celler - makrofager eller naboceller.
Ved nekrose sprekker cellemembranen og innholdet i cellen kommer ut. En betennelsesreaksjon begynner.
Hvis et tilstrekkelig stort antall celler har gjennomgått nekrose, manifesterer betennelse seg i karakteristiske kliniske symptomer kjent siden antikken, for eksempel:
- smerte;
- rødhet (utvidelse av blodkar i det berørte området);
- hevelse (inflammatorisk ødem);
- lokal og noen ganger generell temperaturøkning;
- mer eller mindre uttalt dysfunksjon av organet der nekrose oppstod.
Biologisk betydning
![](https://i0.wp.com/tiensmed.ru/news/uimg/ac/apoptoz-w2c.jpg)
1. Implementering av normal utvikling av kroppen under embryogenese.
2. Forhindrer spredning av muterte celler.
3.
Regulering av immunsystemet.
4.
Forebygging av for tidlig aldring av kroppen.
Denne prosessen spiller en ledende rolle i embryogenese, siden mange organer og vev gjennomgår betydelige transformasjoner under embryonal utvikling. Mange fødselsskader skyldes utilstrekkelig apoptotisk aktivitet.
Som en programmert selvdestruksjon av defekte celler, er denne prosessen et kraftig naturlig forsvar mot kreft. For eksempel blokkerer det humane papillomaviruset cellulære reseptorer som er ansvarlige for apoptose og fører dermed til utvikling av kreft i livmorhalsen og noen andre organer.
Takket være denne prosessen skjer fysiologisk regulering av T-lymfocyttkloner som er ansvarlige for den cellulære immuniteten til kroppen. Celler som ikke er i stand til å gjenkjenne proteinene i sin egen kropp (og omtrent 97 % av dem modnes totalt) gjennomgår apoptose.
Insuffisiens av apoptose fører til alvorlige autoimmune sykdommer, mens forbedringen er mulig i tilstander med immunsvikt. For eksempel korrelerer alvorlighetsgraden av AIDS med intensiveringen av denne prosessen i T-lymfocytter.
I tillegg er denne mekanismen av stor betydning for nervesystemets funksjon: den er ansvarlig for normal dannelse av nevroner, og den kan også forårsake tidlig ødeleggelse av nerveceller ved Alzheimers sykdom.
En av teoriene om aldring av kroppen er teorien om apoptose. Det er allerede bevist at det er grunnlaget for for tidlig aldring av vev, hvor celledød forblir irreversibel (nervevev, myokardceller). På den annen side kan utilstrekkelig apoptose bidra til akkumulering i kroppen av aldrende celler, som normalt fysiologisk dør ut og erstattes av nye (tidlig aldring av bindevev).
Rollen til teorien om apoptose i medisin
Rollen til teorien om apoptose i medisin er muligheten for å finne måter å regulere denne prosessen for behandling og forebygging av mange patologiske tilstander forårsaket av svekkelse eller omvendt styrking av apoptose.Forskning utføres samtidig i mange retninger. Først av alt bør det bemerkes vitenskapelig forskning i et så viktig felt av medisin som onkologi. Siden tumorvekst er forårsaket av en defekt i den genetisk programmerte døden til muterte celler, studeres muligheten for spesifikk regulering av apoptose, med en økning i aktiviteten i tumorceller.
Virkningen av noen kjemoterapeutiske legemidler mye brukt i onkologi er basert på å forbedre prosessene med apoptose. Siden tumorceller er mer utsatt for denne prosessen, velges en dose av stoffet som er tilstrekkelig til å drepe patologiske celler, men som er relativt ufarlig for normale.
Også ekstremt viktig for medisin er studier som studerer rollen til apoptose i degenerasjonen av hjertemuskelvev under påvirkning av sirkulasjonssvikt. En gruppe kinesiske forskere (Lv X, Wan J, Yang J, Cheng H, Li Y, Ao Y, Peng R) publiserte nye eksperimentelle data som beviser muligheten for kunstig å redusere apoptose i kardiomyocytter med innføring av visse hemmende stoffer.
Dersom teoretisk forskning på laboratorieobjekter kan brukes i klinisk praksis, vil dette være et stort fremskritt i kampen mot koronar hjertesykdom. Denne patologien rangerer først blant dødsårsakene i alle høyt utviklede land, så overgangen fra teori til praksis ville være vanskelig å overvurdere.
En annen veldig lovende retning er utviklingen av metoder for å regulere denne prosessen for å bremse kroppens aldring. Teoretisk forskning utføres for å lage et program som kombinerer å øke aktiviteten til apoptose av aldrende celler og samtidig øke spredningen av unge cellulære elementer. Her er det gjort noen fremskritt på det teoretiske nivået, men overgangen fra teori til praktiske løsninger er fortsatt langt unna.
I tillegg utføres storskala vitenskapelig forskning på følgende områder:
- allergologi;
- immunologi;
- terapi av infeksjonssykdommer;
- transplantologi;
Apoptose er programmert celledød (initiert under påvirkning av ekstra- eller intracellulære faktorer) i utviklingen av hvilke spesielle og genetisk programmerte intracellulære mekanismer spiller en aktiv rolle. Det, i motsetning til nekrose, er en aktiv prosess som krever visse energiforbruk. Til å begynne med prøvde de å skille mellom konseptene " programmert celledød"Og" apoptose": den første termen inkluderte eliminering av celler i embryogenese, og den andre - den programmerte døden av bare modne differensierte celler. Det har nå blitt klart at det ikke er praktisk i dette (mekanismene for utvikling av celledød er de samme) og de to konseptene har blitt synonyme, selv om denne assosiasjonen ikke er udiskutabel.
Før vi begynner å presentere materiale om apoptoses rolle for en celles (og organismes) liv under normale og patologiske forhold, vil vi vurdere mekanismen for apoptose. Implementeringen deres kan presenteres i form av en gradvis utvikling av følgende stadier:
1. stadie – initieringsstadiet (induksjon). .
Avhengig av opprinnelsen til signalstimulerende apoptose, er det:
intracellulære stimuli av apoptose. Blant dem, de mest kjente inkluderer ulike typer stråling, overflødig H +, nitrogenoksid, frie radikaler av oksygen og lipider, hypertermi, etc. Alle av dem kan forårsake ulike kromosomskade(DNA-brudd, forstyrrelser i konformasjonen, etc.) og intracellulære membraner(spesielt mitokondrier). Det vil si at i dette tilfellet er årsaken til apoptose "den utilfredsstillende tilstanden til selve cellen" (Mushkambirov N.P., Kuznetsov S.L., 2003). Dessuten bør skaden på cellestrukturer være ganske sterk, men ikke destruktiv. Cellen må beholde energi og materielle ressurser for å aktivere apoptosegener og dens effektormekanismer. Den intracellulære banen for å stimulere programmert celledød kan betegnes som " apoptose innenfra»;
transmembrane stimuli av apoptose, dvs. i dette tilfellet aktiveres den av ekstern "signalering", som overføres gjennom membran eller (sjeldnere) intracellulære reseptorer. En celle kan være ganske levedyktig, men fra perspektivet til hele organismen eller den "feilaktige" stimuleringen av apoptose, må den dø. Denne typen apoptose kalles " apoptose på kommando».
Transmembrane stimuli er delt inn i:
« negativ» signaler. For normal funksjon av en celle, regulering av dens deling og reproduksjon, er det nødvendig å påvirke den gjennom reseptorene til forskjellige biologisk aktive stoffer: vekstfaktorer, cytokiner, hormoner. Blant andre effekter undertrykker de celledødsmekanismer. Og naturlig nok aktiverer mangelen eller fraværet av disse biologisk aktive stoffene mekanismene for programmert celledød;
« positivt» signaler. Signalmolekyler, som TNFα, glukokortikoider, noen antigener, adhesjonsproteiner, etc., etter interaksjon med cellulære reseptorer, kan utløse apoptoseprogrammet.
På cellemembraner er det en gruppe reseptorer som har som oppgave å overføre et signal for utvikling av apoptose er den viktigste, kanskje til og med den eneste funksjonen. Dette er for eksempel proteiner fra DR-gruppen (dødsreseptorer - " dødsreseptorer"): DR 3, DR 4, DR 5. Den mest godt studerte er Fas-reseptoren, som vises på overflaten av celler (hepatocytter) spontant eller under påvirkning av aktivering (modne lymfocytter). Fas-reseptoren, når den samhandler med Fas-reseptoren (liganden) til morder-T-cellen, starter målcelledødsprogrammet. Imidlertid ender interaksjonen mellom Fas-reseptoren og Fas-liganden i områder isolert fra immunsystemet i selve T-morderens død (se nedenfor).
Det bør huskes at noen apoptosesignalmolekyler, avhengig av situasjonen, tvert imot kan blokkere utviklingen av programmert celledød. Ambivalens(dobbel manifestasjon av motsatte kvaliteter) er karakteristisk for TNF, IL-2, interferon y, etc.
På membranene til erytrocytter, blodplater, leukocytter, samt lunge- og hudceller, spesielle markørantigener. De syntetiserer fysiologisk autoantistoffer, og de oppfyller rollen opsonins, fremme fagocytose av disse cellene, dvs. celledød skjer ved autofagocytose. Det viste seg at markørantigener vises på overflaten av "gamle" (som har gått gjennom sin ontogenetiske utvikling) og skadede celler, mens unge og uskadede celler ikke har dem. Disse antigenene kalles "markørantigener for aldrende og skadede celler" eller "tredjebåndsprotein." Utseendet til det tredje båndproteinet kontrolleres av cellegenomet. Derfor kan autofagocytose betraktes som en variant av programmert celledød.
Blandet signaler. Dette er den kombinerte effekten av signaler fra den første og andre gruppen. For eksempel forekommer apoptose i lymfocytter aktivert av mitogone (positivt signal), men ikke i kontakt med antigen (negativt signal).
Trinn 2 – programmeringsstadiet (kontroll og integrering av apoptosemekanismer).
Dette stadiet er preget av to diametralt motsatte prosesser observert etter initiering. Enten skjer:
implementering av triggersignalet for apoptose gjennom aktivering av programmet (effektorer er kaspaser og endonukleaser);
effekten av apoptoseutløseren er blokkert.
Det er to hovedalternativer, men ikke gjensidig utelukkende, for å utføre programmeringsfasen (fig. 14):
Ris. 14. Caspase-kaskade og dens mål
R - membranreseptor; K – kaspase, AIF – mitokondriell protease; Sitat C – cytokrom c; Apaf-1 – cytoplasmatisk protein; IAPs – caspasehemmere
1. Direkte signaloverføring (direkte vei for aktivering av effektormekanismer for apoptose som omgår cellegenomet) realiseres gjennom:
adapterproteiner. For eksempel er dette hvordan apoptose utløses av drepende T-celler. Den aktiverer caspase-8 (adapterprotein). TNF kan opptre på samme måte;
cytokrom C og protease AIF (mitokondriell protease). De går ut av de skadede mitokondriene og aktiverer caspase-9;
granzymer. Killer T-celler syntetiserer proteinet perforin, som danner kanaler i plasmalemmaet til målcellen. Proteolytiske enzymer kommer inn i cellen gjennom disse kanalene. granzymer, utskilt av den samme T-morderen og de utløser kaskaden for caspase-nettverk.
2. Indirekte signaloverføring. Det implementeres ved å bruke cellegenomet ved å:
undertrykkelse av gener som kontrollerer syntesen av proteiner som hemmer apoptose (gener Bcl-2, Bcl-XL, etc.). Bcl-2-proteiner i normale celler er en del av mitokondriemembranen og lukker kanalene gjennom hvilke cytokrom C og AIF-protease går ut av disse organellene;
ekspresjon, aktivering av gener som kontrollerer syntesen av apoptoseaktivatorproteiner (gener Bax, Bad, Bak, Rb, P 53, etc.). De aktiverer på sin side kaspaser (k-8, k-9).
I fig. Figur 14 viser et omtrentlig diagram av kaspaseprinsippet for kaspaseaktivering. Det kan sees at uansett hvor kaskaden starter, er dens nøkkelpunkt caspase 3. Den aktiveres også av caspase 8 og 9. Totalt er det mer enn 10 enzymer i caspasefamilien. Lokalisert i cytoplasmaet til cellen i en inaktiv tilstand (prokaspaser). Plasseringen av alle caspasene i denne kaskaden er ikke fullstendig belyst, så en rekke av dem mangler i diagrammet. Så snart kaspasene 3,7,6 (muligens deres andre typer) er aktivert, oppstår stadium 3 av apoptose.
Trinn 3 – programmets implementeringsfase (utøvende, effektor).
De direkte eksekutørene ("bødlene" av cellen) er de ovenfor nevnte caspasene og endonukleasene. Påføringsstedene for deres virkning (proteolyse) er (fig. 14):
cytoplasmatiske proteiner – cytoskjelettproteiner (fodrin og aktin). Hydrolysen av fodrin forklarer endringen i celleoverflaten - "korrugering" av plasmalemmaet (utseendet til invaginasjoner og fremspring på det);
proteiner av noen cytoplasmatiske regulatoriske enzymer: fosfolipase A2, proteinkinase C, etc.;
kjernefysiske proteiner. Proteolyse av nukleære proteiner spiller en stor rolle i utviklingen av apoptose. Strukturelle proteiner, proteiner for replikasjon og reparasjonsenzymer (DNA-proteinkinaser, etc.), regulatoriske proteiner (pRb, etc.), og endonukleasehemmerproteiner blir ødelagt.
Inaktivering av den siste gruppen – endonukleasehemmerproteiner fører til aktivering av endonukleaser, den andre "våpen » apoptose. For tiden er endonukleaser og spesielt Sa 2+ , Mg 2+ -avhengig endonuklease, anses som det sentrale enzymet for programmert celledød. Den spalter ikke DNA på tilfeldige steder, men bare i linkerregioner (forbindelsesregioner mellom nukleosomer). Derfor lyseres ikke kromatin, men bare fragmentert, noe som bestemmer det karakteristiske, strukturelle trekk ved apoptose.
På grunn av ødeleggelsen av protein og kromatin i cellen, dannes forskjellige fragmenter og spirer fra den - apoptotiske kropper. De inneholder rester av cytoplasma, organeller, kromatin, etc.
Trinn 4 – scene fjerning av apoptotiske kropper (cellefragmenter).
Ligander uttrykkes på overflaten av apoptotiske legemer og gjenkjennes av fagocyttreseptorer. Prosessen med påvisning, absorpsjon og metabolisering av fragmenter av en død celle skjer relativt raskt. Dette bidrar til å unngå at innholdet i den døde cellen kommer inn i miljøet og dermed, som nevnt ovenfor, utvikles ikke den inflammatoriske prosessen. Cellen går «rolig bort» uten å forstyrre «naboene» («stille selvmord»).
Programmert celledød er viktig for mange fysiologiske prosesser . Assosiert med apoptose:
opprettholde normale morfogenese-prosesser– programmert celledød under embryogenese (implantasjon, organogenese) og metamorfose;
opprettholde cellulær homeostase(inkludert eliminering av celler med genetiske lidelser og infisert med virus). Apoptose forklarer den fysiologiske involusjonen og balanseringen av mitoser i modne vev og organer. For eksempel celledød i aktivt prolifererende og selvfornyende populasjoner - tarmepitelceller, modne leukocytter, erytrocytter. Hormonavhengig involusjon - død av endometrium ved slutten av menstruasjonssyklusen;
utvalg av cellevarianter i en populasjon. For eksempel dannelsen av en antigenspesifikk komponent i immunsystemet og kontroll av implementeringen av dets effektormekanismer. Ved hjelp av apoptose fjernes lymfocyttkloner som er unødvendige og farlige for kroppen (autoaggressive). Relativt nylig (Griffith T.S., 1997) viste viktigheten av programmert celledød i beskyttelsen av "immunologisk privilegerte" områder (indre miljøer i øyet og testiklene). Når de passerer de histo-hematologiske barrierene til disse sonene (noe som skjer sjelden), dør effektor-T-lymfocytter (se ovenfor). Aktiveringen av mekanismene for deres død sikres ved interaksjonen av Fas-liganden til barriereceller med Fas-reseptorene til T-lymfocytten, og forhindrer derved utviklingen av autoaggresjon.
Rollen til apoptose i patologi og typer ulike sykdommer assosiert med nedsatt apoptose er presentert i form av et diagram (fig. 15) og tabell 1.
Selvfølgelig er betydningen av apoptose i patologi mindre enn for nekrose (kanskje dette skyldes mangelen på slik kunnskap). Imidlertid har dets problem i patologi også en litt annen natur: det vurderes av alvorlighetsgraden av apoptose - intensivering eller svekkelse i visse sykdommer.
Prosessen der en celle kan drepe seg selv kalles programmert celledød (PCD). Denne mekanismen har flere varianter og spiller en viktig rolle i fysiologien til forskjellige organismer, spesielt flercellede. Den vanligste og godt studerte formen for PGC er apoptose.
Hva er apoptose
Apoptose er en kontrollert fysiologisk prosess for selvdestruksjon av celler, preget av gradvis ødeleggelse og fragmentering av innholdet med dannelse av membranvesikler (apoptotiske legemer), som deretter absorberes av fagocytter. Denne genetisk baserte mekanismen aktiveres under påvirkning av visse interne eller eksterne faktorer.
Med denne typen dødsfall strekker ikke celleinnholdet seg utover membranen og forårsaker ikke betennelse. Dysregulering av apoptose fører til alvorlige patologier som ukontrollert celledeling eller vevsdegenerasjon.
Apoptose er bare én av flere former for programmert celledød (PCD), så det er misvisende å sette likhetstegn mellom disse konseptene. Kjente typer cellulær selvdestruksjon inkluderer også mitotisk katastrofe, autofagi og programmert nekrose. Andre mekanismer for PGC er ennå ikke studert.
Årsaker til celleapoptose
Utløseren for mekanismen for programmert celledød kan være både naturlige fysiologiske prosesser og patologiske endringer forårsaket av indre defekter eller eksponering for eksterne ugunstige faktorer.
Normalt balanserer apoptose prosessen med celledeling, regulerer antallet og fremmer vevsfornyelse. I dette tilfellet er årsaken til PCD visse signaler inkludert i homeostase-kontrollsystemet. Ved hjelp av apoptose blir celler som er engangs eller har fullført sin funksjon ødelagt. Dermed elimineres det økte innholdet av leukocytter, nøytrofiler og andre elementer av cellulær immunitet etter slutten av kampen mot infeksjon nettopp på grunn av apoptose.
Programmert død er en del av den fysiologiske syklusen til reproduktive systemer. Apoptose er involvert i prosessen med oogenese og bidrar også til eggets død i fravær av befruktning.
Et klassisk eksempel på deltakelse av celleapoptose i livssyklusen til vegetative systemer er høstløvfall. Selve begrepet kommer fra det greske ordet apoptosis, som bokstavelig talt oversettes som "falle av."
Apoptose spiller en avgjørende rolle i embryogenese og ontogenese, når vev i kroppen erstattes og visse organer atrofierer. Et eksempel er forsvinningen av membranene mellom tærne til noen pattedyr eller halens død under metamorfosen til en frosk.
Apoptose kan utløses av akkumulering av defekte endringer i cellen som følge av mutasjoner, aldring eller mitotiske feil. Årsaken til PCD kan være et ugunstig miljø (mangel på ernæringskomponenter, oksygenmangel) og patologiske ytre påvirkninger mediert av virus, bakterier, toksiner osv. Dessuten, hvis den skadelige effekten er for intens, har ikke cellen tid til å bære ut apoptosemekanismen og dør som et resultat av utviklingen av den patologiske prosessen - nekrose.
Morfologiske og strukturelle-biokjemiske endringer i celler under apoptose
Prosessen med apoptose er preget av et visst sett med morfologiske endringer, som kan observeres i et vevspreparat in vitro ved bruk av mikroskopi.
De viktigste tegnene som er karakteristiske for celleapoptose inkluderer:
- restrukturering av cytoskjelettet;
- komprimering av cellulært innhold;
- kromatin kondensasjon;
- kjernefragmentering;
- reduksjon i cellevolum;
- rynking av membrankonturen;
- dannelse av vesikler på celleoverflaten,
- ødeleggelse av organeller.
Hos dyr kulminerer disse prosessene i dannelsen av apoptocytter, som kan absorberes av både makrofager og nabovevsceller. Hos planter forekommer ikke dannelsen av apoptotiske legemer, og etter nedbrytningen av protoplasten er skjelettet i form av en cellevegg bevart.
I tillegg til morfologiske endringer, er apoptose ledsaget av en rekke omorganiseringer på molekylært nivå. Det er en økning i lipase- og nukleaseaktiviteter, som medfører fragmentering av kromatin og mange proteiner. Innholdet av cAMP øker kraftig, strukturen til cellemembranen endres. I planteceller observeres dannelsen av gigantiske vakuoler.
Hvordan er apoptose forskjellig fra nekrose?
Hovedforskjellen mellom apoptose og nekrose er årsaken til cellulær nedbrytning. I det første tilfellet er kilden til ødeleggelse de molekylære verktøyene til selve cellen, som arbeider under streng kontroll og krever ATP-energi. Med nekrose oppstår passiv opphør av vital aktivitet på grunn av ytre skadelige påvirkninger.
Apoptose er en naturlig fysiologisk prosess designet for ikke å skade omkringliggende celler. Nekrose er et ukontrollert patologisk fenomen som oppstår som følge av kritiske skader. Det er derfor ikke overraskende at mekanismen, morfologien og konsekvensene av apoptose og nekrose stort sett er motsatte. Det er imidlertid også fellestrekk.
Ved skade utløser celler mekanismen for programmert død, inkludert for å forhindre nekrotisk utvikling. Nyere studier har imidlertid vist at det er en annen ikke-patologisk form for nekrose, som også har blitt klassifisert som PCC.
Biologisk betydning av apoptose
Til tross for at apoptose fører til celledød, er dens rolle i å opprettholde normal funksjon av hele organismen veldig stor. Takket være PGC-mekanismen utføres følgende fysiologiske funksjoner:
- opprettholde en balanse mellom celleproliferasjon og død;
- fornyelse av vev og organer;
- eliminering av defekte og "gamle" celler;
- beskyttelse mot utvikling av patogen nekrose;
- endring av vev og organer under embryo- og ontogenese;
- fjerne unødvendige elementer som har oppfylt sin funksjon;
- eliminering av celler som er uønskede eller farlige for kroppen (mutant, svulst, infisert med et virus);
- forhindre utvikling av infeksjon.
Dermed er apoptose en av måtene å opprettholde cellevevshomeostase.
Stadier av celledød
Det som skjer med en celle under apoptose er resultatet av en kompleks kjede av molekylære interaksjoner mellom ulike enzymer. Reaksjonene finner sted som en kaskade, når noen proteiner aktiverer andre, og bidrar til den gradvise utviklingen av dødsscenarioet. Denne prosessen kan deles inn i flere stadier:
- Induksjon.
- Aktivering av proapoptotiske proteiner.
- Aktivering av kaspaser.
- Ødeleggelse og restrukturering av cellulære organeller.
- Dannelse av apoptocytter.
- Forberedelse av cellefragmenter for fagocytose.
Syntesen av alle komponenter som er nødvendige for lansering, implementering og kontroll av hvert trinn er genetisk bestemt, og det er grunnen til at apoptose kalles programmert celledød. Aktivering av denne prosessen er under streng kontroll av regulatoriske systemer, inkludert ulike PGC-hemmere.
Molekylære mekanismer for celleapoptose
Utviklingen av apoptose bestemmes av den kombinerte virkningen av to molekylære systemer: induktiv og effektor. Den første blokken er ansvarlig for den kontrollerte lanseringen av ZGK. Det inkluderer såkalte dødsreseptorer, Cys-Asp-proteaser (kaspaser), en rekke mitokondrielle komponenter og proapoptotiske proteiner. Alle elementer i induksjonsfasen kan deles inn i triggere (deltaker i induksjon) og modulatorer, som gir transduksjon av dødssignalet.
Effektorsystemet består av molekylære verktøy som sikrer degradering og restrukturering av cellulære komponenter. Overgangen mellom den første og andre fasen skjer på stadiet av den proteolytiske caspase-kaskaden. Det er på grunn av komponentene i effektorblokken at celledød skjer under apoptose.
Apoptosefaktorer
Strukturelle, morfologiske og biokjemiske endringer under apoptose utføres av et visst sett med spesialiserte cellulære verktøy, hvorav de viktigste er kaspaser, nukleaser og membranmodifikatorer.
Kaspaser er en gruppe enzymer som kutter peptidbindinger ved asparaginrester, og fragmenterer proteiner til store peptider. Før utbruddet av apoptose er de tilstede i cellen i en inaktiv tilstand på grunn av inhibitorer. Hovedmålene for kaspaser er kjernefysiske proteiner.
Nukleaser er ansvarlige for å kutte DNA-molekyler. Spesielt viktig i utviklingen av apoptose er den aktive endonukleasen CAD, som bryter seksjoner av kromatin i regionene til linkersekvenser. Som et resultat dannes fragmenter på 120-180 nukleotidpar lange. Den komplekse virkningen av proteolytiske kaspaser og nukleaser fører til nukleær deformasjon og fragmentering.
Cellemembranmodifikatorer - forstyrrer asymmetrien til bilipidlaget, og gjør det til et mål for fagocytiske celler.
Nøkkelrollen i utviklingen av apoptose tilhører caspases, som gradvis aktiverer alle påfølgende mekanismer for nedbrytning og morfologisk omstrukturering.
Kaspasenes rolle i celledød
Caspase-familien inkluderer 14 proteiner. Noen av dem er ikke involvert i apoptose, og resten er delt inn i 2 grupper: initiator (2, 8, 9, 10, 12) og effektor (3, 6 og 7), som ellers kalles andre lag caspaser. Alle disse proteinene syntetiseres som forløpere - procaspaser, aktivert av proteolytisk spaltning, hvis essens er løsrivelsen av det N-terminale domenet og delingen av det gjenværende molekylet i to deler, deretter assosiert til dimerer og tetramerer.
Initiatorkaspaser er nødvendige for aktivering av effektorgruppen, som viser proteolytisk aktivitet mot forskjellige vitale cellulære proteiner. Substrater av andre lags kaspaser inkluderer:
- DNA-reparasjonsenzymer;
- p-53 proteininhibitor;
- poly(ADP-ribose) polymerase;
- DNase-hemmer DFF (ødeleggelse av dette proteinet fører til aktivering av CAD-endonuklease), etc.
Det totale antallet mål for effektorkaspaser inkluderer mer enn 60 proteiner.
Hemming av celleapoptose er fortsatt mulig på stadiet med aktivering av initiatorprokaspaser. Når effektorkaspaser trer i kraft, blir prosessen irreversibel.
Veier for apoptoseaktivering
Signaloverføring for å utløse celleapoptose kan utføres på to måter: reseptor (eller ekstern) og mitokondriell. I det første tilfellet aktiveres prosessen gjennom spesifikke dødsreseptorer som oppfatter eksterne signaler, som er proteiner fra TNF-familien eller Fas-ligander lokalisert på overflaten av drepende T-celler.
Reseptoren inkluderer 2 funksjonelle domener: et transmembrandomene (ment for kommunikasjon med liganden) og et "dødsdomene" orientert inne i cellen, som induserer apoptose. Mekanismen til reseptorveien er basert på dannelsen av DISC-komplekset, som aktiverer initiatorkaspasene 8 eller 10.
Montering begynner med interaksjonen av dødsdomenet med intracellulære adapterproteiner, som igjen binder initiatorprocaspaser. Som en del av komplekset omdannes sistnevnte til funksjonelt aktive caspaser og utløser en ytterligere apoptotisk kaskade.
Mekanismen til den interne banen er basert på aktiveringen av den proteolytiske kaskaden av spesielle mitokondrielle proteiner, hvis frigjøring kontrolleres av intracellulære signaler. Utgangen av organellkomponenter skjer gjennom dannelsen av enorme porer.
En spesiell rolle i lanseringen tilhører cytochrome c. En gang i cytoplasmaet binder denne komponenten av den elektriske transportkjeden seg til Apaf1-proteinet (apoptotisk faktoraktiverende proteaser), noe som fører til aktivering av sistnevnte. Apaf1 binder deretter initiator procaspases 9, som utløser apoptose gjennom en kaskademekanisme.
Den interne banen kontrolleres av en spesiell gruppe proteiner fra Bcl12-familien, som regulerer frigjøringen av intermembrankomponenter av mitokondrier til cytoplasmaet. Familien inneholder både pro-apoptotiske og anti-apoptotiske proteiner, balansen mellom disse avgjør om prosessen skal startes.
En av de kraftige faktorene som utløser apoptose gjennom mitokondriemekanismen er reaktive oksygenarter. En annen betydelig induktor er p53-proteinet, som aktiverer mitokondriebanen i nærvær av DNA-skade.
Noen ganger kombinerer utløsningen av celleapoptose to måter på en gang: både ekstern og intern. Sistnevnte tjener vanligvis til å forbedre reseptoraktivering.