المظاهر المورفولوجية لموت الخلايا المبرمج. موت الخلايا المبرمج - وظائف وآليات مراحل موت الخلايا المبرمج
![المظاهر المورفولوجية لموت الخلايا المبرمج. موت الخلايا المبرمج - وظائف وآليات مراحل موت الخلايا المبرمج](https://i0.wp.com/tiensmed.ru/news/uimg/ac/apoptoz-w2c.jpg)
موت الخلايا المبرمج
يمكن أن يحدث موت الخلايا في الجسم بطريقتين: التنخرو موت الخلايا المبرمج.
موت الخلايا المبرمج– هذا هو نوع من موت الخلايا حيث تشارك الخلية نفسها بنشاط في عملية موتها، أي. يحدث التدمير الذاتي للخلية. موت الخلايا المبرمج، على عكس النخر، هو عملية نشطة؛ بعد التعرض للعوامل المسببة، يتم إطلاق سلسلة من التفاعلات المبرمجة وراثيا، مصحوبة بتنشيط بعض الجينات، وتخليق البروتينات والإنزيمات، مما يؤدي إلى الإزالة الفعالة والسريعة للخلايا من الأنسجة.
أسباب موت الخلايا المبرمج.
1. أثناء مرحلة التطور الجنيني، يلعب موت الخلايا المبرمج دورًا مهمًا في تدمير الأنسجة البدائية المختلفة وتكوين الأعضاء.
2. الخلايا الهرمة التي أكملت دورة تطورها، على سبيل المثال، الخلايا الليمفاوية التي استنفدت إمداداتها من السيتوكينات، تخضع لموت الخلايا المبرمج.
3. في الأنسجة النامية، يخضع جزء معين من الخلايا الوليدة لموت الخلايا المبرمج. يمكن تنظيم نسبة الخلايا الميتة عن طريق الهرمونات الجهازية والمحلية.
4. يمكن أن يكون سبب موت الخلايا المبرمج هو التأثير الضعيف للعوامل الضارة، والتي، مع زيادة شدة، يمكن أن تؤدي إلى نخر (نقص الأكسجة، والإشعاعات المؤينة، والسموم، وما إلى ذلك)
التسبب في موت الخلايا المبرمج:
تخضع الخلية لموت الخلايا المبرمج في حالة حدوث تلف في الحمض النووي في النواة ولا يمكن تصحيحه بواسطة نظام الإصلاح. تتم مراقبة هذه العملية بواسطة بروتين مشفر بواسطة الجين p53. إذا كان من المستحيل القضاء على خلل الحمض النووي، يتم تنشيط برنامج موت الخلايا المبرمج تحت تأثير بروتين p53.
تحتوي العديد من الخلايا على مستقبلات يؤدي تأثيرها إلى تنشيط موت الخلايا المبرمج. الأكثر دراسة هي مستقبلات فاس، الموجودة في الخلايا الليمفاوية، ومستقبل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، الموجود في العديد من الخلايا. تلعب هذه المستقبلات دورًا مهمًا في إزالة الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل وتنظيم ثبات حجم مجتمع الخلية عن طريق التغذية الراجعة.
يمكن تنشيط موت الخلايا المبرمج بواسطة مستقلبات وهرمونات مختلفة: السيتوكينات المضادة للالتهابات، وهرمونات الستيرويد، وأكسيد النيتريك (NO) والجذور الحرة.
يتم تنشيط موت الخلايا المبرمج عندما يكون هناك نقص في الأكسجين في الأنسجة. قد يكون سبب تنشيطه هو عمل الجذور الحرة، وتعطيل عمليات إصلاح الحمض النووي المعتمدة على الطاقة، وما إلى ذلك.
الخلايا التي فقدت الاتصال بالمصفوفة خارج الخلية أو الغشاء القاعدي أو الخلايا المجاورة تخضع لموت الخلايا المبرمج. يؤدي فقدان آلية موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية إلى ظهور القدرة على الانتشار.
يمكن لبعض البروتينات الفيروسية تنشيط موت الخلايا المبرمج بعد التجمع الذاتي للفيروس في الخلية المصابة. يؤدي امتصاص الخلايا المجاورة للأجسام المبرمجية إلى إصابتها بالفيروس. يمكن لفيروس الإيدز أيضًا تنشيط موت الخلايا المبرمج للخلايا غير المصابة التي تحتوي على مستقبل CD4 على سطحها.
هناك أيضًا عوامل تمنع موت الخلايا المبرمج. العديد من المستقلبات والهرمونات، على سبيل المثال، الهرمونات الجنسية والسيتوكينات المسببة للالتهابات، يمكن أن تبطئ موت الخلايا المبرمج. يمكن أن يتباطأ موت الخلايا المبرمج بشكل حاد بسبب عيوب في آلية موت الخلايا، على سبيل المثال، مع حدوث طفرة في الجين p53 أو تنشيط الجينات التي تمنع موت الخلايا المبرمج (bcl-2). العديد من الفيروسات لديها القدرة على تثبيط موت الخلايا المبرمج بعد دمج الحمض النووي الخاص بها في جينوم الخلية لفترة تخليق البروتينات الهيكلية الخاصة بها.
المظاهر المورفولوجية لموت الخلايا المبرمج
يمتلك موت الخلايا المبرمج علاماته المورفولوجية المميزة، سواء على المستوى الضوئي أو البصري أو البنية التحتية. يتم الكشف عن السمات المورفولوجية الأكثر وضوحًا بواسطة المجهر الإلكتروني. تتميز الخلية التي تخضع لموت الخلايا المبرمج بما يلي:
ضغط الخلايا.يتناقص حجم الخلية؛ يصبح السيتوبلازم أكثر كثافة. العضيات التي تبدو طبيعية نسبيًا يتم ترتيبها بشكل أكثر إحكاما. من المفترض أن يحدث اضطراب في شكل وحجم الخلية نتيجة لتنشيط بروتينات الجلوتاميناز والسيستين (كاسبيز) في الخلايا المبرمج. تتسبب المجموعة الأولى من الإنزيمات في تكوين روابط متقاطعة في البروتينات السيتوبلازمية، مما يؤدي إلى تكوين نوع من الغشاء تحت غشاء الخلية، مثل الخلايا الظهارية المتقرنة، والمجموعة الثانية من الإنزيمات تدمر البروتينات الموجودة في العصارة الخلوية.
تكثيف الكروماتينهذا هو المظهر الأكثر تميزًا لموت الخلايا المبرمج. ينقسم الحمض النووي بواسطة نوكليوزات داخلية في المواقع التي تربط النيوكليوسومات الفردية، مما يؤدي إلى تكوين عدد كبير من الأجزاء التي ينقسم فيها عدد الأزواج الأساسية على 180-200، والتي تتكثف بعد ذلك تحت الغشاء النووي. يمكن أن ينكسر اللب إلى جزأين أو أكثر.
تشكيل الهيئات موت الخلايا المبرمج.في الخلية المبرمجة، تتشكل غزوات عميقة لغشاء الخلية، مما يؤدي إلى انفصال شظايا الخلية، أي. تكوين أجسام موت الخلايا المبرمج محاطة بغشاء تتكون من السيتوبلازم وعضيات كثيفة الموقع، مع أو بدون شظايا نووية.
البلعمةيتم تنفيذ الخلايا أو الأجسام المبرمج بواسطة الخلايا السليمة المحيطة، سواء الخلايا البلعمية أو الخلايا المتني. يتم تدمير أجسام موت الخلايا المبرمج بسرعة في الليزوزومات، وتهاجر الخلايا المحيطة أو تنقسم لملء الفراغ الذي أخلاه موت الخلايا.
عند صبغها بالهيماتوكسيلين والأيوسين، يتم اكتشاف موت الخلايا المبرمج في خلايا مفردة أو مجموعات صغيرة من الخلايا. الخلايا المبرمج لها شكل دائري أو بيضاوي، السيتوبلازم اليوزيني بشكل مكثف مع شظايا كثيفة من الكروماتين النووي. نظرًا لأن ضغط الخلايا وتكوين أجسام موت الخلايا المبرمج يحدث بسرعة وبنفس السرعة التي يتم بها بلعمتها أو تفككها أو إطلاقها في تجويف العضو، يتم اكتشاف موت الخلايا المبرمج في المستحضرات النسيجية في حالات خطورته الكبيرة. بالإضافة إلى ذلك، فإن موت الخلايا المبرمج - على عكس النخر - لا يصاحبه أبدًا تفاعل التهابي، مما يؤدي أيضًا إلى تعقيد اكتشافه النسيجي.
لتحديد الخلايا في المراحل المبكرة من موت الخلايا المبرمج، يتم استخدام دراسات كيميائية مناعية خاصة، على سبيل المثال، الكشف عن الكاسبيزات المنشطة أو طريقة TUNEL، التي تصور الحمض النووي المكسور بواسطة النوويات الداخلية.
معنى موت الخلايا المبرمج.
1. موت الخلايا المبرمج له أهمية كبيرة في تكوين الجنين (بما في ذلك الزرع وتكوين الأعضاء). يمكن أن يؤدي ضعف موت الخلايا في المساحات بين الأصابع إلى ارتفاق الأصابع، وغياب موت الخلايا المبرمج للظهارة الزائدة أثناء اندماج العمليات الحنكية أو الأنسجة المحيطة بالأنبوب العصبي يؤدي إلى ضعف اندماج الأنسجة على كلا الجانبين، وهو ما يتجلى في شق في الحنك الصلب وخلل في الأنسجة الحدية للقناة الشوكية (السنسنة المشقوقة) على التوالي.
2. يلعب موت الخلايا المبرمج دورًا مهمًا في الحفاظ على ثبات التركيب الخلوي، خاصة في الأنسجة الحساسة للهرمونات. تباطؤ موت الخلايا المبرمج يؤدي إلى تضخم الأنسجة، والتسارع – إلى ضمور. ويشارك في تساقط بطانة الرحم أثناء الدورة الشهرية، ورتق الجريبات في المبيضين أثناء انقطاع الطمث، وتراجع أنسجة الثدي بعد توقف الرضاعة.
3. تتم حاليًا دراسة عدد كبير من الأدوية التي تهدف إلى تنظيم موت الخلايا المبرمج في أنسجة معينة. وبالتالي، يمكن استخدام تسريع موت الخلايا المبرمج للخلايا ذات الكفاءة المناعية لعلاج أمراض المناعة الذاتية ومنع رفض الزرع، ويمكن استخدام إبطاء موت الخلايا المبرمج لمنع موت الخلايا المبرمج في الأنسجة التي تعاني من نقص التروية، أو زيادة الضغط الخارجي، أو الأنسجة غير النشطة مؤقتًا. تباطؤ موت الخلايا المبرمج أثناء الالتهابات الفيروسية يمنع انتشار العدوى إلى الخلايا المجاورة.
4. في جميع الأورام، يكون موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية ضعيفًا. يمكن أن يحدث هذا الانهيار في مراحل مختلفة من موت الخلايا المبرمج، على سبيل المثال، قد تحدث طفرة في جين p53، مما يؤدي إلى حقيقة أن بروتين p53 المتحول سوف يتراكم في الخلية بكميات زائدة، لكنه لن يسبب موت الخلايا المبرمج على الرغم من وجود عيوب في الخلية. جينوم الخلية، الأمر الذي سيؤدي إلى تكاثر الخلايا ذات الجينوم المعطل، ومع كل انقسام لاحق، سوف تتراكم انتهاكات الحمض النووي. في بعض الأحيان، يمكن أن يتراكم بروتين p53 الطبيعي أو "البري" في الخلايا السرطانية في حالة حدوث انهيار في آلية موت الخلايا المبرمج على مستويات أخرى. في سرطان الدم الليمفاوي المزمن، لوحظ تراكم منتجات الجينات bcl-2، مما يؤدي إلى إطالة مرضية لعمر الخلايا السرطانية ومقاومة الخلايا لمختلف العوامل المسببة للخلايا. في بعض الأحيان، يتم تعطيل إرسال الإشارات من مستقبلات موت الخلايا، على سبيل المثال، من مستقبل TNF-α. يشارك TNF-α في تنظيم التغذية الراجعة لمجموعات الخلايا. جميع الخلايا في السكان تفرز TNF-α بكميات صغيرة؛ كلما زاد عدد الخلايا في الأنسجة، زاد تركيز TNF-α، وبالتالي مستوى موت الخلايا المبرمج. وبهذه الطريقة يتم تحقيق التوازن بين تكاثر الخلايا وموت الخلايا. تفقد الخلايا السرطانية القدرة على الخضوع لموت الخلايا المبرمج تحت تأثير هذا السيتوكين، ويتراكم بكميات كبيرة في أنسجة الورم. ونتيجة لذلك، يبدأ TNF-α في دخول مجرى الدم بكميات كبيرة ويسبب موت الخلايا المبرمج للخلايا المتني في العديد من الأعضاء، مما يؤدي إلى الدنف.
تعريف موت الخلايا المبرمج.موت الخلايا المبرمج هو ظاهرة موت الخلايا المبرمج وراثيا. كل خلية عند ولادتها تكون مبرمجة للتدمير الذاتي. شرط حياتها هو منع هذا البرنامج الانتحاري.
يحدث موت الخلايا المبرمج في الخلايا:
القدامى الذين تجاوزوا فائدتهم؛
الخلايا ذات التمايز الضعيف؛
الخلايا التي تعاني من اضطرابات وراثية.
الخلايا المصابة بالفيروسات.
العلامات المورفولوجية لموت الخلايا المبرمج.
انكماش الخلايا.
تكثيف وتفتيت النواة.
تدمير الهيكل الخلوي.
نتوء فقاعي لغشاء الخلية.
ملامح موت الخلايا المبرمج - موت الخلايا المبرمج لا يسبب التهابا في الأنسجة المحيطة، والسبب هو الحفاظ على الغشاء وعزل العوامل الضارة في السيتوبلازم حتى تكتمل العملية (O 2 -، H 2 O 2، الإنزيمات الليزوزومية). هذه الميزة هي سمة إيجابية مهمة لموت الخلايا المبرمج، على عكس النخر. في حالة النخر، يتلف الغشاء (أو يتمزق) على الفور. لذلك، أثناء النخر، يتم إطلاق محتويات السيتوبلازم (O 2 -، H 2 O 2، الإنزيمات الليزوزومية). يحدث تلف للخلايا المجاورة وتحدث عملية التهابية. من السمات المهمة لموت الخلايا المبرمج إزالة الخلايا الميتة دون تطور الالتهاب.
عملية موت الخلايا المبرمج -يمكن تقسيمها إلى مرحلتين (مرحلتين):
1. تشكيل وتوصيل إشارات موت الخلايا المبرمج – مرحلة اتخاذ القرار.
2. تفكيك الهياكل الخلوية – مرحلة المستجيب.
المرحلة الأولى – اتخاذ القرار (=تشكيل وقبول إشارات موت الخلايا المبرمج). هذه هي مرحلة قبول المحفزات لموت الخلايا المبرمج. اعتمادًا على طبيعة المحفزات، قد يكون هناك نوعان (2) من مسارات الإشارات:
1) تلف الحمض النووينتيجة للإشعاع، وعمل العوامل السامة، والجلوكوكورتيكويدات، وما إلى ذلك.
2) تفعيل مستقبلات "منطقة موت الخلايا".. مستقبلات منطقة موت الخلايا هي مجموعة من المستقبلات الموجودة على أغشية أي خلايا تستقبل المحفزات المؤيدة للاستماتة. إذا زاد عدد ونشاط هذه المستقبلات، فإن عدد الخلايا التي تموت موتًا مبرمجًا يزداد. تشمل مستقبلات "منطقة موت الخلية" ما يلي: أ) TNF-R (يرتبط بعامل نخر الورم وينشط موت الخلايا المبرمج)؛ ب) فاس-R (ك)؛ ج) CD45-R (يرتبط بالأجسام المضادة وينشط موت الخلايا المبرمج).
اعتمادًا على نوع الإشارة، هناك طريقتان (طريقتان) رئيسيتان لموت الخلايا المبرمج: أ) نتيجة لتلف الحمض النووي؛
ب) نتيجة التنشيط المستقل لمستقبلات "منطقة موت الخلايا" دون تلف الحمض النووي.
المرحلة الثانية – المستجيب (= تفكيك الهياكل الخلوية. المشاركون الرئيسيون في مرحلة المستجيب:
البروتياز السيستين (كاسبيس) ؛
نوكليازات داخلية.
البروتياز سيرين والليزوزومية.
البروتياز المنشط Ca++ (كالبين)
لكن! من بينها، المؤثرات الرئيسية لتفكيك الهياكل الخلوية هي الكاسبيزات.
تصنيف الكاسبيز - 3 (ثلاث) مجموعات:
كاسباسيس المؤثر - كاسبيس 3، 6، 7.
محفزات تفعيل كاسباسيس المستجيب - كاسبيس 2، 8، 9، 10. = منشطات السيتوكينات - كاسبيس 1، 4، 5، 13.
الكاسبيزات المؤثرة هي الكاسبيزات 3، 6، 7. هؤلاء هم المنفذون المباشرون لموت الخلايا المبرمج. هذه الكاسبيزات في حالة غير نشطة في الخلية. تبدأ الكاسبيزات المستجيبة المنشطة سلسلة من الأحداث المحللة للبروتين، والغرض منها هو "تفكيك" الخلية. يتم تنشيطها عن طريق محفزات تفعيل الكاسبيزات الفعالة.
محفزات تفعيل كاسباسيس المستجيب - كاسبيس 2، 8، 9، 10. المحفزات الرئيسية هي كاسبيس 8 و 9. يقومون بتنشيط كاسباسيس المستجيب. الآلية هي انقسام القواعد الأسبارتيكية متبوعة بتقليص الوحدات الفرعية النشطة. عادةً ما تكون هذه الكاسبيزات غير نشطة في الخلايا وتوجد على شكل بروكاسبيز.
يعتمد تنشيط بعض المحفزات على نوع مسار الإشارة:
1. عند حدوث تلف في الحمض النووي، يتم تنشيط مسار الإشارة رقم 1، ويتم تنشيط الكاسبيز رقم 9.
2. عندما يتم تنشيط مستقبلات موت الخلايا، يتم تنشيط مسار الإشارة رقم 2، ويتم تنشيط الكاسبيز رقم 8.
مسار الإشارة رقم 1 (المرتبط بتلف الحمض النووي)
تلف الحمض النووي
تفعيل الجين p53 وإنتاج البروتين المقابل
تنشيط الجينات المسببة للاستماتة لعائلة BCL-2 (BAX وBID)
تكوين بروتينات هذه الجينات
تفعيل كاسباس 9
تفعيل كاسباس 3
مسار الإشارة رقم 2
(يرتبط بتنشيط "منطقة موت الخلايا")
يجند + مستقبلات "منطقة موت الخلايا"
تفعيل الكاسبيز رقم 8
التنشيط المستقل لـ caspase رقم 3
تفعيل الكاسبيزات والبروتياز الأخرى
تنظيم موت الخلايا المبرمج.أدت الأبحاث في السنوات الأخيرة إلى إنشاء نموذج لموت الخلايا المبرمج. ووفقا لهذا النموذج، فإن كل خلية عند ولادتها مبرمجة على التدمير الذاتي. ولذلك فإن شرط حياتها هو منع هذا البرنامج الانتحاري. تتمثل المهمة الرئيسية لتنظيم موت الخلايا المبرمج في الحفاظ على كاسباسيس المستجيب في حالة غير نشطة، ولكن تحويلها بسرعة إلى شكل نشط استجابةً للحد الأدنى من عمل المحفزات المقابلة.
ومن هنا جاء مفهوم مثبطات ومنشطات موت الخلايا المبرمج.
مثبطات موت الخلايا المبرمج (=العوامل المضادة لموت الخلايا المبرمج). أخطر مثبطات موت الخلايا المبرمج تشمل عوامل النمو. أخرى: الأحماض الأمينية المحايدة والزنك والإستروجين والأندروجينات وبعض البروتينات.
مثال: تقوم بروتينات عائلة IAP بتثبيط نشاط الكاسبيز 3 و9. تذكر: أحد هذه البروتينات (Survin) موجود في الخلايا السرطانية. ويرتبط بمقاومة الخلايا السرطانية للعلاج الكيميائي
منشطات موت الخلايا المبرمج (= العوامل المؤيدة للاستماتة). هذه هي الجينات المسببة للاستماتة ومنتجاتها: أ) جينات عائلة BCL-2 (BAX وBID)؛ ب) جينات Rb وP53 (تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج إذا تم احتجاز الخلية بواسطة آلية نقطة التفتيش.
ملخص. يرتبط التسبب في العديد من الأمراض، بما في ذلك الأورام، بانخفاض قدرة الخلايا على الخضوع لموت الخلايا المبرمج. ومن هنا تراكم الخلايا التالفة وتكوين الورم.
الفيزيولوجيا المرضية لانقسام الخلايا
الفرق الرئيسي بين انقسام الخلية السليمة والخلية السرطانية:
يتم تنظيم انقسام الخلية السليمة بطريقة نظير الصم والغدد الصماء. تطيع الخلية هذه الإشارات ولا تنقسم إلا إذا كان الجسم بحاجة إلى تكوين خلايا جديدة من نوع معين.
يتم تنظيم انقسام الخلايا السرطانية بطريقة استبدادية. تنتج الخلية السرطانية نفسها منشطات ميتوجينية وتنقسم تحت تأثيرها. لا يستجيب لمحفزات الغدد الصماء والغدد الصماء.
هناك آليتان (اثنتان) لتحويل الخلايا السرطانية:
1. تفعيل الجينات المسرطنة.
2. تعطيل الجينات الكابتة.
تنشيط الجين الورمي
أولاً، مفهومان رئيسيان: = الجينات الورمية الأولية؛
المسرطنة.
الجينات الورمية الأولية هي جينات طبيعية وسليمة تتحكم في الانقسام الصحي للخلايا.
تشمل الجينات الورمية الأولية الجينات التي تتحكم في التعليم والعمل:
1. عوامل النمو.
2. المستقبلات الغشائية لعوامل النمو مثل مستقبلات التيروزين كيناز.
3. بروتينات رأس.
4. كيناز MAP، المشاركون في سلسلة كيناز MAP.
5. عوامل النسخ AP-1.
الجينات المسرطنة تتلف الجينات المسرطنة الأولية. تسمى عملية إتلاف الجين الورمي الأولي وتحويله إلى الجين الورمي بتنشيط الجين الورمي.
آليات تفعيل الجين الورمي.
1. إدراج (إدراج) المروج. المروج هو منطقة من الحمض النووي يرتبط بها بوليميراز الحمض النووي الريبي (RNA) البروتيني الورمي. الشرط الضروري هو أن يكون المروج على مقربة من الجين الورمي الأولي. ومن هنا الخيارات: أ) المروج - نسخة الحمض النووي من فيروسات الورم؛ ب) "الجينات القافزة" - أجزاء من الحمض النووي يمكنها التحرك والاندماج في أجزاء مختلفة من جينوم الخلية.
2. التضخيم – زيادة في عدد الجينات الورمية الأولية أو ظهور نسخ من الجينات الورمية الأولية. عادةً ما يكون للجينات الورمية الأولية نشاط قليل. ومع زيادة عدد النسخ أو ظهورها، فإن نشاطها الإجمالي يزيد بشكل ملحوظ ويمكن أن يؤدي ذلك إلى تحول ورم في الخلية.
3. نقل الجينات المسرطنة الأولية. هذه هي حركة الجين الورمي الأولي إلى موضع به محفز فعال.
4. طفرات الجينات الورمية الأولية.
إنتاج الجينات المسرطنة. تشكل الجينات المسرطنة البروتينات الخاصة بها. تسمى هذه البروتينات "البروتينات oncoproteins".
يُطلق على تخليق البروتينات الورمية اسم "التعبير عن الجينات المسرطنة الخلوية النشطة".
البروتينات الورمية هي في الأساس نظائرها لبروتينات الجين الورمي الأولية: عوامل النمو، بروتينات Ras، كينازات MAP، وعوامل النسخ. ولكن هناك اختلافات كمية ونوعية بين الجينات المسرطنة وبروتينات الجينات الورمية الأولية.
الاختلافات بين البروتينات الورمية وإنتاج البروتين الورمي الطبيعي:
1. زيادة تخليق البروتينات الورمية مقارنة بتخليق بروتينات الجين الورمي الأولي.
2. البروتينات الورمية لها اختلافات هيكلية عن بروتينات الجين الورمي الأولية.
آلية عمل البروتينات oncoprotein.
1. ترتبط البروتينات الورمية بمستقبلات عوامل النمو وتشكل مجمعات تولد باستمرار إشارات لانقسام الخلايا.
2. البروتينات الورمية تزيد من حساسية المستقبلات لعوامل النمو أو تقلل من الحساسية لمثبطات النمو.
3. يمكن للبروتينات الورمية أن تعمل كعوامل نمو.
تعطيل الجينات الكابتة
الجينات الكابتة: روبية و ص53.
منتجاتها هي البروتينات المقابلة.
يؤدي تعطيل الجينات الكابتة (الوراثية أو المكتسبة) إلى مرور الخلايا ذات الحمض النووي التالف إلى الانقسام الفتيلي، وتكاثر هذه الخلايا وتراكمها. هذا هو السبب المحتمل لتشكيل الورم.
نمو الورم: التعريف، أسباب زيادة عدد الأمراض الخبيثة
الورم هو نمو مرضي يختلف عن النمو المرضي الآخر من خلال قدرته الوراثية الثابتة على النمو غير المحدود وغير المنضبط.
النمو المرضي الآخر هو تضخم، تضخم، تجديد بعد الضرر.
أسباب زيادة عدد الأمراض الخبيثة بين السكان:
1. زيادة متوسط العمر المتوقع.
2. تحسين جودة التشخيص ← زيادة الكشف عن السرطان.
3. تدهور الوضع البيئي، وزيادة محتوى العوامل المسببة للسرطان في البيئة.
الأورام الحميدة والخبيثة
لم يتم بعد إنشاء تصنيف موحد للأورام. سبب:
1. مجموعة واسعة من العلامات المميزة للأورام المختلفة.
2. عدم كفاية المعرفة بمسبباتها وتسببها.
تعتمد التصنيفات الحديثة على العلامات المورفولوجية والسريرية الرئيسية للأورام.
بناءً على الخصائص السريرية، تنقسم جميع الأورام إلى حميدة وخبيثة.
اورام حميدة:
1. الخلايا السرطانية متطابقة شكليا أو مشابهة للخلايا السلفية الطبيعية.
2. درجة تمايز الخلايا السرطانية عالية جدًا.
3. معدل النمو بطيء، على مدى سنوات عديدة.
4. طبيعة النمو توسعية، أي. أثناء نمو الورم، يتم إبعاد الأنسجة المجاورة، ويتم ضغطها أحيانًا، ولكنها لا تتضرر عادةً.
5. أن تكون الحدود الفاصلة بين الأنسجة المحيطة واضحة.
6. القدرة على الانتشار غائبة.
7. لا توجد آثار ضارة واضحة على الجسم. الاستثناء: الأورام الموجودة بالقرب من المراكز الحيوية. مثال: ورم في المخ يضغط على مراكز الأعصاب.
الأورام الخبيثة.
1. تختلف الخلايا السرطانية من الناحية الشكلية عن الخلايا السلفية الطبيعية (غالبًا ما يتعذر التعرف عليها).
2. درجة تمايز الخلايا السرطانية منخفضة.
3. معدل النمو سريع.
4. طبيعة النمو غازية، أي. ينمو الورم إلى الهياكل المجاورة. العوامل المساهمة:
تكتسب الخلايا السرطانية القدرة على فصل نفسها عن عقدة الورم والتحرك بنشاط؛
قدرة الخلايا السرطانية على إنتاج “الهجومات السرطانية”. هذه هي البروتينات التي تخترق الأنسجة الطبيعية المحيطة وتحفز الانجذاب الكيميائي للخلايا السرطانية.
انخفاض قوى التصاق الخلايا. وهذا يسهل انفصال الخلايا السرطانية عن العقدة الأولية وحركتها اللاحقة.
تقليل فرملة الاتصال.
5. ترسيم الحدود من الأنسجة المحيطة – لا.
6. القدرة على الانتشار واضحة.
7. التأثير على الجسم غير مواتٍ ومعمم.
يوفر الموقع معلومات مرجعية لأغراض إعلامية فقط. ويجب أن يتم تشخيص وعلاج الأمراض تحت إشراف أخصائي. جميع الأدوية لها موانع. مطلوب التشاور مع متخصص!
ما هو موت الخلايا المبرمج؟
موت الخلايا المبرمج– موت الخلايا الفسيولوجية، وهو نوع من التدمير الذاتي المبرمج وراثيا.يُترجم مصطلح "موت الخلايا المبرمج" من اليونانية إلى "السقوط". وقد أطلق مؤلفو المصطلح هذا الاسم على عملية موت الخلايا المبرمج لأن سقوط الأوراق الذابلة في الخريف يرتبط بها. بالإضافة إلى ذلك، فإن الاسم نفسه يصف العملية بأنها فسيولوجية وتدريجية وغير مؤلمة على الإطلاق.
في الحيوانات، عادة ما يكون أبرز مثال على موت الخلايا المبرمج هو اختفاء ذيل الضفدع أثناء التحول من الشرغوف إلى البالغ.
عندما يكبر الضفدع، يختفي الذيل تمامًا، حيث تخضع خلاياه إلى موت الخلايا المبرمج التدريجي - الموت المبرمج، وامتصاص الخلايا الأخرى للعناصر المدمرة.
تحدث ظاهرة موت الخلايا المبرمج وراثيا في جميع حقيقيات النوى (الكائنات التي تحتوي خلاياها على نواة). بدائيات النوى (البكتيريا) لها نظير غريب لموت الخلايا المبرمج. يمكننا القول أن هذه الظاهرة مميزة لجميع الكائنات الحية، باستثناء أشكال الحياة الخاصة قبل الخلوية مثل الفيروسات.
يمكن أن تخضع كل من الخلايا الفردية (المعيبة عادةً) والتكتلات بأكملها إلى موت الخلايا المبرمج. هذا الأخير هو سمة خاصة من التطور الجنيني. على سبيل المثال، أثبتت تجارب الباحثين أنه بسبب موت الخلايا المبرمج أثناء التطور الجنيني، تختفي الأغشية الموجودة بين أصابع الدجاج.
يقول العلماء أنه عند البشر، تنشأ أيضًا التشوهات الخلقية مثل اندماج أصابع اليدين والقدمين بسبب اضطراب موت الخلايا المبرمج الطبيعي في المراحل المبكرة من التطور الجنيني.
تاريخ اكتشاف نظرية موت الخلايا المبرمج
بدأت دراسة آليات وأهمية موت الخلايا المبرمج وراثيا في ستينيات القرن الماضي. اهتم العلماء بحقيقة أن التركيب الخلوي لمعظم الأعضاء طوال حياة الكائن الحي هو نفسه تقريبًا، لكن دورة حياة أنواع الخلايا المختلفة تختلف بشكل كبير. في هذه الحالة، يتم استبدال العديد من الخلايا باستمرار.وبالتالي، يتم الحفاظ على الثبات النسبي للتركيب الخلوي لجميع الكائنات الحية من خلال التوازن الديناميكي لعمليتين متعارضتين - تكاثر الخلايا (الانقسام والنمو) والموت الفسيولوجي للخلايا المتقادمة.
يعود تأليف المصطلح إلى علماء بريطانيين - J. Kerr و E. Wiley و A. Kerry، الذين طرحوا لأول مرة وأثبتوا مفهوم الفرق الأساسي بين الموت الفسيولوجي للخلايا (موت الخلايا المبرمج) وموتها المرضي (نخر). .
في عام 2002، حصل علماء مختبر كامبريدج، علماء الأحياء س. برينر، ج. سولستون، و ر. هورويتز، على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لاكتشافهم الآليات الأساسية للتنظيم الجيني لتطور الأعضاء ودراسة موت الخلايا المبرمج.
اليوم، يتم تخصيص عشرات الآلاف من الأوراق العلمية لنظرية موت الخلايا المبرمج، وتكشف عن الآليات الأساسية لتطورها على المستويات الفسيولوجية والوراثية والكيميائية الحيوية. ويجري البحث النشط عن المنظمين.
من الأمور ذات الأهمية الخاصة الدراسات التي تتيح التطبيق العملي لتنظيم موت الخلايا المبرمج في علاج أمراض الأورام وأمراض المناعة الذاتية والحثل العصبي.
آلية
لم تتم دراسة آلية تطور موت الخلايا المبرمج بشكل كامل حتى الآن. وقد ثبت أن هذه العملية يمكن أن تحدث عن طريق تركيزات منخفضة من معظم المواد التي تسبب النخر.ومع ذلك، في معظم الحالات، يحدث موت الخلايا المبرمج وراثيًا عند تلقي إشارات من الجزيئات - المنظمات الخلوية، مثل:
- الهرمونات.
- المستضدات.
- الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، الخ.
من المعتاد أن إشارة تطور موت الخلايا المبرمج يمكن أن تكون إما وجود مواد منشطة أو عدم وجود مركبات معينة تمنع تطور موت الخلايا المبرمج.
لا تعتمد استجابة الخلية للإشارة على قوتها فحسب، بل تعتمد أيضًا على الحالة الأولية العامة للخلية، والسمات المورفولوجية لتمايزها، والمرحلة التي تمر بها دورة الحياة.
إحدى الآليات الأساسية لموت الخلايا المبرمج في مرحلة تنفيذها هي تدهور الحمض النووي، مما يؤدي إلى التجزئة النووية. ردا على تلف الحمض النووي، يتم إطلاق ردود فعل وقائية تهدف إلى استعادتها.
تؤدي المحاولات الفاشلة لاستعادة الحمض النووي إلى استنفاد الطاقة الكاملة للخلية، مما يصبح السبب المباشر لموتها.
آلية موت الخلايا المبرمج - فيديو
المراحل والمراحل
هناك ثلاث مراحل فسيولوجية لموت الخلايا المبرمج:1. التشوير (تنشيط المستقبلات المتخصصة).
2. المستجيب (تشكيل مسار موت الخلايا المبرمج واحد من إشارات المستجيب غير المتجانسة، وإطلاق سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية المعقدة).
3. الجفاف (حرفيا الجفاف - موت الخلايا).
وبالإضافة إلى ذلك، هناك مرحلتان من العملية تتميز شكليا:
1.
المرحلة الأولى - ما قبل موت الخلايا المبرمج. في هذه المرحلة، يتناقص حجم الخلية بسبب انكماشها، وتحدث تغيرات عكسية في النواة (ضغط الكروماتين وتراكمه على طول محيط النواة). في حالة التعرض لمنظمات محددة معينة، يمكن إيقاف موت الخلايا المبرمج، وسوف تستأنف الخلية عملها الطبيعي.
2.
المرحلة الثانية هي موت الخلايا المبرمج نفسه. داخل الخلية تحدث تغيرات جسيمة في جميع عضياتها، لكن التحولات الأكثر أهمية تحدث في النواة وعلى سطح غشاءها الخارجي. يفقد غشاء الخلية الزغب والطي الطبيعي، وتتشكل الفقاعات على سطحه - تبدو الخلية وكأنها تغلي، ونتيجة لذلك تتفكك إلى ما يسمى بالأجسام الأبوطوزية، التي تمتصها الخلايا البلعمية الأنسجة و/أو الخلايا المجاورة.
عادة ما تستغرق عملية موت الخلايا المبرمج المحددة شكليا من ساعة إلى ثلاث ساعات.
نخر الخلايا وموت الخلايا المبرمج. أوجه التشابه والاختلاف
يشير المصطلحان النخر وموت الخلايا المبرمج إلى التوقف الكامل لنشاط الخلية. ومع ذلك، يشير موت الخلايا المبرمج إلى الموت الفسيولوجي، ويشير النخر إلى موته المرضي.موت الخلايا المبرمج هو توقف مبرمج وراثيًا عن الوجود، أي أنه بحكم التعريف له سبب داخلي للتطور، بينما يحدث النخر نتيجة لتأثير عوامل قوية للغاية خارج الخلية:
- نقص العناصر الغذائية
- التسمم بالسموم وما إلى ذلك.
بالإضافة إلى ذلك، فإن موت الخلايا أثناء عمليتي النخر وموت الخلايا المبرمج يختلف شكلياً - فالأولى تتميز بتورمها، وأثناء الثانية تتقلص الخلية وتتكاثف أغشيتها.
أثناء موت الخلايا المبرمج، يحدث موت العضيات الخلوية، لكن الغشاء يظل سليمًا، بحيث يتم تشكيل ما يسمى بأجسام موت الخلايا المبرمج، والتي يتم امتصاصها لاحقًا بواسطة الخلايا المتخصصة - البلاعم أو الخلايا المجاورة.
في حالة النخر، يتمزق غشاء الخلية وتخرج محتويات الخلية. يبدأ رد الفعل الالتهابي.
إذا تعرض عدد كبير بما فيه الكفاية من الخلايا للنخر، فإن الالتهاب يظهر في أعراض سريرية مميزة معروفة منذ العصور القديمة، مثل:
- ألم؛
- احمرار (تمدد الأوعية الدموية في المنطقة المصابة)؛
- تورم (وذمة التهابية) ؛
- زيادة محلية وأحيانا عامة في درجة الحرارة؛
- خلل وظيفي أكثر أو أقل وضوحًا في العضو الذي حدث فيه النخر.
الأهمية البيولوجية
![](https://i0.wp.com/tiensmed.ru/news/uimg/ac/apoptoz-w2c.jpg)
1. تنفيذ التطور الطبيعي للجسم أثناء مرحلة التطور الجنيني.
2. منع تكاثر الخلايا المتحورة.
3.
تنظيم الجهاز المناعي.
4.
منع الشيخوخة المبكرة للجسم.
تلعب هذه العملية دورًا رائدًا في تكوين الجنين، نظرًا لأن العديد من الأعضاء والأنسجة تخضع لتحولات كبيرة أثناء التطور الجنيني. تنجم العديد من العيوب الخلقية عن عدم كفاية نشاط موت الخلايا المبرمج.
باعتبارها تدميرًا ذاتيًا مبرمجًا للخلايا المعيبة، تعد هذه العملية دفاعًا طبيعيًا قويًا ضد السرطان. على سبيل المثال، يقوم فيروس الورم الحليمي البشري بحظر المستقبلات الخلوية المسؤولة عن موت الخلايا المبرمج، وبالتالي يؤدي إلى تطور سرطان عنق الرحم وبعض الأعضاء الأخرى.
بفضل هذه العملية، يحدث التنظيم الفسيولوجي لاستنساخ الخلايا اللمفاوية التائية المسؤولة عن المناعة الخلوية للجسم. الخلايا غير القادرة على التعرف على بروتينات الجسم (وحوالي 97٪ منها تنضج في المجموع) تخضع لموت الخلايا المبرمج.
يؤدي قصور موت الخلايا المبرمج إلى أمراض المناعة الذاتية الشديدة، في حين أن تعزيزه ممكن في حالات نقص المناعة. على سبيل المثال، ترتبط شدة مرض الإيدز بتكثيف هذه العملية في الخلايا الليمفاوية التائية.
بالإضافة إلى ذلك، فإن لهذه الآلية أهمية كبيرة لعمل الجهاز العصبي: فهي مسؤولة عن التكوين الطبيعي للخلايا العصبية، ويمكن أن تتسبب أيضًا في التدمير المبكر للخلايا العصبية في مرض الزهايمر.
إحدى نظريات شيخوخة الجسم هي نظرية موت الخلايا المبرمج. لقد ثبت بالفعل أنه أساس الشيخوخة المبكرة للأنسجة، حيث يظل موت الخلايا لا رجعة فيه (الأنسجة العصبية، خلايا عضلة القلب). من ناحية أخرى، يمكن أن يساهم عدم كفاية موت الخلايا المبرمج في تراكم الخلايا الهرمة في الجسم، والتي تموت عادةً من الناحية الفسيولوجية ويتم استبدالها بخلايا جديدة (الشيخوخة المبكرة للنسيج الضام).
دور نظرية موت الخلايا المبرمج في الطب
يتمثل دور نظرية موت الخلايا المبرمج في الطب في إمكانية إيجاد طرق لتنظيم هذه العملية لعلاج والوقاية من العديد من الحالات المرضية الناجمة عن إضعاف أو على العكس من ذلك تعزيز موت الخلايا المبرمج.يتم إجراء البحوث في وقت واحد في العديد من الاتجاهات. بادئ ذي بدء، تجدر الإشارة إلى البحث العلمي في مجال الطب المهم مثل علم الأورام. نظرًا لأن نمو الورم يحدث بسبب خلل في الموت المبرمج وراثيًا للخلايا المتحولة، تتم دراسة إمكانية تنظيم محدد لموت الخلايا المبرمج، مع زيادة نشاطها في الخلايا السرطانية.
يعتمد عمل بعض أدوية العلاج الكيميائي المستخدمة على نطاق واسع في علاج الأورام على تعزيز عمليات موت الخلايا المبرمج. وبما أن الخلايا السرطانية أكثر عرضة لهذه العملية، يتم اختيار جرعة من المادة تكون كافية لقتل الخلايا المرضية، ولكنها غير ضارة نسبيًا للخلايا الطبيعية.
من المهم أيضًا بالنسبة للطب إجراء دراسات تدرس دور موت الخلايا المبرمج في انحطاط أنسجة عضلة القلب تحت تأثير فشل الدورة الدموية. نشرت مجموعة من العلماء الصينيين (Lv X، Wan J، Yang J، Cheng H، Li Y، Ao Y، Peng R) بيانات تجريبية جديدة تثبت إمكانية تقليل موت الخلايا المبرمج بشكل مصطنع في الخلايا العضلية القلبية عن طريق إدخال مواد مثبطة معينة.
إذا أمكن تطبيق الأبحاث النظرية على الأشياء المختبرية على الممارسة السريرية، فسيكون ذلك خطوة كبيرة إلى الأمام في مكافحة أمراض القلب التاجية. يحتل هذا المرض المرتبة الأولى بين أسباب الوفاة في جميع البلدان المتقدمة للغاية، وبالتالي فإن الانتقال من النظرية إلى الممارسة سيكون من الصعب المبالغة في تقديره.
هناك اتجاه آخر واعد للغاية وهو تطوير طرق لتنظيم هذه العملية لإبطاء شيخوخة الجسم. يتم إجراء بحث نظري لإنشاء برنامج يجمع بين زيادة نشاط موت الخلايا المبرمج للخلايا المتقدمة في السن وفي نفس الوقت زيادة تكاثر العناصر الخلوية الشابة. وقد تم إحراز بعض التقدم هنا على المستوى النظري، لكن الانتقال من الحلول النظرية إلى الحلول العملية لا يزال بعيدا.
بالإضافة إلى ذلك، يتم إجراء أبحاث علمية واسعة النطاق في المجالات التالية:
- الحساسية.
- علم المناعة؛
- علاج الأمراض المعدية.
- زراعة الأعضاء.
موت الخلايا المبرمج هو موت الخلايا المبرمج (الذي يبدأ تحت تأثير عوامل خارج الخلايا أو داخل الخلايا) حيث تلعب الآليات الخاصة والمبرمجة وراثيًا داخل الخلايا دورًا نشطًا.. وهي، على عكس النخر، عملية نشطة تتطلب بعض اليقين استهلاك الطاقة. في البداية، حاولوا التمييز بين المفاهيم " موت الخلايا المبرمج" و " موت الخلايا المبرمج": المصطلح الأول يشمل القضاء على الخلايا في مرحلة التطور الجنيني، والثاني - الموت المبرمج للخلايا المتمايزة الناضجة فقط. لقد أصبح من الواضح الآن أنه لا يوجد أي تطبيق عملي في ذلك (آليات تطور موت الخلايا هي نفسها) وأصبح المفهومان مترادفين، على الرغم من أن هذا الارتباط لا جدال فيه.
قبل أن نبدأ في تقديم مادة عن دور موت الخلايا المبرمج في حياة الخلية (والكائن الحي) في الظروف الطبيعية والمرضية، سننظر في آلية موت الخلايا المبرمج. يمكن تقديم تنفيذها في شكل تطور تدريجي للمراحل التالية:
المرحلة 1 – مرحلة البدء (التحريض). .
اعتمادًا على أصل الإشارة المحفزة لموت الخلايا المبرمج، هناك:
المحفزات داخل الخلايا من موت الخلايا المبرمج. من بينها، الأكثر شهرة تشمل أنواع مختلفة من الإشعاع، H + الزائد، وأكسيد النيتريك، والجذور الحرة للأكسجين والدهون، وارتفاع الحرارة، وما إلى ذلك. كل منهم يمكن أن يسبب مختلف تلف الكروموسوم(تكسر الحمض النووي، واضطرابات في تكوينه، وما إلى ذلك) و الأغشية داخل الخلايا(وخاصة الميتوكوندريا). وهذا هو، في هذه الحالة، سبب موت الخلايا المبرمج هو "الحالة غير المرضية للخلية نفسها" (Mushkambirov N.P.، Kuznetsov S.L.، 2003). علاوة على ذلك، يجب أن يكون الضرر الذي يلحق بهياكل الخلايا قويًا جدًا، ولكنه ليس مدمرًا. يجب أن تحتفظ الخلية بالطاقة والموارد المادية لتنشيط جينات موت الخلايا المبرمج وآليات المستجيب لها. يمكن تحديد المسار داخل الخلايا لتحفيز موت الخلايا المبرمج على أنه " موت الخلايا المبرمج من الداخل»;
المحفزات عبر الغشاء من موت الخلايا المبرمج، أي أنه في هذه الحالة يتم تنشيطه عن طريق "الإشارات" الخارجية التي تنتقل عبر الغشاء أو (في كثير من الأحيان) المستقبلات داخل الخلايا. قد تكون الخلية قابلة للحياة تمامًا، ولكن من وجهة نظر الكائن الحي بأكمله أو التحفيز "الخاطئ" للاستموات، يجب أن تموت. ويسمى هذا النوع من موت الخلايا المبرمج " موت الخلايا المبرمج عند القيادة».
تنقسم المحفزات عبر الغشاء إلى:
« سلبي» إشارات. من أجل الأداء الطبيعي للخلية، وتنظيم انقسامها وتكاثرها، من الضروري التأثير عليها من خلال مستقبلات المواد النشطة بيولوجيا المختلفة: عوامل النمو، السيتوكينات، والهرمونات. ومن بين التأثيرات الأخرى، أنها تثبط آليات موت الخلايا. ومن الطبيعي أن يؤدي نقص أو غياب هذه المواد النشطة بيولوجيا إلى تنشيط آليات موت الخلايا المبرمج؛
« إيجابي» إشارات. يمكن لجزيئات الإشارة، مثل TNFα، والجلوكوكورتيكويدات، وبعض المستضدات، وبروتينات الالتصاق، وما إلى ذلك، بعد التفاعل مع المستقبلات الخلوية، أن تؤدي إلى تحفيز برنامج موت الخلايا المبرمج.
توجد على أغشية الخلايا مجموعة من المستقبلات التي تتمثل مهمتها في نقل إشارة لتطوير موت الخلايا المبرمج، وهي الوظيفة الرئيسية، وربما حتى الوحيدة. هذه، على سبيل المثال، بروتينات مجموعة DR (مستقبلات الموت - " مستقبلات الموت"): د3، د4، د5. وأكثرها دراسة هو مستقبل فاس، الذي يظهر على سطح الخلايا (خلايا الكبد) تلقائيا أو تحت تأثير التنشيط (الخلايا الليمفاوية الناضجة). يقوم مستقبل Fas، عند تفاعله مع مستقبل Fas (الربيطة) للخلية التائية القاتلة، بإطلاق برنامج موت الخلية المستهدفة. ومع ذلك، فإن تفاعل مستقبل Fas مع رابطة Fas في المناطق المعزولة من الجهاز المناعي ينتهي بموت T-killer نفسه (انظر أدناه).
يجب أن نتذكر أن بعض الجزيئات التي تشير إلى موت الخلايا المبرمج، اعتمادًا على الموقف، يمكنها، على العكس من ذلك، منع تطور موت الخلايا المبرمج. التناقض(المظهر المزدوج للصفات المعاكسة) هو سمة من سمات TNF و IL-2 و interferon γ وما إلى ذلك.
على أغشية كريات الدم الحمراء والصفائح الدموية وخلايا الدم البيضاء، وكذلك خلايا الرئة والجلد، وخاصة مستضدات العلامة. أنها توليف الفسيولوجية الأجسام المضادة الذاتيةوهم يقومون بالدور أوبسونين، تعزيز البلعمة لهذه الخلايا، أي. يحدث موت الخلايا عن طريق البلعمة الذاتية. اتضح أن المستضدات العلامة تظهر على سطح الخلايا "القديمة" (التي مرت بتطورها الجيني) والخلايا التالفة، في حين أن الخلايا الشابة وغير التالفة لا تحتوي عليها. تسمى هذه المستضدات "المستضدات المميزة للشيخوخة والخلايا التالفة" أو "بروتين النطاق الثالث". يتم التحكم في ظهور بروتين النطاق الثالث بواسطة جينوم الخلية. ولذلك، يمكن اعتبار البلعمة الذاتية كبديل لموت الخلايا المبرمج.
مختلطإشارات. هذا هو التأثير المشترك لإشارات المجموعتين الأولى والثانية. على سبيل المثال، يحدث موت الخلايا المبرمج في الخلايا الليمفاوية التي يتم تنشيطها بواسطة الميتوغون (إشارة إيجابية) ولكن ليس على اتصال مع المستضد (إشارة سلبية).
المرحلة 2 – مرحلة البرمجة (التحكم والتكامل في آليات موت الخلايا المبرمج).
تتميز هذه المرحلة بعمليتين متعارضتين تمامًا يتم ملاحظتهما بعد البدء. إما أن يحدث:
تنفيذ إشارة الزناد لموت الخلايا المبرمج من خلال تفعيل برنامجها (المؤثرات هي الكاسبيزات والنوكليازات الداخلية) ؛
تم حظر تأثير محفز موت الخلايا المبرمج.
هناك خياران رئيسيان، ولكن لا يستبعد أحدهما الآخر، لتنفيذ مرحلة البرمجة (الشكل 14):
أرز. 14. سلسلة Caspase وأهدافها
R - مستقبلات الغشاء. K – كاسباس، AIF – بروتياز الميتوكوندريا. يقتبس C - السيتوكروم ج، Apaf-1 - بروتين السيتوبلازم، IAPs - مثبطات كاسباس
1. يتم تحقيق النقل المباشر للإشارة (المسار المباشر لتفعيل آليات المستجيب لموت الخلايا المبرمج الذي يتجاوز جينوم الخلية) من خلال:
البروتينات المحولة. على سبيل المثال، هذه هي الطريقة التي يتم بها تحفيز موت الخلايا المبرمج بواسطة الخلايا التائية القاتلة. يقوم بتنشيط كاسباس 8 (بروتين المحول). قد يعمل TNF بالمثل؛
السيتوكروم C والبروتياز AIF (بروتياز الميتوكوندريا). يخرجون من الميتوكوندريا التالفة وينشطون الكاسبيز 9؛
الجرانيمات. تقوم الخلايا التائية القاتلة بتصنيع بروتين بيرفورين، الذي يشكل قنوات في بلازما الخلية المستهدفة. تدخل الإنزيمات المحللة للبروتين الخلية عبر هذه القنوات. الجرانيمات، يفرزها نفس T-killer ويقومون بتشغيل سلسلة شبكة caspase.
2. نقل الإشارات غير المباشرة. ويتم تنفيذه باستخدام جينوم الخلية عن طريق:
قمع الجينات التي تتحكم في تخليق البروتينات التي تمنع موت الخلايا المبرمج (الجينات Bcl-2، Bcl-XL، وما إلى ذلك). تعد بروتينات Bcl-2 الموجودة في الخلايا الطبيعية جزءًا من غشاء الميتوكوندريا وتغلق القنوات التي يخرج من خلالها السيتوكروم C والبروتياز AIF من هذه العضيات؛
التعبير، وتفعيل الجينات التي تتحكم في تخليق بروتينات منشط موت الخلايا المبرمج (الجينات Bax، Bad، Bak، Rb، P 53، إلخ). وهم بدورهم يقومون بتنشيط الكاسبيز (k-8، k-9).
في التين. يوضح الشكل 14 مخططًا تقريبيًا لمبدأ تفعيل كاسباس. يمكن ملاحظة أنه بغض النظر عن مكان بدء الشلال، فإن النقطة الرئيسية هي الكاسبيز 3. ويتم تنشيطه أيضًا بواسطة الكاسبيز 8 و9. في المجموع، يوجد أكثر من 10 إنزيمات في عائلة الكاسبيز. موضعي في السيتوبلازم في الخلية في حالة غير نشطة (procaspases). لم يتم توضيح موقع جميع الكاسبيزات في هذه السلسلة بشكل كامل، لذا فإن عددًا منها مفقود من الرسم التخطيطي. بمجرد تنشيط الكاسبيزات 3،7،6 (ربما أنواعها الأخرى)، تحدث المرحلة الثالثة من موت الخلايا المبرمج.
المرحلة 3 – مرحلة تنفيذ البرنامج (التنفيذي، المفعول به).
المنفذون المباشرون ("الجلادون" للخلية) هم الكاسبيزات والنوكليازات الداخلية المذكورة أعلاه. أماكن تطبيق عملها (التحلل البروتيني) هي (الشكل 14):
البروتينات السيتوبلازمية – بروتينات الهيكل الخلوي (الفودرين والأكتين). يفسر التحلل المائي للفودرين التغير في سطح الخلية - "تموج" البلازما (ظهور الغزوات والنتوءات عليها) ؛
بروتينات بعض الإنزيمات التنظيمية السيتوبلازمية: فسفوليباز A 2، بروتين كيناز C، وما إلى ذلك؛
البروتينات النووية. يلعب التحلل البروتيني للبروتينات النووية دورًا رئيسيًا في تطور موت الخلايا المبرمج. يتم تدمير البروتينات الهيكلية، وبروتينات إنزيمات التكرار والإصلاح (كينازات بروتين الحمض النووي، وما إلى ذلك)، والبروتينات التنظيمية (pRb، وما إلى ذلك)، والبروتينات المثبطة للنوكلياز الداخلي.
تعطيل المجموعة الأخيرة – تؤدي البروتينات المثبطة للنوكلياز الداخلية إلى تنشيط النواة النووية الثانية "بندقية » موت الخلايا المبرمج. في الوقت الحالي، يتم إنتاج نوويات داخلية، وعلى وجه الخصوص، سا 2+ ، ملغ 2+ - نوكلياز داخلي معتمديعتبر الإنزيم المركزي لموت الخلايا المبرمج. وهو لا يقطع الحمض النووي في أماكن عشوائية، ولكن فقط في مناطق الرابط (المناطق التي تربط بين النيوكليوسومات). لذلك، لا يتم تحلل الكروماتين، بل يتم تجزئته فقط، وهو ما يحدد السمة الهيكلية المميزة لموت الخلايا المبرمج.
بسبب تدمير البروتين والكروماتين في الخلية، يتم تشكيل شظايا مختلفة منها - أجسام موت الخلايا المبرمج. أنها تحتوي على بقايا السيتوبلازم والعضيات والكروماتين وما إلى ذلك.
المرحلة 4 – منصة إزالة الهيئات موت الخلايا المبرمج (شظايا الخلية).
يتم التعبير عن الروابط على سطح الأجسام المبرمجية ويتم التعرف عليها بواسطة مستقبلات الخلايا البلعمية. تتم عملية اكتشاف وامتصاص واستقلاب أجزاء الخلية الميتة بسرعة نسبيًا. وهذا يساعد على منع دخول محتويات الخلية الميتة إلى البيئة وبالتالي، كما ذكرنا أعلاه، لا تتطور العملية الالتهابية. تموت الزنزانة «بهدوء»، من دون أن تزعج «جيرانها» («الانتحار الصامت»).
موت الخلايا المبرمج مهم بالنسبة للكثيرين العمليات الفسيولوجية . المرتبطة موت الخلايا المبرمج:
الحفاظ على عمليات التشكل الطبيعي– موت الخلايا المبرمج أثناء مرحلة التطور الجنيني (الزرع، تكوين الأعضاء) والتحول؛
الحفاظ على التوازن الخلوي(بما في ذلك القضاء على الخلايا المصابة باضطرابات وراثية والمصابة بالفيروسات). يشرح موت الخلايا المبرمج الارتداد الفسيولوجي وتوازن الانقسامات في الأنسجة والأعضاء الناضجة. على سبيل المثال، موت الخلايا في المجموعات السكانية المتكاثرة والمتجددة ذاتيًا - الخلايا الظهارية المعوية، وخلايا الدم البيضاء الناضجة، وخلايا الدم الحمراء. الارتداد المعتمد على الهرمونات - موت بطانة الرحم في نهاية الدورة الشهرية.
اختيار أصناف الخلايا ضمن السكان.على سبيل المثال، تكوين مكون خاص بمستضد معين في الجهاز المناعي والتحكم في تنفيذ آليات المستجيب. بمساعدة موت الخلايا المبرمج، يتم التخلص من مستنسخات الخلايا الليمفاوية غير الضرورية والخطرة على الجسم (العدوانية الذاتية). أظهر مؤخرًا نسبيًا (Griffith TS، 1997) أهمية موت الخلايا المبرمج في حماية المناطق "المميزة مناعيًا" (البيئات الداخلية للعين والخصيتين). عند تجاوز الحواجز النسيجية الدموية لهذه المناطق (وهو ما يحدث نادرًا)، تموت الخلايا اللمفاوية التائية المستجيبة (انظر أعلاه). يتم ضمان تفعيل آليات موتهم من خلال تفاعل رابط Fas للخلايا الحاجزة مع مستقبلات Fas للخلايا اللمفاوية التائية، وبالتالي منع تطور العدوان الذاتي.
دور موت الخلايا المبرمج في علم الأمراض ويتم عرض أنواع الأمراض المختلفة المرتبطة بضعف موت الخلايا المبرمج في شكل رسم تخطيطي (الشكل 15) والجدول 1.
وبطبيعة الحال، فإن أهمية موت الخلايا المبرمج في علم الأمراض أقل من أهمية النخر (ربما يرجع ذلك إلى عدم وجود مثل هذه المعرفة). ومع ذلك، فإن مشكلتها في علم الأمراض لها أيضًا طبيعة مختلفة قليلاً: يتم تقييمها من خلال شدة موت الخلايا المبرمج - التكثيف أو الضعف في بعض الأمراض.
تسمى العملية التي يمكن للخلية من خلالها أن تقتل نفسها بموت الخلية المبرمج (PCD). هذه الآلية لها عدة أنواع وتلعب دورا حيويا في فسيولوجيا الكائنات الحية المختلفة، وخاصة متعددة الخلايا. الشكل الأكثر شيوعًا والمدروس جيدًا لـ PGC هو موت الخلايا المبرمج.
ما هو موت الخلايا المبرمج
موت الخلايا المبرمج هو عملية فسيولوجية خاضعة للرقابة للتدمير الذاتي للخلية، وتتميز بالتدمير التدريجي وتجزئة محتوياتها مع تكوين حويصلات غشائية (أجسام موت الخلايا المبرمج)، يتم امتصاصها لاحقًا بواسطة الخلايا البالعة. يتم تنشيط هذه الآلية الوراثية تحت تأثير بعض العوامل الداخلية أو الخارجية.
مع هذا النوع من الوفاة، لا تمتد محتويات الخلية إلى ما وراء الغشاء ولا تسبب الالتهاب. يؤدي عدم تنظيم موت الخلايا المبرمج إلى أمراض خطيرة مثل انقسام الخلايا غير المنضبط أو تنكس الأنسجة.
موت الخلايا المبرمج هو مجرد شكل واحد من عدة أشكال لموت الخلايا المبرمج (PCD)، لذلك من المضلل مساواة هذه المفاهيم. تشمل الأنواع المعروفة من التدمير الذاتي الخلوي أيضًا الكارثة الانقسامية، والالتهام الذاتي، والنخر المبرمج. الآليات الأخرى لـ PGC لم تتم دراستها بعد.
أسباب موت الخلايا المبرمج
يمكن أن يكون الدافع وراء آلية موت الخلايا المبرمج هو العمليات الفسيولوجية الطبيعية والتغيرات المرضية الناجمة عن العيوب الداخلية أو التعرض لعوامل خارجية غير مواتية.
عادة، يوازن موت الخلايا المبرمج عملية انقسام الخلايا، وينظم عددها ويعزز تجديد الأنسجة. في هذه الحالة، سبب PCD هو إشارات معينة مدرجة في نظام التحكم في التوازن. بمساعدة موت الخلايا المبرمج، يتم تدمير الخلايا التي يمكن التخلص منها أو التي أكملت وظيفتها. وبالتالي، يتم التخلص من المحتوى المتزايد من الكريات البيض والعدلات وغيرها من عناصر المناعة الخلوية بعد انتهاء المعركة ضد العدوى على وجه التحديد بسبب موت الخلايا المبرمج.
الموت المبرمج هو جزء من الدورة الفسيولوجية للجهاز التناسلي. يشارك موت الخلايا المبرمج في عملية تكوين البويضات ويساهم أيضًا في موت البويضة في غياب الإخصاب.
من الأمثلة الكلاسيكية على مشاركة موت الخلايا المبرمج في دورة حياة الأنظمة النباتية هو سقوط أوراق الخريف. المصطلح نفسه يأتي من الكلمة اليونانية موت الخلايا المبرمج، والتي تُترجم حرفيًا على أنها "السقوط".
يلعب موت الخلايا المبرمج دورًا حاسمًا في تكوين الجنين والتكوين، عندما يتم استبدال أنسجة الجسم وضمور بعض الأعضاء. ومن الأمثلة على ذلك اختفاء الأغشية الموجودة بين أصابع القدم لدى بعض الثدييات أو موت الذيل أثناء تحول الضفدع.
يمكن أن يحدث موت الخلايا المبرمج عن طريق تراكم التغيرات المعيبة في الخلية الناتجة عن الطفرات، أو الشيخوخة، أو الأخطاء الانقسامية. قد يكون سبب مرض PCD هو البيئة غير المواتية (نقص المكونات الغذائية، ونقص الأكسجين) والتأثيرات الخارجية المرضية التي تتوسطها الفيروسات والبكتيريا والسموم وما إلى ذلك. علاوة على ذلك، إذا كان التأثير الضار شديدًا للغاية، فلن يكون لدى الخلية الوقت الكافي لحمله. تخرج آلية موت الخلايا المبرمج ويموت نتيجة لتطور العملية المرضية - النخر.
التغيرات المورفولوجية والهيكلية والكيميائية الحيوية في الخلايا أثناء موت الخلايا المبرمج
تتميز عملية موت الخلايا المبرمج بمجموعة معينة من التغيرات المورفولوجية، والتي يمكن ملاحظتها في تحضير الأنسجة في المختبر باستخدام الفحص المجهري.
تشمل العلامات الرئيسية المميزة لموت الخلايا المبرمج ما يلي:
- إعادة هيكلة الهيكل الخلوي.
- ضغط المحتويات الخلوية.
- تكثيف الكروماتين
- التجزئة الأساسية.
- انخفاض في حجم الخلية.
- تجعد محيط الغشاء.
- تشكيل الحويصلات على سطح الخلية ،
- تدمير العضيات.
في الحيوانات، تبلغ هذه العمليات ذروتها في تكوين الخلايا المبرمج، والتي يمكن امتصاصها من قبل كل من الخلايا البلعمية وخلايا الأنسجة المجاورة. في النباتات، لا يحدث تكوين أجسام موت الخلايا المبرمج، وبعد تدهور البروتوبلاست، يتم الحفاظ على الهيكل العظمي على شكل جدار الخلية.
بالإضافة إلى التغيرات المورفولوجية، يصاحب موت الخلايا المبرمج عدد من عمليات إعادة الترتيب على المستوى الجزيئي. هناك زيادة في أنشطة الليباز والنوكلياز، والتي تستلزم تجزئة الكروماتين والعديد من البروتينات. يزداد محتوى cAMP بشكل حاد، ويتغير هيكل غشاء الخلية. في الخلايا النباتية، لوحظ تشكيل فجوات عملاقة.
كيف يختلف موت الخلايا المبرمج عن النخر؟
الفرق الرئيسي بين موت الخلايا المبرمج والنخر هو سبب التدهور الخلوي. في الحالة الأولى، مصدر التدمير هو الأدوات الجزيئية للخلية نفسها، والتي تعمل تحت رقابة صارمة وتتطلب طاقة ATP. مع النخر، يحدث التوقف السلبي للنشاط الحيوي بسبب التأثيرات الضارة الخارجية.
موت الخلايا المبرمج هو عملية فسيولوجية طبيعية مصممة لعدم الإضرار بالخلايا المحيطة. النخر هو ظاهرة مرضية غير منضبطة تحدث نتيجة للإصابات الخطيرة. لذلك ليس من المستغرب أن تكون الآلية والتشكل وعواقب موت الخلايا المبرمج والنخر معاكسة إلى حد كبير. ومع ذلك، هناك أيضا ميزات مشتركة.
في حالة حدوث ضرر، تطلق الخلايا آلية الموت المبرمج، بما في ذلك من أجل منع التطور النخري. ومع ذلك، فقد أظهرت الدراسات الحديثة أن هناك شكلاً آخر غير مرضي من النخر، والذي تم تصنيفه أيضًا على أنه PCC.
الأهمية البيولوجية لموت الخلايا المبرمج
على الرغم من أن موت الخلايا المبرمج يؤدي إلى موت الخلايا، إلا أن دوره في الحفاظ على الأداء الطبيعي للكائن الحي بأكمله كبير جدًا. بفضل آلية PGC، يتم تنفيذ الوظائف الفسيولوجية التالية:
- الحفاظ على التوازن بين تكاثر الخلايا والموت.
- تجديد الأنسجة والأعضاء.
- القضاء على الخلايا المعيبة و"القديمة"؛
- الحماية ضد تطور النخر الممرض.
- تغيير الأنسجة والأعضاء أثناء تكوين الجنين والتطور.
- إزالة العناصر غير الضرورية التي أدت وظيفتها؛
- القضاء على الخلايا غير المرغوب فيها أو الخطرة على الجسم (متحولة، ورم، مصابة بفيروس)؛
- منع تطور العدوى.
وبالتالي، فإن موت الخلايا المبرمج هو إحدى طرق الحفاظ على توازن أنسجة الخلايا.
مراحل موت الخلايا
ما يحدث للخلية أثناء موت الخلايا المبرمج هو نتيجة لسلسلة معقدة من التفاعلات الجزيئية بين الإنزيمات المختلفة. تحدث التفاعلات على شكل سلسلة، عندما تقوم بعض البروتينات بتنشيط بروتينات أخرى، مما يساهم في التطور التدريجي لسيناريو الوفاة. ويمكن تقسيم هذه العملية إلى عدة مراحل:
- تعريفي.
- تفعيل البروتينات proapoptotic.
- تفعيل الكاسبيز.
- تدمير وإعادة هيكلة العضيات الخلوية.
- تشكيل الخلايا المبرمج.
- إعداد شظايا الخلية للبلعمة.
يتم تحديد تركيب جميع المكونات اللازمة لإطلاق كل مرحلة وتنفيذها والتحكم فيها وراثيًا، ولهذا السبب يسمى موت الخلايا المبرمج بموت الخلايا المبرمج. ويخضع تفعيل هذه العملية لرقابة صارمة من الأجهزة التنظيمية، بما في ذلك مثبطات PGC المختلفة.
الآليات الجزيئية لموت الخلايا المبرمج
يتم تحديد تطور موت الخلايا المبرمج من خلال العمل المشترك لنظامين جزيئيين: الاستقرائي والمستجيب. الكتلة الأولى مسؤولة عن الإطلاق المتحكم فيه لـ ZGK. ويشمل ما يسمى بمستقبلات الموت، بروتياز Cys-Asp (كاسبيز)، وعدد من مكونات الميتوكوندريا والبروتينات البروبوتية. يمكن تقسيم جميع عناصر مرحلة الحث إلى مشغلات (تشارك في الحث) وأجهزة تعديل، والتي توفر نقل إشارة الموت.
يتكون نظام المستجيب من الأدوات الجزيئية التي تضمن تدهور وإعادة هيكلة المكونات الخلوية. يحدث الانتقال بين المرحلتين الأولى والثانية في مرحلة سلسلة كاسباس المحللة للبروتين. بسبب مكونات كتلة المستجيب يحدث موت الخلايا أثناء موت الخلايا المبرمج.
عوامل موت الخلايا المبرمج
يتم إجراء التغيرات الهيكلية والمورفولوجية والكيميائية الحيوية أثناء موت الخلايا المبرمج بواسطة مجموعة معينة من الأدوات الخلوية المتخصصة، من بينها أهمها الكاسبيز والنوكلياز ومعدلات الغشاء.
الكاسبيز عبارة عن مجموعة من الإنزيمات التي تقطع روابط الببتيد في بقايا الأسباراجين، وتفتيت البروتينات إلى ببتيدات كبيرة. قبل بداية موت الخلايا المبرمج، كانت موجودة في الخلية في حالة غير نشطة بسبب مثبطات. الأهداف الرئيسية للكاسبيز هي البروتينات النووية.
Nucleases هي المسؤولة عن قطع جزيئات الحمض النووي. من المهم بشكل خاص في تطور موت الخلايا المبرمج وجود نوكلياز داخلي نشط CAD، والذي يكسر أجزاء من الكروماتين في مناطق تسلسل الوصلات. ونتيجة لذلك، يتم تشكيل شظايا طويلة 120-180 زوجا من النيوكليوتيدات. يؤدي العمل المعقد للكاسبيزات المحللة للبروتين والأنوية إلى تشوه وتفتت نووي.
مُعدِّلات غشاء الخلية - تعطيل عدم تناسق الطبقة بيليبيد، وتحويلها إلى هدف للخلايا البلعمية.
ينتمي الدور الرئيسي في تطور موت الخلايا المبرمج إلى الكاسبيزات، التي تنشط تدريجياً جميع آليات التدهور وإعادة الهيكلة المورفولوجية اللاحقة.
دور الكاسبيز في موت الخلايا
تضم عائلة كاسباس 14 بروتينًا. بعضها لا يشارك في موت الخلايا المبرمج، ويتم تقسيم الباقي إلى مجموعتين: البادئ (2، 8، 9، 10، 12) والمستجيب (3، 6 و 7)، والتي تسمى خلاف ذلك كاسبيسات الطبقة الثانية. يتم تصنيع كل هذه البروتينات كسلائف - procaspases، يتم تنشيطها عن طريق الانقسام المحلل للبروتين، وجوهرها هو انفصال المجال الطرفي N وتقسيم الجزيء المتبقي إلى جزأين، مرتبطين لاحقًا بثنائيات ورباعيات.
تعد الكاسبيزات البادئة ضرورية لتنشيط مجموعة المستجيب، والتي تظهر نشاطًا بروتينيًا ضد البروتينات الخلوية الحيوية المختلفة. تشمل ركائز كاسباسيس من الدرجة الثانية ما يلي:
- إنزيمات إصلاح الحمض النووي؛
- مثبط البروتين p-53؛
- بوليميريز بولي (ADP- ريبوز)؛
- مثبط DNase DFF (يؤدي تدمير هذا البروتين إلى تنشيط نوكلياز CAD)، وما إلى ذلك.
يشمل العدد الإجمالي لأهداف كاسباسيس المستجيب أكثر من 60 بروتينًا.
لا يزال تثبيط موت الخلايا المبرمج ممكنًا في مرحلة تنشيط البادئ procaspases. عندما تدخل كاسباسيس المستجيب حيز التنفيذ، تصبح العملية لا رجعة فيها.
مسارات تفعيل موت الخلايا المبرمج
يمكن إجراء نقل الإشارة لتحفيز موت الخلايا المبرمج بطريقتين: المستقبل (أو الخارجي) والميتوكوندريا. في الحالة الأولى، يتم تنشيط العملية من خلال مستقبلات موت محددة تستقبل الإشارات الخارجية، وهي بروتينات من عائلة TNF أو روابط Fas الموجودة على سطح الخلايا التائية القاتلة.
يشتمل المستقبل على مجالين وظيفيين: مجال عبر الغشاء (مخصص للتواصل مع الربيطة) و"مجال الموت" الموجه داخل الخلية، والذي يحفز موت الخلايا المبرمج. تعتمد آلية مسار المستقبل على تكوين مجمع DISC، الذي ينشط الكاسبيزات البادئة 8 أو 10.
يبدأ التجميع بتفاعل مجال الموت مع بروتينات المحول داخل الخلايا، والتي بدورها تربط البادئ procaspases. كجزء من المجمع، يتم تحويل الأخير إلى كاسبيسات نشطة وظيفيا ويؤدي إلى سلسلة أخرى من موت الخلايا المبرمج.
تعتمد آلية المسار الداخلي على تنشيط سلسلة التحلل البروتيني بواسطة بروتينات الميتوكوندريا الخاصة، والتي يتم التحكم في إطلاقها عن طريق الإشارات داخل الخلايا. يحدث خروج المكونات العضوية من خلال تكوين مسام ضخمة.
دور خاص في الإطلاق ينتمي إلى السيتوكروم ج. بمجرد دخوله إلى السيتوبلازم، يرتبط هذا المكون من سلسلة النقل الكهربائي ببروتين Apaf1 (عامل موت الخلايا المبرمج الذي ينشط البروتياز)، مما يؤدي إلى تنشيط الأخير. يقوم Apaf1 بعد ذلك بربط البادئ procaspases 9، الذي يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج من خلال آلية متتالية.
يتم التحكم في المسار الداخلي بواسطة مجموعة خاصة من البروتينات من عائلة Bcl12، والتي تنظم إطلاق مكونات الميتوكوندريا بين الأغشية في السيتوبلازم. تحتوي العائلة على بروتينات مؤيدة للاستماتة ومضادة لها، والتوازن بينها يحدد ما إذا كانت العملية ستبدأ أم لا.
أحد العوامل القوية التي تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج من خلال آلية الميتوكوندريا هي أنواع الأكسجين التفاعلية. محفز آخر مهم هو بروتين p53، الذي ينشط مسار الميتوكوندريا في وجود تلف في الحمض النووي.
في بعض الأحيان، يتم الجمع بين تحفيز موت الخلايا المبرمج بطريقتين في وقت واحد: الخارجية والداخلية. يعمل هذا الأخير عادةً على تعزيز تنشيط المستقبلات.